· УДК 616.151.5 ББК 54.11 Г33 Организаторы конференции: ФГБУН...

Аверс

УДК 616.151.5 ББК 54.11 Г33

Организаторы конференции:

ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА Рос-сии»;

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» Минздрава России;

со-организаторы:

Научное общество «Клиническая гемостазиология»;

Научно-клиническое общество специалистов по гемофилии. Информационные спонсоры:

«Тромбоз, гемостаз и реология» научно-практический журнал (ISSN 2078-1008; www.thrj.ru); «Гемостаз и Реология» веб-сайт для специалистов (www.hemostas.ru).

Редакционный совет: ответственный редактор: И. В. Парамонов – к.м.н., директор ФГБУН

«Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России»; зам. ответственного редактора: Г. А. Зайцева – профессор, первый заме-

ститель директора по научной работе; ответственный секретарь: М. Е. Ковтунова – доцент, ученый секретарь

института; члены редколлегии:

Л. Н. Тарасова – профессор, руководитель центра патологии гемостаза; К. Г. Копылов – доцент, руководитель группы гемостаза ФНКЦ ДГОИ

им. Д. Рогачева Минздрава России.

Г33 Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии :

сборник научных трудов научно-практической конференции с международным участием 7-8 октября 2014 года г. Киров / ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России. – Киров : Аверс, 2014. – 274 с.: ил.

ISВN 978-5-904327-79-8

Сборник научных трудов посвящен актуальным проблемам распро-страненности, диагностики и лечения заболеваний, связанных с нару-шениями системы гемостаза.

УДК 616.151.5 ББК 54.11

ISВN 978-5-904327-79-8

© ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России», 2014

© Оформление. ООО «Издательство «Аверс», 2014

3

СОДЕРЖАНИЕ

Ковтунова М. Е. Роль Кировского НИИ гематологии и переливания крови в организации и развитии деятельности по исследованию системы гемостаза .......................................................... 7

Васильев С. А., Виноградов В. Л., Берковский А. Л., Маркова М. Л. D-димер – диагностический и прогностический маркер тромботических заболеваний ...................................................................... 15

Ветошкин К. А., Утемов С. В., Князев М. Г., Шерстнев Ф. С., Костяев А. А. Функциональная характеристика донорских тромбоцитов после замораживания до низких и ультранизких температур .......................................................................... 27

Владимирова С. Г., Тарасова Л. Н., Докшина И. А., Черепанова В. В., Мустафина Г. Н. Нарушения свертывания крови у взрослых больных с впервые выявленным острым лейкозом ....................... 31

Владимирова С. Г., Тарасова Л. Н., Черепанова В. В., Докшина И. А., Мустафина Г. Н. Показатели гемостаза у больных острыми лейкозами в период манифестации заболевания ............................. 38

Ворожцова С. И., Игнатьев С. В., Ивашкина Е. П., Чернова Т. А., Тимофеева М. А., Тарасова Л. Н., Кулаков Д. Л. Медико-социальный портрет больных гемофилией в Кировской области ...................................................................................................................... 46

Дуткевич И. Г., Колосков А. В., Сухомлина Е. Н., Великий К. Ф., Филиппова О. И., Батурина О. А. Алгоритм экстренной диагностики и терапии гемостазиопатических кровотечений ......................................................................................................... 51

Дьяконов Д. А., Федоровская Н. С., Игнатьев С. В., Чернова Т. А. Значимость гистологического выявления мезенхимальной дисплазии при диагностике болезни виллебранда ......................... 57

Ефремова О. В., Мамаев А. Н., Елыкомов В. А., Косинова М. В. Частота и варианты геморрагического синдрома у больных хроническим миелолейкозом ....................................................................... 62

Загоскина Т. П., Зотина Е. Н., Докшина И. А., Васкина Е. А., Лучинин А. С. Иммунная тромбоцитопения: анализ данных регистра пациентов Кировской области ................................................ 67

