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２０１５年８月２１日

第３事業本部産業システム設計部

中村健太郎

1

無菌製剤工場における

製造プロセス

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無菌製剤の製造プロセス

（基礎編）

無菌製剤をつくる若者の一日

（サイトツアー編）


無菌製剤の製造プロセス

（基礎編）


目次

無菌製剤とは

ガイダンスと清浄度区分

ラミナーブース/RABS/アイソレータ

ゾーニング

主要な製造工程（無菌操作法）

4


目次

無菌製剤とは



ゾーニング


5


無菌製剤とは

日本薬局方（製剤総則）

① 注射剤② 眼軟膏剤③ 点眼剤

注射剤とその他の製剤の違い

注射剤は、直接体内に投与するため、異物、微生物に加えてパイロジェン（エンドトキシン）と呼ばれる外因性発熱物質が含まれていてはならない。（＝パイロジェンフリー）

製品（製剤）が無菌であることが求められる。


安全な無菌製剤を製造するには・・・

無菌製剤は、製品劣化につながる汚染のリスクが高く、万一汚染された製品が患者さんに投与されると、生命の危険に晒す可能性がある。

言い換えると

経口剤（固形・液剤）や外用剤などに比べて高度な製造設備と製造環境の菌・異物の管理が必要となる。


様々な無菌製剤の容器形態

8


無菌製剤の製造方法

容器を密封した後に加熱等により薬剤を

無菌化する方法※溶液状で耐熱性の

高い製剤に適用

終滅菌法

終滅菌法が適用出来ない場合、

ろ過滅菌による製剤の無菌化を行うか

無菌原料を使用する方法

無菌操作法


密封

終滅菌

容器

洗浄

（滅菌）

充填

原料

秤量

溶解

ろ過

検査

包装

製品

終滅菌

終滅菌法

終滅菌法による注射剤の製造フロー（例）

注）終滅菌法の場合は、「ろ過」や「（滅菌）」はバイオバーデンコントロールが目的となる。


原料

秤量

溶解

ろ過滅菌

充填

密封

検査

包装

製品

容器

洗浄

滅菌

ろ過滅菌

滅菌

無菌操作法による注射剤の製造フロー（例）

無菌操作法


目次

無菌製剤とは



ゾーニング


12


無菌製剤のガイドライン（日本）

終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（2012年11月事務連絡）

終滅菌法

無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針（2011年4月事務連絡）

無菌操作法


清浄度レベルによる作業所の分類

直接支援区域

重要（操作）区域

直接支援区域

その他の支援区域


清浄度レベル高清浄度レベル高

滅菌された製品等／資材、これらとの直接接触面が、環境に曝露される製造作業区域・・・グレードA

重要（操作）区域

直接支援区域

クリーンルームに設置した開放系の重要区域（クリーンブースやRABS）を用いて無菌操作を行う場合、重要区域のバックグラウンドとして、重要区域内の運転操作・運転監視を行う作業員の作業区域・・・グレードB

無菌操作区域


滅菌前の製品等／資材が、環境に曝露される製造作業区域（薬液の調製、無菌操作に使用する装置、器具等の洗浄）・・・グレードC（秤量、調製など）、グレードD

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清浄区域の分類

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＊大許容微粒子数を規定しないケースもある。注)1 許容基準は平均評価とする。注)2 1枚あたりの測定時間は、大4時間までとし、作業時間中測定を行う。

浮遊菌落下菌注)2 ｺﾝﾀｸﾄﾌﾟﾚｰﾄ手袋

≧0.5μm ≧5.0μm ≧0.5μm ≧5.0μm （CFU/m3）（CFU/plate）（CFU/24~30cm2）（CFU/5指）

グレードA

（ISO5）

グレードB

（ISO7）

グレードC

（ISO8）

グレードD 3,520,000 29,000 作業形態による＊

作業形態による＊

200 100 50 ----

大許容微粒子数（個／m3）環境微生物の許容基準（作業時）

注)1

非作業時作業時空中微生物表面付着微生物空気の清浄度レベル

5

3,520 20 3,520 20 ＜1 ＜1

50

＜1 ＜1

3,520 29 352,000 2,900 10 5 5

25 ----

(Class100)

(Class10,000)

