ТЕМА 6. Гетероциклические соединения. Строение и реакционная

способность пятичленных ароматических гетероциклических

соединений.

ПЛАН.

1. Классификация гетероциклических соединений. 2. Понятие о систематической номенклатуре гетероциклических

соединений.

3. Электронное строение ароматических гетероциклов. 4. π-Избыточность и π-недостаточность ароматических гетероциклов. 5. Ацидофобность ароматических гетероциклов. 6. Кислотно-основные свойства пятичленных гетероциклических

соединений.

7. Таутомерия пятичленных ароматических гетероциклических соединений.

8. Реакции электрофильного замещения у пятичленных ароматических гетероциклических соединений.

9. Таутомерия пиразолонов. Некоторые «лекарственные» производные пиразолона-3.

10. Восстановление и окисление пятичленных ароматических гетероциклов.

11. Взаимные превращения пятичленных ароматических гетероциклов. 12. Примеры лекарственных средств и биологически значимых соединений

на основе пятичленных гетероциклов.

1. Классификация гетероциклических соединений.

Гетероциклическими называются соединения циклического строения, в

составе цикла которых есть, кроме атомов углерода, гетероатом (например,

N, O, S и другие).

Гетероциклы классифицируют:

1) по числу атомов цикла – трехчленные, четырехчленные, пятичленные,

шестичленные и так далее; термодинамически наиболее устойчивыми

являются пяти- и шестичленные гетероциклы, поэтому они чаще всего

присутствуют в составе природных соединений. Выделяют отдельно группу

конденсированных гетероциклов, в молекулах которых два и более цикла

«сконденсированы», т.е. имеют общую связь в цикле, например, пурин,

птеридин;

2) по природе и числу гетероатомов в цикле: азотсодержащие ( с одним

атомом азота, с двумя и более); кислородсодержащие, серусодержащие и

другие;

3) по электронному строению: насыщенные, ненасыщенные и

ароматические.

Ниже даны примеры ароматических гетероциклических соединений.

РОДОНАЧАЛЬНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ

N

H

O S N

H

N

N

H

N

N

H

N

S

N

O

1 2

34

1 2

34

51 2

34

5 12

34

5

6

7

1 2

34

5 1 2

34

5 1 2

34

5 1 2

34

5

Пиррол Фуран Тиофен Индол

Пиразол Имидазол Тиазол Оксазол

N NN

N

N

N

N

N N

N

H

N

N

H

N

N

N

N

1 2

35

4

6

1

2

3

45

6

7

8 1

2

3

45

6

7

8

1

2

3

4 5

6

7

89

10

1

2

3 54

6

1

2

34

56 7

8 12

34

5

6

7

1

2

3

4 5

6

7

8

Пиридин Хинолин Изохинолин Акридин

Пиримидин Пурин БензимидазолПтеридин

9

N

N

1

2

3

4567

8

910

O

HN

1

2

3

4567

89

10

S

HN

1

2

3

4567

89

10

фенотиазин

феназин феноксазин

2. Понятие о систематической номенклатуре гетероциклических

соединений.

Применяются:

1) тривиальные названия (даны примеры тривиальных названий

родоначальных ароматических гетероциклов);

2) систематические названия; в систематической номенклатуре часто

используются тривиальные названия родоначальных структур.

Некоторые правила систематической номенклатуры:

1) структура названия соединения:

Расширенная система Ганча – Видмана.

приставка + основа + суффикс

природа и размер степень

число цикла ненасыщенности

гетероатомов

в цикле

2) обозначение природы и числа гетероатомов, нумерация атомов в

цикле:

гетероатом обозначение

O окс(а)

S ти(а)

N аз(а)

увеличение

старшинства

Гетероатомы перечисляются в порядке убывания старшинства, начиная

от старшего.

Старшинство гетероатомов определяется положением

соответствующего элемента в периодической системе: чем правее и выше,

тем старше элемент.

Для sp2-гибридных гетероатомов старшим принято считать пиррольный.

Нумерация атомов в цикле начинается, обычно, от старшего

гетероатома так, чтобы остальные гетероатомы цикла получили

минимальные, по возможности, порядковые номера;

3) обозначение размера цикла:

размер цикла обозначение

3

- ир

4

- ет

5

- ол

6

- ин

7

- еп

4) Степень ненасыщенности:

в обозначении степени ненасыщенности нет единообразия; например,

для пяти- и шестичленных ненасыщенных гетероциклов с максимальным

числом некумулированных двойных связей суффикс в названии отсутствует,

для насыщенных пятичленных азотсодержащих к основе добавляется

суффикс – идин, для пятичленных без азота – суффикс –ан.