Заривчацкий М. Ф. Система гемостаза у больных с гастродуоденальным кровотечением язвенной этиологии ....... 74

4

Ивашкина Е. П., Ворожцова С. И., Игнатьев С. В., Тарасова Л. Н. Гемостазиологические показатели у больных гемофилией при заместительной терапии гемоктином® ........................................ 78

Игнатьев С. В., Ивашкина Е. П., Ворожцова С. И., Тимофеева М. А., Чернова Т. А., Тарасова Л. Н. Оценка эффективности гепатотропной терапии больных гемофилией, инфицированных вирусами гепатитов .................................................. 83

Игнатьев С. В., Чернова Т. А., Ивашкина Е. П., Ворожцова С. И., Тарасова Л. Н. Опыт применения препарата с повышенным содержанием фактора Виллебранда у пациентов с болезнью Виллебранда в клинике ФГБУН «Кировский научно- исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства России» ........ 90

Кардовский А. Г., Тарасова Л. Н., Платонова Г. К., Ивашкина Е. П., Ворожцова С. И. Оценка состояния гемостаза при комплексном лечении пострадавших с глубокими отморожениями конечностей ............................................................................................................ 96

Кобилянская В. А., Бессмельцев С. С., Шилова Е. Р., Морозова Т. В. Некоторые изменения в системе гемостаза у пациентов, страдающих апластической анемией .................................................... 105

Коршунов Г. В., Пучиньян Д. М., Шахмартова С. Г. Корреляционные связи между гемостатическими, эндотелиальными и воспалительными показателями у больных коксартрозом ............................................................................... 108

Косякова Ю. А., Давыдкин И. Л. Метаболические предпосылки развития геморрагического синдрома при гемофилии .............. 112

Кузник Б. И., Файн И. В., Каминский В., Шенкман Л., Богданов И. Г., Максимова О. Г., Хасанова Н. В. Неинвазивный метод изучения системы гемостаза и агрегационной активности форменных элементов крови ................................................................................................ 118

Лищенко Н. В., Прокашева О. Ю., Широкова Т. М. Течение и исход беременности у женщины с болезнью Виллебранда .................... 120

Малежик Л. П., Малежик М. С., Нимаева Д. Ц. Коагуляционный потенциал крови и слюны при хроническом генерализованном пародонтите у пожилых людей, страдающих ишемической болезнью сердца ................................................................................................ 126

Малежик Л. П., Малежик М. С., Нимаева Д. Ц., Цырендоржиева В. Б. Ауторозеткобразование и состояние системы гемостаза у детей, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями ............................................................................... 128

5

Момот А. П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в патологии человека ............................................................... 131

Момот А. П., Трухина Д. А., Тараненко И. А., Романов В. В. Динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при физиологически протекающей беременности ...................................................................................................... 144

Момот А. П., Томилина О. П., Молчанова И. В., Шипулина В. Г., Цывкина Л. П., Сердюк Г. В., Борисова О. Г., Семенова Н. А. Значение терапевтической коррекции нарушений гемостаза и фибринолиза для исходов экстракорпорального оплодотворения и наличия ранних репродуктивных потерь ...................................................................................................................... 155

Морозов Ю. А., Медников Р. В., Чарная М. А. Нарушения системы гемостаза при патологии печени и их диагностика ..................... 162

Морозов Ю. А., Марченко Т. В. Хроническая болезнь почек и гемостатические нарушения ................................................................. 174

Никитин Е. Н., Щербаков А. К., Костылева М. Б., Рыкова Н. И., Ворсин А. А. Эпидемиологические аспекты гемофилий и болезни Виллебранда у населения Удмуртской Республики ........................................................................................................... 181

Новиков Д. С., Блувштейн Г. А., Харитонов Б. С. Прогнозирование легочных кровотечений по нарушениям гемостаза у торакальных больных ................................................................................ 188