(Class100,000) 352,000 2,900 3,520,000 29,000 100


一般管理エリア

無菌エリア（グレードB）

原料

秤量

溶解

ろ過滅菌

充填

密封

検査

包装

製品

容器

洗浄

滅菌

一方向気流エリア（グレードA）

クリーンエリア（グレードC,D）

製造工程のゾーニング例


クリーンルームの給気フィルター

各国ガイダンスでは重要区域（グレードA）および直接支援区域（グレードB）に供給する空調の空気はHEPAフィルターでろ過した空気とすることを求めている。

現実には、グレードA、Bのみならず、グレードC、Dエリアについても、日本で建設される無菌製剤の工場ではHEPAフィルターを用いるケースが多い。


Conveyor

Vial

Nozzle

FillingMechanism

HEPA Filters

Class 100(ISO 5)

3-6" FromHEPAS

Class 10,000(ISO 7)

HVAC - Fans

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グレードA（重要区域）

グレードA区域の気流は一方向気流として、浮遊微粒子を区域外へ速やかに排出可能とすることが求められる。

通常0.45m/s±20％の平均風速が推奨される。

図の出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）


室間差圧と気流

充填室

無菌廊下

PR

PR

器具洗浄室

クリーン廊下

バイアル

洗浄滅菌室

バイアル

供給室

製品保管室

40Pa35Pa 35Pa 35Pa20Pa 20Pa 15Pa0Pa 0Pa

10～15Pa

10～15Pa室圧(P

a)


目次

無菌製剤とは



ゾーニング


20


グレードＡを守るための各種設備

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アイソレータ従来型のラミナーブース

RABS（アクセス制限バリアシステム） RABS : Restricted Access Barrier Systems

弊社施工事例より

All rights reserved ⓒ 日揮株式会社無断転載・複写を禁ず 22図の出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）

各種設備の位置付け

All rights reserved ⓒ 日揮株式会社無断転載・複写を禁ず 23出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）

従来型のラミナーブース


従来型のラミナーブースの例

出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）


Conveyor

Vial

Nozzle

FillingMechanism

Conventional Clean RoomHEPA Filters

Class 100(ISO 5)

Conveyor

Vial

Nozzle

FillingMechanism

HEPA Filters

Class 100(ISO 5)

3-6" FromHEPAS

Class 10,000(ISO 7)

HVAC - Fans

従来型のラミナーブース

図の出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）

グレードA

グレードA

グレードAゾーンへのアクセス制限が十分なされていないこれらのシステムは、適切なSOPの設定とその遵守度合いが汚染の発生確率に影響する。


従来型のラミナーブースの特徴

プロセス部への作業者のアクセスが許容されており（厳格に管理されておらず）、適切なSOPの設定とその遵守が汚染防止のために求められる。

標準的な手動の消毒を作業前に行い、ブースの開放があれば都度消毒を行う。

モノの搬入・搬出のためにブースの開放を許容するため、モノの搬入・搬出に伴う汚染リスクが高い。

グレードBの環境（いわゆる無菌室）に設置する。

作業者のアクセス制限は、開閉可能な仕切り（ソフト/ハード）による。（明確な仕切りが無い場合もある）


RABS（アクセス制限バリアシステム）


RABSの歴史

RABSは、1992年にPharmacia（当時・現ファイザー）が導入し、S. M. Davenport氏がコンベンショナルラミナーとアイソレータの中間概念として1990年代後半に紹介したのが起源。

初期投資

ﾗﾝﾆﾝｸﾞｺｽﾄ

直接介入

封じ込め対応

高い低い

低い高い

可能不可（無菌ブレイク）

不適適


RABSの例



RABSの特徴

ISPEやPHSS（英）からRABSの定義が提唱されている。

作業者のアクセスを制御する物理的バリア（ハードな間仕切り）と周辺環境へ流出するダウンフロー気流による空気力学的バリアを組み合わせている。

高水準の消毒を作業前に行い、原則としてその後はブースの開放を行わない。（稀に開放することは許容する）

モノの搬入・搬出はブース内の環境を汚染することの無い方法によって行う。（例：RTPの使用）

グレードBの環境に設置する。


ISPE RABS Definition (2005年)