Основа и суффиксы в названиях ненасыщенных

и насыщенных гетероциклов.

Число

атомов в

цикле

Азотсодержащие без азота

ненасыщенные насыщенные ненасыщенные насыщенные

3 -ирин -иридин -ирен -иран

4 -ет -етидин -ет -етан

5 -ол -олидин -ол -олан

6 -ин ----* -ин -ан

7 -епин ----* -епин -епан

Примечание: * применяются дополнительные приставки пергидро-,

тетрагидро- и т.д.; эти же приставки применяются часто и для

других гетероциклов.

Примеры:

N

H

N

H

N

H

O O S1

34

5 2

азол азолин-3 азолидин оксол оксолан тиофан (пиррол) (пирролин-3) (пирролидин) (фуран) (тетраги- (тетраги-

дрофуран) дротиофен)

N N

H

N

N

H

N

O

N

N

3

2

1

3

2

1

3

2

1

азин пергидропиридин диазин-1,3 оксазол-1,3 диазин-1,3 (пиперидин)

5) В названиях изомерных соединений, которые различаются

положением двойных связей, дополнительно обозначается атом, который не

участвует в образовании двойных связей: этот атом имеет «дополнительный

водород», его обозначают знаком Н.

Пример:

O O

4

2

1

3

2

1

3

2Н-оксин 4Н-оксин (α-пиран) (γ-пиран)

Данные правила показывают лишь некоторые общие основы и не

являются исчерпывающими.

3. Электронное строение ароматических гетероциклов.

Химический сдвиг протонов при атомах углерода цикла, который

составляет около 8 м.д. (6-9 м.д.), используется как экспериментальный

критерий ароматического строения гетероциклов.

Ароматическое строение гетероциклов соответствует известным для

аренов признакам: 1) циклический σ-скелет; 2) замкнутая (циклическая)

сопряженная π-система, которая обеспечивается плоским строением цикла и

sp2-гибридизацией всех атомов в цикле; 3) число π-электронов (N)

соответствует правилу Хюккеля N=4n+2, где n недробное число; по числу π-

электронов ароматические гетероциклы изоэлектронны бензолу или другим

аренам (т.е. число их π-электронов равно 6, как у бензола, или 10, как у

нафталина, и т.д.).

Примеры:

N

H

N

O N

H 6 πẽ 6 πẽ 6 πẽ 10 πẽ 6=4n+2 10=4n+2

n=1 n=2

Особенностью строения ароматических гетероциклов является то, что в

образовании ароматической π-системы соединения принимает участие

гетероатом.

Пиррольный гетероатом в состав π –системы предоставляет пару

электронов на р-орбитали, которая участвует в сопряжении и

оказывается таким образом делокализованной. Использование этой пары

электронов для других процессов без разрушения ароматического строения

соединения невозможно.

Такое электронное строение в составе электронейтральной молекулы

могут иметь большинство гетероатомов. Поэтому известны пятичленные

ароматические гетероциклы с одним гетероатомом разной природы – азот-,

кислород-, серусодержащие и другие.

Пиррольное и пиридиновое строение гетероатома в цикле:

сопряжение

связь

> N

O

N

пиррольный пиридиновый гетероатом гетероатом

Пиридиновый гетероатом имеет двойную связь, на образование π-связи

он предоставляет р-орбиталь с одним электроном. Неподеленная пара

пиридинового гетероатома занимает гибридную орбиталь в плоскости

цикла. Поэтому неподеленная пара электронов пиридинового гетероатома не

участвует в сопряжении и образовании ароматической π-системы, она

локализована на гетероатоме.

Пиридиновое строение в электронейтральной молекуле может иметь

атом азота; для атомов кислорода и серы это невозможно. Поэтому

ароматические шестичленные гетероциклы, ароматические пятичленные

гетероциклы с двумя и более гетероатомами в качестве пиридинового

гетероатома имеют только азот.

Примеры:

N

N

N

N

N

H

N

O

В составе ионов пиридиновое строение могут иметь и другие

гетероатомы, например, кислород катиона пирилия. Существование такого

катиона энергетически обосновано его ароматическим строением.