Папаян К. А., Савенкова Н. Д., Головина О. Г., Гребенникова И. В., Тарковская Л. Р., Качанова Т. Л. Гемостазиологические аспекты повреждения почек при хронических гломерулонефритах у детей ....................................................................... 196

Тарасова Л. Н., Владимирова С. Г., Черепанова В. В., Зорина Н. А., Докшина И. А. Нарушения свертывания и маркеры развития дифференцировочного синдрома при лечении больных острым промиелоцитарным лейкозом ................................................ 201

Тарасова Л. Н., Игнатьев С. В., Ковтунова М. Е. Проблемы и перспективы оказания гемостазиологической помощи населению Кировской области ................................................................. 210

Толкачёв Ю. В., Хлопин И. А., Данилов Д. В., Вараксина Е. В. Успешный опыт лечения ДВС-синдрома при уросепсисе с полиорганной недостаточностью в условиях АРО ..................... 218

Туев А. В., Желобов В. Г., Агафонов А. В., Некрутенко Л. А. Гемостазиологические расстройства при железодефицитных анемиях................................................................................................................... 225

6

Федоровская Н. А., Дьяконов Д. А., Федоровская Н. С., Перфилова Е. А. Динамика количества тромбоцитов у больных иммунной тромбоцитопенией после спленэктомии в зависимости от ответа на операцию .................................................. 233

Черепанова В. В., Тарасова Л. Н., Владимирова С. Г., Зорина Н. А. Изменение гемостаза при применении полностью трансретиноевой кислоты в терапии острого промиелоцитарного лейкоза ...................................................................... 238

Черепанова В. В., Тарасова Л. Н., Владимирова С. Г. Прогнозирование геморрагических осложнений у больных острым промиелоцитарным лейкозом ................................................. 248

Шерстнев Ф. С., Ковтунова М. Е., Костяев А. А., Утемов С. В., Ветошкин К. А. Сравнительная оценка динамики геморрагического синдрома у онкогематологических больных после трансфузий нативных и криоконсервированных тромбоцитных концентратов .................................................................... 252

Шмелева В. М., Матвиенко О. Ю., Полякова А. П., Головина О. Г., Наместников Ю. А., Кобилянская В. А., Капустин С. И., Папаян Л. П. Оценка тромбофилического статуса пациентов с ранним дебютом венозного тромбоэмболизма с помощью калиброванной автоматизированной тромбограммы ................ 259

Ковтунова М. Е. Роль и место изучения системы гемостаза и ее нарушений в подготовке врачей .................................................... 265

Колосков А. В., Дуткевич И. Г., Сухомлина Е. Н., Великий К. Ф., Филиппова О. И., Батурина О. А. Опыт подготовки врачей-трансфузиологов по клинической гемостазиологии ................... 270

Роль Кировского НИИ гематологии и переливания крови в организации … 7

М. Е. Ковтунова

Роль Кировского НИИ гематологии и переливания крови в организации

и развитии деятельности по исследованию системы гемостаза

ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии

и переливания крови ФМБА России»

последние годы накоплен огромный объем знаний о роли си-стемы гемостаза в организме. Известно, что это одна из за-

щитных систем, обеспечивающих нормальную жизнедеятель-ность организма, его целостность, приспособительные реакции и гомеостаз. Главными задачами свертывающей системы крови яв-ляются поддержание жидкого состояния крови в сосудах и за-мкнутости сосудистой системы. Последнее проявляется в сохра-нении целостности стенки сосудов и остановке кровотечения. Кроме того, данная система оказывает влияние на гемореологию, гемодинамику и проницаемость сосудов, участвует в заживлении ран, воспалении, иммунологической реактивности, имеет отно-шение к неспецифической резистентности организма.

Знание механизмов свертывания крови необходимо для по-нимания причин целого ряда заболеваний и возникновения осложнений, связанных с нарушением гемокоагуляции. В насто-ящее время более 50% пациентов умирают от болезней, вызван-ных нарушением свертывания крови: инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, тяжелые кровотечения в акушерской и хирургической клиниках и др.