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ガイダンス類におけるRABSの記述

＜記載内容（抜粋）＞★ハードタイプの隔壁により、無菌操作と作業者を分離する。

★殺芽胞薬剤でRABS内部の表面を消毒した後にRABSの扉を開ける必要が無いようにする。

★扉を開放する作業が必要な際には、RABS外におけるISO5(クラス100)の縦向きの単一方向流を設置することがRABS内部の環境を保護する手段となる。

★扉を開放した後には、適切な薬剤を使用して、 RABS内部の表面を消毒する。

★RABSの扉を開放する作業は、重大な事象として記録する。

関連ガイド：

ISPE Baseline Guide vol.3 Sterile Products Manufacturing Facilities （2011年9月）


アイソレータ


アイソレータの例



アイソレータの特徴

現在の技術レベルにおいてはも高いレベルで重要区域（グレードA）を外部の汚染から守ることが出来るシステム

ステンレスおよびガラスで構成された筐体により、作業者をグレードAのプロセス部から完全に隔離することが可能。

内部を設定された陽圧に保つことにより、外部からの汚染侵入リスクを低減させる。

過酸化水素ガスなどの殺芽胞薬剤を使用して、6log減少レベルのバリデートされた除染を定期的に実施可能。

グレードCあるはDの環境に設置が可能。


目次

無菌製剤とは



ゾーニング


35


バイアル製剤のフロー例

WFI（水）原料

開梱

秤量

調製

ろ過滅菌

ﾊﾞｲｱﾙ

開梱

洗浄・滅菌

充填・半打栓

ゴム栓

開梱

洗浄・滅菌

凍結乾燥

巻締め

ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ

開梱

滅菌

外観・異物検査

包装


ゾーニング適用例（RABSの場合）

WFI（水）原料ﾊﾞｲｱﾙゴム栓ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ

開梱開梱開梱開梱

秤量

調製

ろ過滅菌

洗浄・滅菌洗浄・滅菌滅菌

充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装


バイアル製剤のフロー例（RABSの場合）

秤量、調製作業は、グレードC

充填部はグレードA（RABS内）、その周囲環境はグレードB

グレードBとはいわゆる「無菌室」で滅菌された更衣（無菌衣）を着用する。


ゾーニング適用例（アイソレータの場合）



秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装


バイアル製剤のフロー例（アイソレータの場合）

秤量、調製作業は、グレードC（RABSの場合に同じ）

充填部はグレードA（アイソレータ内）、その周囲環境はグレードCもしくはD

グレードC、Dは非無菌のクリーンルームであり、環境管理がグレードBほど厳しくない。


目次

無菌製剤とは



ゾーニング


41





秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装

秤量秤量


秤量

パイロジェンが除去された原料を電子天秤により計量する。

秤量された原料容器は別の作業者によって検査することが望ましい。（自動化によって代替することも可能）

秤量作業は、原料が環境に曝露されるため、通常グレードC以上の環境で行われる。





秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装

調製調製


調製

秤量された原料（主薬、副原料）を注射用水（WFI）あるいはその他の溶媒に溶解、撹拌する。

調製タンクへの原料投入は開放系操作となることが多い。

調製作業は、原料および溶媒が環境に曝露されるため、通常グレードC以上の環境で行われる。

M


注射剤で使用される水の種類

注射剤の原料となる水はパイロジェンが除去された注射用水（WFI：Water For Injection）でなければならない。

従って、注射剤製造工場には、専用に製薬用水設備が必要になる。

飲料水を製薬用水設備へ供給し、精製水、注射用水（WFI）および純蒸気を製造し、必要箇所へ供給する。





秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装

ろ過滅菌ろ過滅菌


ろ過滅菌

調製された薬液を0.22µm以下の目の粗さのフィルターを用いて加圧ろ過することをろ過滅菌という。

PIC/S加盟により、今後2段ろ過が主流となっていくと考えられる。

製品の無菌化はこのろ過滅菌によってなされる。

日本ポール「エンフロンPFR」カタログより


２段ろ過の方法（例）

２段ろ過実施時のタンク／フィルター構成例

調製タンク

ろ過受けタンク

F1

F2

充填へ

充填へ

調製タンク

F1

F2





秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装

洗浄・滅菌洗浄・滅菌


バイアル充填一貫ライン（例）

ボッシュパッケージングテクノロジーカタログより


バイアル洗浄・滅菌

供給されたバイアルは洗浄機により内外部の洗浄と内部のWFIリンスを行う。

洗浄後のバイアルは、連続する滅菌トンネル（乾熱滅菌機）に供給され、容器の無菌化を行う。