Строение катиона пирилия:

O

HH

H-

O

H

O

H

катион пирилия имеет

ароматическое строение

пиран; нет

ароматического

строения Ароматичность (термодинамическая устойчивость) гетероциклов

неодинакова и выражена меньше, чем у бензола, так как влияние гетероатома

в цикле делает распределение электронов неравномерным. С увеличением

электроотрицательности гетероатома ароматичность гетероциклического

соединения уменьшается. Например, уменьшение энергии резонанса в ряду

бензол → пиридин → тиофен → пиррол → фуран позволяет утверждать, что

ароматичность, устойчивость циклической сопряженной системы к

разрушению в этом ряду минимальны у фурана:

N S N

H

O

энергия

резонанса

(кДЖ/моль)

151 134 120 100 92

(130)

уменьшение ароматичности

4. π-Избыточность и π-недостаточность ароматических

гетероциклов.

Под π-избыточностью и π-недостаточностью понимают изменение

электронной плотности на атомах углерода гетероцикла (в целом) по

сравнению с бензолом в результате влияния гетероатома.

π-Избыточными являются пятичленные ароматические

гетероциклические соединения с одним гетероатомом: на пять атомов цикла

приходится шесть π-электронов (у бензола на шесть атомов цикла – шесть π-

электронов), и пиррольный гетероатом оказывает электронодонорное

влияние в цикле.

π-Недостаточными являются шестичленные ароматические

гетероциклические соединения, так как пиридиновый гетероатом в цикле

оказывает электроноакцепторное действие.

N

H

N

ЭДN 6 e

(+МN>-IN) 5>1

ЭАN (-МN, -IN)

π-ибыточный π-недостаточный

гетероцикл гетероцикл

Второй гетероатом в цикле уменьшает π-избыточность пятичленных и

увеличивает π-недостаточность шестичленных гетероциклов.

N

N N X

N

X

ЭА

ЭА ЭАЭД ЭД

ЭА

-недостаточностые избыточностые

увеличение электронной

плотности в цикле

NЭА

N

H

ЭД

больше больше электронная электронная

плотность плотность

5. Ацидофобность ароматических гетероциклов.

Ацидофобность – «боязнь кислоты». Ацидофобные гетероциклические

соединения в присутствии сильных кислот превращаются в смесь полимеров,

«осмоляются».

Ацидофобность характерна для низкоароматичных пятичленных

ароматических гетероциклов, например, фурана и пиррола. Ароматическая

система тиофена более устойчива, и тиофен, практически, неацидофобен.

Причиной «осмоления» ацидофобных гетероциклов является

разрушение их ароматического строения в результате присоединения

протона. Продукты присоединения протона к фурану и пирролу не имеют

ароматического строения и являются активными сопряженными диенами,

происходит их полимеризация с раскрытием цикла:

OHH

H H

H+

O

H

H

sp3

O

H

H

полимеризация

нет ароматического

строения

Электроноакцепторные заместители (-NO2, -COOH, C=O

и др.)

уменьшают ацидофобность гетероцикла: уменьшается электронная

плотность в цикле и уменьшается поэтому его способность присоединять

протон.

Пятичленные ароматические гетероциклы с двумя и более

гетероатомами неацидофобны, они имеют в молекуле основный центр на

пиридиновом гетероатоме. В результате протонирования пиридинового

гетероатома образуется достаточно устойчивый катион с ароматическим

строением. По этой же причине и шестичленные гетероциклы

неацидофобны.

N

X

H+

N

X

H

N

X

H

N

H+

N

H

основный

центр

эти катионы имеют

ароматическое

строение

6. Кислотно-основные свойства пятичленных гетероциклов.

Возможность кислотных и/или основных свойств у гетероциклических

соединений обусловлена присутствием в их молекулах соответственно

кислотных и/или основных реакционных центров.

Кислотные свойства.

Наиболее активные кислотные центры гетероциклов сформированы

протонами, обычно, на пиррольных гетероатомах: делокализация

электронной плотности пиррольного гетероатома в кольцо увеличивает

подвижность протона за счет увеличения полярности связи протона с

гетероатомом и увеличения устойчивости соответствующего аниона.

Поэтому кислотные свойства гетероциклов увеличиваются при переходе от

насыщенных соединений с sp3 – гибридными гетероатомами к

ароматическим. Кислотные свойства гетероциклических соединений с двумя

гетероатомами (пиридиновый гетероатом - электроноакцептор) более

выражены, чем у соединений с одним гетероатомом.