Любое оперативное вмешательство, травма, беременность, роды, заболевание, связанное с малоподвижностью пациента, не-достаточностью кровообращения, могут осложниться венозным тромбозом и легочной эмболией.

В книге «Физиология системы гемостаза» В.П. Балуда и со-авт. (1995) написали, что нет такой медицинской дисциплины, где бы врач не сталкивался с тромбозом, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови или кровотечением. По-

В

8

этому врачам всех специальностей необходимо, наряду с навыка-ми, умениями и знаниями по своей дисциплине, разбираться в вопросах, касающихся системы гемостаза. Однако только теоре-тических познаний в этой области недостаточно, необходимо уметь анализировать результаты лабораторных исследований и ориентироваться в патогенезе расстройств свертывающей систе-мы крови при различных заболеваниях.

История изучения системы гемостаза уходит корнями в да-лекое прошлое, поскольку сохранились описания различных ви-дов кровотечений и сведения о внутрисосудистом свертывании крови после укуса змеи в трудах исследователей, живших в пери-оды древнего мира и средневековья. Первая теория свертывания крови была предложена в 1863-1864 гг. А.А. Шмидтом. Ее прин-ципиальные положения лежат в основе современного, суще-ственно расширенного, представления о механизме свертывания крови. Несколькими годами раньше Р. Вирхов обосновал патоге-нез развития тромбоза. К факторам тромбообразования он отнес так называемую «триаду Вирхова»: повреждение сосудистой стенки, снижение скорости кровотока, повышение свертываемо-сти крови.

Раскрытие сложного патогенеза функционирования систе-мы гемостаза происходило на протяжении длительного периода. В числе ученых, внесших неоценимый вклад в формирование со-временного взгляда на систему регуляции агрегатного состояния крови много отечественных исследователей. Достаточно назвать Б.А. Кудряшова, разработавшего гипотезу о наличии в организме человека и животных противосвертывающих систем. Свертыва-ющая и противосвертывающая системы рассматривались им как две взаимосвязанные части единой системы гемостаза. В.П. Балу-да создал многие методы исследования функционального состо-яния системы гемостаза, включая способ определения активно-сти фактора XIII, «манжеточную пробу», являющуюся уникаль-ным инструментом изучения антитромбогенных свойств стенки сосудов человека. Именно им впервые продемонстрирована коа-гулограмма (1957 год), с помощью которой появилась реальная возможность исследовать состояние гемостаза у пациентов. Он предложил патогенетическую классификацию нарушений систе-мы гемостаза.

В нашей стране существуют научные школы гемостазиоло-гов, созданные выдающимися советскими и российскими учены-ми. Первой среди них следует назвать Алтайскую школу З.С. Бар-кагана, с именем которого связаны наиболее значимые достиже-ния в этой области. Он впервые предложил применение свежеза-


мороженной плазмы для лечения ДВС-синдрома, открыл законо-мерность трансформации асептических форм ДВС-синдрома в септические, предложил новые методы исследования гемостаза, в том числе ортофенантролиновый тест. Под руководством З.С. Баркагана разработаны новые методы диагностики и лечения гемофилических артропатий, в частности, их десфераловая тера-пия, создана оригинальная методика артрофонографии, обосно-вано использование радионуклидов и магнитно-резонансной то-мографии в диагностике гемофилических артропатий, изучены состав и свойства синовиальной жидкости на разных этапах вос-палительного процесса в суставах при гемартрозах, впервые при-менены у данного контингента больных аппараты Илизарова и Волкова-Оганесяна. Профессор Баркаган первым в мировой прак-тике детально изучил у больных гемофилией «вторичный ревма-тоидный синдром» (синдром Баркагана-Егоровой).

Большой вклад З.С. Баркаган внес в развитие учения о ге-моррагических мезенхимальных дисплазиях. Им определены наиболее частые виды этой патологии и типовые нарушения при них разных звеньев системы гемостаза, методы патогенетической терапии этих видов патологий.