薬液が接触する容器内面は、注射用水（WFI）で終リンスを行う必要がある。（パイロジェン除去のため）

滅菌トンネル内で滅菌された容器はグレードAの環境で保護されなければならない。


バイアル洗浄機（例）

ロータリータイプバケットタイプ

日本バウシュカタログよりイマ・ライフ・ジャパンカタログより


トンネル滅菌機（例）

イマ・ライフ・ジャパンカタログより





秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装

充填・半打栓充填・半打栓


充填・ゴム栓打栓

滅菌された容器に、充填機によりろ過滅菌済の薬液を充填する。

充填済の容器は、汚染リスクを下げるために速やかに打栓される。

充填が行われる環境は、薬液が環境に曝露するため、グレードAとする必要がある。

凍結乾燥を行う場合は、通気のため半打栓となる。



薬液配管の洗浄・滅菌

ろ過滅菌された薬液が接触する配管・タンクは、滅菌され、パイロジェン管理がされていなければならない。

洗浄、滅菌を定置で（装置を分解せずに）行える場合、それをCIP/SIP（Clean In Place/Steam In Place）という。

バイアル同様に洗浄後、注射用水（WFI）によるリンスを行い、その後、純蒸気により滅菌を行う。

分解して手洗浄する場合は、WFIリンス後オートクレーブ滅菌をする。





秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装

洗浄・滅菌洗浄・滅菌


ゴム栓洗浄・滅菌

充填容器に打栓するゴム栓もまた、滅菌され、パイロジェン管理がなされていなければならない。

洗浄済のゴム栓を滅菌バッグに入れてオートクレーブ滅菌する場合もある。

ゴム栓洗浄滅菌装置により、洗浄後、注射用水（WFI）によるリンスを行った後、純蒸気でゴム栓の滅菌を行うことが多い。

滅菌済のゴム栓は無菌化された密閉容器を用いて充填機へ供給される。

Atec カタログより


ゴム栓洗浄滅菌機（例）

ゴム栓洗浄滅菌機プロセスタンク

ゴム栓投入用リフター





秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装

凍結乾燥凍結乾燥


真空凍結乾燥

充填・半打栓されたバイアルを凍結乾燥機に投入し、凍結→昇華（真空・入熱）により、水分（溶剤）を除去する工程。

凍結乾燥機の内部はグレードAと同等の環境が求められるため、CIP/SIP機能を備えている場合が多い。

凍結乾燥した固形物は「ケーキ」と呼ばれ、患者さんに注射する時に注射針で注射用水（WFI）で溶解する。

凍結乾燥工程終了後、凍結乾燥機の内部の棚板によりゴム栓は全打栓される。



凍結乾燥時のバイアルの推移


充填半打栓凍結昇華全打栓


凍結乾燥機の入出庫（HEPAカート）


凍結乾燥機の入出庫（AGV方式）

凍結乾燥機１

凍結乾燥機２

凍結乾燥機３

払出装置

整列装置

充填機

巻締め機

AGV

AGV

AGV：Automated Guided Vehicle



凍結乾燥機１

凍結乾燥機２

凍結乾燥機３

払出装置

整列装置

充填機

巻締め機

AGV

AGV



凍結乾燥機の入出庫（コンベヤ方式）

凍結乾燥機１

凍結乾燥機２

充填機巻締め機

入庫装置

入庫装置

出庫用プッシャー



コンベヤ－プッシャー方式

凍結乾燥機１

凍結乾燥機２


入庫装置

入庫装置





凍結乾燥機１

凍結乾燥機２


入庫装置

入庫装置







秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装

巻締め巻締め


アルミキャップ巻締め

バイアルは全打栓されただけでは密封されたとはみなされない。全打栓されたバイアルは、出来るだけ速やかに、アルミキャップを巻締めする必要がある。

アルミキャップはグレードA環境下で巻締めを行う場合は滅菌が必要。

巻締めは、グレードAの環境もしくは「グレードAの空気」で保護されたグレードCの部屋で行う。



アルミキャップ巻締めのゾーニング（例１）

（無菌操作として巻締めを行う場合）

滅菌済みアルミキャップを無菌的に供給


アルミキャップ巻締めのゾーニング（例２）

（グレードA空気の保護下で巻締めを行う場合）

非滅菌のアルミキャップを開放系操作で供給





秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装

外観・異物検査外観・異物検査



目視可能な異物（不溶性微粒子）や、外観上の不良が無いかを検査する工程。

検査を行う環境は一般（非クリーンルーム）でよい。

液剤の場合は、容器を高速回転→停止させることで異物を浮遊させて検知する。凍結乾燥ケーキの場合は、外観の検査が主流。

自動検査機を採用している場合でも、目視検査との併用が多い。

日立情報制御ソリューションズカタログより



アピ HPより





秤量

調製

ろ過滅菌


充填・半打栓

凍結乾燥

巻締め


包装包装包装


ラベル貼り・包装

検査済のバイアルは、ラベラーにより製品ラベルを貼付する。

終出荷形態は段ボール箱とするケースが多い。

その後、添付文書を入れて各種包装形態に包装される。

岩田レーベル HPより


包装ライン

オーエム機械 HPより


目次

無菌製剤とは



ゾーニング


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