Например, среди пятичленных ароматических гетероциклических

соединений N-H кислотные свойства характерны, для пиррола, пиразола,

имидазола, индола и других подобных соединений. Кислотные свойства всех

этих соединений существенно выше, чем у насыщенного пирролидина.

Кислотные свойства имидазола, индола и бензимидазола более выражены,

чем у пиррола.

Изменение N-H кислотных свойств (рКа в ДМСО):

N

H

sp3

Отрицательный заряд в анионе делокализован. Например, в пиррол-

анионе:

N N N

Кислотные свойства пиррола (N – H кислота) выражены слабо (слабее,

чем у одноатомных спиртов – О-Н кислоты), поэтому соли пиррола в воде

полностью гидролизованы:

N

K

+ HOH

N

H

+ KOH

сильное основание в растворе

Основные свойства.

Основный центр в молекулах гетероциклических соединений

сформирован на гетероатомах, имеющих подходящую неподеленную пару

электронов; в молекулах ароматических гетероциклов основные свойства

имеет пиридиновый гетероатом. Поэтому основные свойства не характерны

для пятичленных ароматических гетероциклических соединений с одним

гетероатомом (он пиррольный), в кислой среде эти соединения не образуют

солей (устойчивых катионов), а N- и О- содержащие пятичленные

ароматические гетероциклы показывают ацидофобность.

Основные свойства характерны для пятичленных ароматических

гетероциклов с двумя гетероатомами (второй гетероатом пиридиновый).

Пиррольный гетероатом действует при этом как электронодонор,

способствуя проявлению соединением основных свойств. Пятичленные

ароматические гетероциклические соединения в целом являются довольно

слабыми основаниями. Их основные свойства выражены существенно слабее,

чем у насыщенных гетероциклических соединений. Основные свойства

насыщенных гетероциклов максимально выражены у азотсодержащих

соединений. Это сильные основания, их основные свойства соответствуют

основности алифатических аминов. Кислород- и серусодержащие

насыщенные гетероциклы имеют более слабые (особенно, содержащие серу)

основные свойства, аналогичные свойствам простых эфиров и сульфидов.

Изменение основных свойств:

N

H

sp3

N

N

H

sp2

>

N

O

>>

ЭД

NH(C2H5)2~

основный

центр

основный

центросновный

центр

более

слабый ЭД

пирролидин имидазол оксазол

рКВН 11 11.3 7

увеличение основных свойств

Примеры реакций:

N

H

HCl

N

H HCl

-

пирролидиний

хлорид

N

N

H

HCl

N

N

H

H

Cl-

имидазолий

хлорид

N

N

H

H2SO4 N

N

H

H

HSO4-

7. Таутомерия пятичленных ароматических гетероциклов.

Таутомерия пятичленных ароматических гетероциклических соединений

является прототропной таутомерией и осуществляется обратимым переносом

протона внутри молекулы из ее кислотного центра в основный. Перенос

протона сопровождается перераспределением электронной плотности.

Для осуществления таутомерных превращений необходимо присутствие

в молекуле достаточно активных как кислотного, так и основного центров.

Поэтому среди незамещенных пятичленных ароматических гетероциклов

прототропная таутомерия возможна для азотсодержащих циклов с двумя и

более гетероатомами, например, для имидазола. Скорость переноса протона

чрезвычайно велика и разделить таутомеры невозможно.

Схема прототропной таутомерии имидазола.

N

N

H

R 3

2

1

5

4N

N

HR

4

3

2

15

основный кислотный

кислотный основный

4-алкилимидазол 5-алкилимидазол

Важным производным имидазола является α-аминокислота гистидин.

Из-за прототропной таутомерии гистидин может быть представлен как 2-

амино-3-[4(5)-имидазолил]- пропановая кислота.

Таутомерия гистидина:

N

N

H

CH2

CH COO-

H3N

5

1

2

34 N

N

CH2

CH COO-

H3N

5 1

2

3

4

H

В переносе протона в процессах таутомерии имеет значение

межмолекулярная ассоциация, которая осуществляется образованием

водородных связей между кислотным центром одних молекул и основным

других:

N N H N N H N N H

8. Реакции электрофильного замещения у пятичленных

ароматических гетероциклов.