Несомненна роль З.С. Баркагана в изучении природы и раз-работке методов лечения онкотромбозов и тромбофилий лекар-ственного происхождения. Им подготовлены рациональные схе-мы применения антитромботических средств при этих заболева-ниях, вскрыты частота и причины резистентности к аспирину и другим антитромботическим средствам у отдельных групп боль-ных.

Не менее известна школа Б.И. Кузника в Чите. Научные ин-тересы профессора Кузника Б.И. затрагивают самые разнообраз-ные клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. Огромное внимание он уделяет созданию аппаратуры для диагностики нарушений свертывания крови.

Казанская школа профессора Д.М. Зубаирова славится ши-роким кругом исследований не только проблем гемостаза. Созда-ние теории о непрерывном свёртывании крови в организме, ис-следование архитектоники тканевого тромбопластина, изучение характера его взаимодействия с протромбином и фактором Х, ис-следование субмолекулярной структуры протромбина.

В Санкт-Петербурге известны сразу несколько научных школ по изучению проблем гемостаза. Это и школа А.С. Шитико-вой, которая много сделала для раскрытия механизмов тромбо-цитарного гемостаза. Сегодня продолжателем дела учителя явля-

10

ется профессор Л.П. Папаян, у которой сложилась собственная школа. Ярчайшим представителем ленинградской научной шко-лы была профессор З.Д. Федорова – непререкаемый авторитет в области лечения больных гемофилией.

Реконструктивной хирургией у больных гемофилией зани-мался выдающийся московский врач и ученый профессор Ю.Н. Андреев. Он создал свою школу в Москве на базе Гематоло-гического научного центра, внедрил в практику отделения ре-конструктивно-восстановительной ортопедии для больных ге-мофилией систематические исследования по использованию ор-топедических операций на крупных суставах (синовэктомия, арт-ропластика, резекция), хирургическое лечение псевдоопухолей таза и конечностей, обширных гематом, переломов и прочих осложнений гемофилии. Большой вклад в изучение проблемы ге-мофилии внесла профессор О.П. Плющ.

В Кировском НИИ гематологии и переливания крови с мо-мента его организации в октябре 1960 года начались исследова-ния системы гемостаза у хирургических больных. Во главе этих разработок стоял выдающийся отечественный врач и ученый Сергей Георгиевич Конюхов. Впервые в стране он выполнил тромбэктомию при остром подвздошно-бедренном венозном тромбозе. Профессор С.Г. Конюхов был новатором, настойчиво воплощавшим в жизнь свои идеи, серьезно занимался проблема-ми коагулологии, разрабатывал вопросы клинической флеболо-гии. Его труды в этой области получили широкую известность не только в России, но и за ее пределами. Он организовал диспан-серный учет больных с заболеваниями вен, предложил и внедрил в клиническую практику методику длительной антикоагулянт-ной терапии больных тромбозами, наладил динамический кон-троль состояния свертывающей системы крови в предопераци-онном и послеоперационном периодах, а также на фоне антикоа-гулянтной терапии у больных, страдавших сосудистой патологи-ей. Он явился инициатором создания отделения сосудистой хи-рургии Кировской областной клинической больницы. С.Г. Коню-хов привлекал к научной работе практических врачей, под его ру-ководством подготовлено 13 кандидатских диссертаций.

Традиционно в лаборатории свертывания крови изучали со-стояние гемостаза у больных гемофилией и сосудистыми заболе-ваниями как при оперативных вмешательствах, так и находящих-ся на антикоагулянтной терапии. В то же время были начаты раз-работки по получению реагентов из плазмы крови доноров для исследования системы гемостаза. Во главе этого научного направления стояла доктор биологических наук, профессор Люд-


мила Николаевна Тарасова. Свою научную деятельность она начала в 1961 году, включившись вместе с профессором С.Г. Ко-нюховым в разработку методов исследования свертывания крови – в то время передового направления в области медицины и био-логии.

В дальнейшем были созданы два лиофилизированных ле-чебных препарата: препарат факторов протромбинового ком-плекса – PPSB и криамин из пула донорской плазмы. PPSB был внедрен в практику лечения больных врожденными коагулопа-тиями и для обеспечения гемостаза при обширных операциях на печени. При оперативных вмешательствах препарат был приме-нен впервые в стране, получены положительные результаты. За разработку препаратов из донорской плазмы профессор Тарасова награждена бронзовой медалью ВДНХ в 1977 году.

С 1988 года в полной мере развернулась разработка реаген-тов из донорской плазмы для исследования системы гемостаза. Впервые в стране под руководством Л.Н. Тарасовой создана до-норская плазма – реактив для расчета протромбинового индекса, высокоспецифичный тромбопластин полный растворимый, отка-либрованный по Международному рекомбинантному референту и соответствующий требованиям ВОЗ. Кроме того, в руководимой ею лаборатории сформированы набор для определения АЧТВ (АПТВ); референтные реагенты для расчета активности протром-бинового комплекса, факторов VIII и IX, плазма бестромбоцитная; субстраты для теста Оврена, определения факторов VIII и IX.

По инициативе профессора Л.Н. Тарасовой было налажено производство реагентов и наборов для выполнения клотинговых методов исследования гемостаза в лабораторной практике. Ин-ститут в течение 20 лет обеспечивал соответствующими диагно-стикумами и тест-системами лабораторную службу страны.

В последние два десятилетия появилось новое направление исследований по выявлению прогностических биохимических критериев, характеризующих нарушения гемостаза и развитие инфекционно-септических осложнений при острых лейкозах. По-лученные результаты позволили на ранних этапах лечения диа-гностировать и проводить профилактику ДВС-синдрома у этой категории больных.

Исторически лечение больных гемофилией в Кирове и обла-сти начали на базе сосудистого отделения областной больницы, где совместно трудились практические врачи-хирурги и научные сотрудники института, которые изучали распространенность за-болевания в регионе и эффективность применения криопреципи-тата и антигемофильной плазмы для лечения таких пациентов.

12

В 70-х годах проблема гемофилии заинтересовала Станислава Алексеевича Садкова, началось разностороннее изучение этого заболевания. Для реализации программы ортопедической реаби-литации больных предложена новая методика лечения контрак-тур коленного сустава в зависимости от стадии артромиологиче-ских изменений конечности. Разработан и внедрен новый метод лечения сочетанных контрактур, который включал на первом этапе подготовку коленного сустава к редрессации путем скелет-ного вытяжения за голень, а на втором этапе в операционной под наркозом устраняли контрактуру коленного сустава и осуществ-ляли ахиллопластику. Преимущество одномоментного устране-ния сочетанных контрактур заключается в том, что снизилась по-требность в гемостатических препаратах (в 2-3 раза). Значитель-но сократилось и пребывание больного в стационаре.

Впервые в стране при хирургическом лечении больных ге-мофилией был применен лазерный скальпель (к.м.н. С.Г. Порох-ненко). Это позволило избежать кровопотери при оперативных вмешательствах. Одной из сложнейших проблем является хирур-гическое лечение геморрагических псевдоопухолей и их ослож-нений, сопровождающихся некрозом окружающих тканей и изъ-язвлением. При радикальном удалении псевдоопухолей, кроме гемостатических препаратов общего действия местно, с целью гемостаза предложено использовать антисептическую желатино-вую губку с канамицином. В результате значительно снизился процент послеоперационных осложнений.