Реакции электрофильного замещения у пятичленных ароматических

гетероциклов в общем аналогичны этому типу реакций у аренов. Они

осуществляются по механизму SE через последовательное образование π- и σ-

комплексов, а затем – продукта. У гетероциклов с одним гетероатомом

электрофильное замещение происходит преимущественно в α-положение к

гетероатому, поскольку α-замещению соответствует более устойчивый σ-

комплекс. Однако замещение возможно и в β-положение, особенно, если α-

положения уже заняты.

В молекулах имидазола электрофильное замещение происходит в

положения 5(4), у пиразола – в положение 4, т.е. в положения, наиболее

удаленные от пиридинового гетероатома.

Схемы электрофильного замещения в общем виде:

X

HH

HH

E

-H+

X

E +

X

E

образуется

преимущественно

N

N

H

N

N

H

34

5

1

2

1

2

3

4

5

E+

-H+

N

NE

H

N

N

H

N

N

34

1

2

3

4

E+

-H+ N

N

H

E2

H1

Механизм SE:

XH

H H

H XH

H H

H X

E

H X

E

H X

E

H

-H+

XE

X

E

H

X

E

H

X

H

E E+

замещение

-комплекс более устойчив

комплекс

замещение

преимущественный продукт реакции

-комплекс менее устойчив

Реакции электрофильного замещения у пятичленных ароматических

гетероциклических соединений с одним гетероатомом (π-избыточные

соединения) протекают с более высокой скоростью и более глубоко, чем у

бензола. Но для проведения реакций нитрования, сульфирования и

галогенирования ацидофобных гетероциклов необходимы, обычно, условия,

исключающие присутствие сильной кислоты. Поэтому в качестве реагентов в

реакциях, например, с фураном и пирролом используют: для нитрования -

CH3-CO

O-NO2 ацетилнитрат; для сульфирования – С5Н5N·SO3 пиридинсульфотриоксид; галогенирование проводят в присутствии пиридина

или диоксана для связывания выделяющегося галогеноводорода.

Примеры реакций электрофильного замещения у ацидофобных

гетероциклов:

C5H5N SO3

-C5H5NH N

SO3-

H

сульфирование

анион

пиррол-2-сульфо

кислота

Br2, C6H5N

-[C5H5NH] Br N

Br

H

Br2

галогенирование

избыток

NBr

Br Br

Br

H2,3,4,5-тетрабромпиррол

CH3-CO

O-NO2

N

H

H

-CH3COOHN

NO2

H

нитрование

2-нитропиррол

субстрат

реагент

-

O-CH3COOH

CH3-CO

OC

OH3C

+

, SnCl4

O

C-CH3

O

ацилирование

2-ацетилфуран

Тиофен неацидофобен, поэтому в реакциях электрофильного замещения,

обычно, не требует особых реагентов. Например, тиофен сульфируется

концентрированной серной кислотой при комнатной температуре:

S

H2SO4 конц.

S

SO3H

тиофен-2-сульфокислота

Имидазол и пиразол – гетероциклические соединения с двумя

гетероатомами – также неацидофобны. Их нитрование и сульфирование

осуществляется обычными нитрующими и сульфирующими реагентами. Но

для реакций необходимы условия более жесткие, чем у бензола, потому что

замещению предшествует образование катиона (положительно заряженный

азот является сильным электроноакцептором).

Примеры реакций:

N

N

H

H2SO4

-HSO4-

N

N

H

H

H2SO4 конц.

SE

to

-H2O

N

N

H

H

HO3S

N

N

H

Br2, NaOH

SE

-NaBr,

-H2O

N

N

H

Br

Ацилирование и алкилирование имидазола и пиразола происходят

преимущественно по пиридиновому атому азота и осуществляются

обычными ацилирующими и алкилирующими субстратами. В этих реакциях

имидазол и пиразол являются нуклеофильными реагентами (реакции SN).

Примеры реакций:

N

N

H

CH3 I+

-I-

N

N

H

CH3

-H+

N

N

CH3

N

N

H

CH3-CO

Cl

+

N

N

H

C-CH3

O

-Cl- -H

+ N

N

C-CH3

O

Реакции электрофильного замещения низкоароматичных пятичленных

ароматических гетероциклов, таких как фуран, конкурируют с реакциями

электрофильного присоединения АЕ, в ходе которых гетероцикл ведет себя

как сопряженный диен. Часто продукты замещения образуются через стадию

присоединения с последующим элиминированием. Например, в реакции

галогенирования фурана возможны продукты как присоединения, так и

замещения:

OH

H H

H

Br2

пиридин

S E

AE

OBr

O

H

H H

H

BrBr

Br2

Br2

OBr Br

O

H

H H

H

BrBr

BrBr

-2HBr

OBr Br

9. Таутомерия пиразолонов. Некоторые «лекарственные»

производные пиразолона-3.

Структурной основой пиразолонов является σ-скелет пиразола (диазол-

1,2). Пиразолоны – участники таутомерного равновесия, которое в общем

случае может быть представлено состоящим из трех таутомеров: 1Н, 2Н-

пиразол-он-3 (пиразолон-3); 1Н, 4Н-пиразол-он-5 (пиразолон-5); 5-гидрокси-

1Н-пиразол. Пиразолон-5 и пиразолон-3 связывает прототропная таутомерия,

пиразолон-5 и третий таутомер – кето-енольная таутомерия.

Схема таутомерии пиразолонов:

N

N

O

H

H1

23

4 5

N

N

O

H

H

H

2

1

3

N

N

HO

H

2

1

5

4 3

пиразолон-3 пиразолон

Считается, что введением в структуру молекулы дополнительных

заместителей равновесие может быть смещено в сторону того или иного

таутомера.

Тем не менее можно предположить, что наиболее устойчивым из трех

таутомеров является пиразолон-3, так как пиразолон-5 не имеет

ароматического строения, а третий таутомер-наиболее сильная ОН-кислота.

Вследствие таутомерии для пиразолонов характерны как реакции

электрофильного замещения (SE) в 4-е положение пиразолона-3, так и

алкилирование (SN) по атому азота (N-2 в пиразолоне-5 или 5-

гидроксипиразоле).

Схемы реакций пиразолонов:

N

N

O

H

H

H

N

N

O

H

H

O=N

N

N

O

H

H

H

-I-

SN

N

N

O

H

CH3

H H

-H+ N

N

O

H

CH3

H

HO-N=O

SE

CH3 I

+

Производные пиразолонов применяются как лекарственные средства.

Наиболее известны антипирин, анальгин, бутадион. Реакцией ацетоуксусного

эфира с фенилгидразином может быть получен 3-метил-1-фенилпиразолон-5,

при метилировании которого образуется антипирин (1,5-диметил-2-

фенилпиразолон-3).

Схема синтеза антипирина.

C CH2-C-CH3

O

OH5C2O

+

+ NH2-NH-C6H5

AN-E

-H2O

C CH2-C-CH3

O

NH5C2O

+

HN

C6H5

SN

-HOC2H5N

N

O

H

C6H5

H CH3SN

CH3 I

-HI

+

N

N

O

C6H5

CH3

CH3

23

45

1

антипирин

Нитрозированием антипирина, восстановлением нитрозо- до

аминогруппы и алкилированием аминогруппы получали 1,5-диметил-4-

диметиламино-2-фенилпиразолон-3.

Схема синтеза 1,5-диметил-4-диметиламино-2-фенилпиразолона-3:

N

N

H CH3

OCH3

C6H5

HO-NO

SE

-HOHN

N

O=N CH3

OCH3

C6H5

4[H]

-H2O

N

N

H2N CH3

OCH3

C6H5

2CH3-I

SN

-2HIN

N

N CH3

OCH3

C6H5

H3C

H3C

Анальгин получают, если на стадии алкилирования аминогруппы

используют бисульфитное производное формальдегида и метилиодид.

Схема синтеза анальгина.

N

N

H2N CH3

OCH3

C6H5

1) HO CH2 SO3Na+

-H2O

2) CH3 I

-HI

+

N

N

N CH3

OCH3

C6H5

CH3NaO3S-H2C

анальгин

10. Восстановление и окисление пятичленных ароматических

гетероциклов.

Пятичленные ароматические гетероциклические соединения с одним

гетероатомом способны восстанавливаться (гидрироваться) как водородом на

твердом катализаторе, так и водородом в момент его выделения. В случае

пиррола и тиофена могут получаться продукты неполного восстановления –

непредельные гетероциклы, которые можно рассматривать как результат 1,4-

и 1,2-присоединения.

Примеры реакций:

N

H

N

H

N

H

H2, Ni

to, p

Zn, CH3COOH

пирролин-3 пирролидин

S S

+S S

Na, C2H5OHH2,катализатор

to

тиофан

O O

H2, Ni

P, to

тетрагидрофуран

N

H

H2, Cu

to, P

N

H

H2, Pt

P, to

N

H индолин

Восстановление в более жестких условиях часто сопровождается

размыканием гетероцикла:

N

H

H2, Ni

P, to

NH2

CH2-CH3

O

Li, CH3NH2

в метанолеHO-CH2-CH2-CH2-CH3

Пиразол (диазол-1,2) также способен восстанавливаться до пиразолина-2

и пиразолидина:

NN

H

NN

H

NHN

H

Na,C2H5OH H2, Pd

to, P

пиразолин-2 пиразолидин

Имидазол (диазол-1,3) не восстанавливается.

Окислению достаточно легко подвергаются пятичленные ароматические

гетероциклы с одним гетероатомом. В зависимости от условий окисления

образуются разные продукты. В наиболее мягких условиях окисляются

углеводородные заместители на гетероцикле с образованием карбоновых

кислот.

SCH2-CH3

6 [o]

-CO2-2H2O

SCOOH

тиофен-2-карбоновая кислота

По циклу окисляется легче других фуран. В растворе его можно

окислить до малеинового ангидрида:

O

H2O2, to

OOO

Наиболее устойчив к окислению цикл тиофена. Но азотная

концентрированная кислота окисляет тиофен с расщеплением гетероцикла.

Имидазол и пиразол более устойчивы к окислению гетероцикла.

Имидазол выдерживает действие хромовой кислоты. Бензимидазол в

большинстве случаев окисляется по бензольному кольцу:

N

N

H

KMnO 4 N

N

H

HOOC

HOOC

имидазол-4,5-дикарбоновая кислота

Однако в более жестких условиях цикл имидазола разрушается:

N

N

H

[o] C

O

NH2C NH2

O

11. Взаимные превращения пятичленных ароматических

гетероциклов (реакция Ю.К.Юрьева).

При высокой температуре (~ 350оС) на катализаторе (Al2O3)

пятичленные ароматические гетероциклы способны к взаимным

превращениям под действием подходящего реагента:

N

H

H2O

Al2O3, to

NH3

O

H2S

Al2O3, to

H2O

S

NH3

Al2O3, to

H2S

N

H

12. Примеры лекарственных средств и биологически значимых

соединений на основе пятичленных гетероциклов.

OON2 C=N-NH-C-NH2

H

O

Фурацилин (семикарбазон 5-нитрофуран-2-карбальдегида);

антибактериальное средство.

NN

C6H5

O

CH3NH3C

NaO3S-CH2

CH3

Анальгин (Na-соль N-метил-N-сульфометил-4-амино-2,3-диметил-1-

фенилпиразолон-5); жаропонижающее, болеутоляющее средство.

NN

C6H5

O

O

C6H5

CH3CH2CH2CH2

Бутадион (1,2-дифенил-4-бутилпиразолидиндион-3,5); болеутоляющее,

противовоспалительное средство.

NO

CH2-C

O

NH2 Пирацетам (2-[2-оксо-1-пирролидинил] этанамид). Восстанавливает и

стабилизирует нарушенные функции мозга, нормализует его обменные

процессы и кровообращение.

N

H

CH2-COOH

Гетероауксин (β-индолилуксусная кислота), гормон роста у растений.

N

H

CH2

NH3-CH-COO

Триптофан (2-амино-3-[3-индолил] пропановая кислота); незаменимая α-

аминокислота.

CH2

NH3-CH-COO

N

N

H Гистидин (L-2-амино-3-[4(5)-имидазолил] пропановая кислота);

незаменимая α-аминокислота; применяется при лечении гепатита, язвенной

болезни; в организме декарбоксилируется в гистамин.

N

N

H

CH2

Дибазол (2-бензилбензимидазол); применяется в виде соли соляной

кислоты (2-бензилбензимидазола гидрохлорид) для лечения гипертонической

болезни.

O

CH2C2H5

O

N

N

CH3

Пилокарпин; применяется в виде соли-пилокарпина гидрохлорид;

алкалоид, широко используется в офтальмалогии.

S

NO

COOH

CH3

CH3

R-C-HN

O

Общая формула пенициллиновых антибиотиков (производные

пенициллановой кислоты, частью структурной основы которой является

гетероцикл тиазолидин).