За период существования института был накоплен огром-ный опыт по лечению таких пациентов. Их приток из различных территорий региона требовал расширения коечного фонда. После введения в строй в 1989 году клинико-лабораторного корпуса был открыт региональный центр по лечению больных гемофили-ей, который возглавил профессор С.А. Садков. Вокруг проблемы гемофилии собрались специалисты из разных отраслей: это и ге-матологи, и трансфузиологии, и хирурги, и психиатры, и врачи клинико-лабораторной диагностики, и инженеры, и химики. В ре-зультате их взаимодействия на базе центра по лечению больных гемофилией разработаны способы ортопедической, гемостазио-логической и психосоциальной реабилитации пациентов. Сов-местно с инженерами КБ Кирово-Чепецкого химкомбината был создан эндопротез коленного сустава «УНИКС», совместно с вра-чами травматологической больницы разработана методика ахил-лопластики с помощью медицинского фетра. По результатам раз-работки способов хирургической и ортопедической реабилита-ции больных гемофилией защищены кандидатские диссертации.


Следующим этапом работы по проблеме гемофилии стало изучение возможности проведения неспецифической стимуляции гемостаза у больных гемофилией (к.м.н. С.А. Ситников). Совмест-но с сотрудниками лаборатории консервирования крови и тканей в 90-х годах был создан первый в стране банк криоконсервиро-ванных эритроцитов больных гемофилией. Сотрудники центра исследовали взаимосвязь системы гемостаза и биохимических метаболических процессов с клиническими проявлениями гемо-филии и методами лечения. Под руководством профессора С.А. Садкова разработаны способ вакцинопрофилактики гепатита В у больных гемофилией, способ профилактики кровотечения при проведении пункционной биопсии печени. В 1991 году сер-тифицирована первая в России «База данных по ведению больных гемофилией». Впервые в России совместно с сотрудниками ка-федры психиатрии Кировской государственной медицинской академии определены подходы к психотерапевтической коррек-ции и психологической реабилитации больных гемофилией и членов их семей. Был создан кабинет психосоциальной реабили-тации больных гемофилией. Все эти мероприятия привели к сни-жению алкоголизации и наркомании среди данного контингента.

В клинике проводились и довольно редкие оперативные вмешательства у больных гемофилией, такие как закрытый арт-родез тазобедренного сустава аллотрансплантатом по поводу фиброзного коксартроза с болевым синдромом, устранение кон-трактуры Фолькмана, закрытое вправление застарелого вывиха плеча аппаратом Илизарова, резекция кишечника (подвздошной и восходящей толстой кишки до 1,5 м), холецистэктомия, пласти-ка мочеточника и т.д. Операции выполняются под прикрытием гемостатических препаратов и с обязательным динамическим ко-агулогическим контролем.

В начале XXI столетия новым направлением научной дея-тельности стало изучение механизмов развития ингибиторных форм гемофилии, выявление объективных прогностических кри-териев их возникновения с тем, чтобы в дальнейшем предложить меры профилактики и тактику лечения таких больных. Сегодня продолжаются исследования по выявлению, терапии и профи-лактике патологии печени у данной категории больных, разраба-тываются новые подходы к комплексной терапии с использова-нием плазмафереза.

Более чем за полувековой период деятельности в Киров-ском НИИ гематологии и переливания крови накоплен огромный опыт по лабораторной диагностике и лечению патологии гемо-стаза. В течение многих лет сотрудники учреждения консульти-

14

ровали лечебно-профилактические организации Кировской обла-сти по данным вопросам. Около 20 лет на базе института функци-онирует кафедра гематологии и трансфузиологии, выпустившая около 2500 специалистов. В программе обучения большой объем занимают лекции, семинары и практические занятия по проблеме гемостаза.

Сегодня на передний план выдвигаются новые проблемы, связанные с нарушениями системы гемостаза. Это, прежде всего, тромбофилии, тромбозы, ДВС-синдром и другие нарушения, яв-ляющиеся причиной смерти пациентов. Одной из важнейших за-дач гемостазиологии является своевременная качественная диа-гностика таких заболеваний, их лечение и профилактика. При этом немаловажная роль должна отводиться широкой пропаган-де медицинских знаний по проблемам гемостаза не только среди населения, но и врачей.

Список литературы 1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы /

З.С. Баркаган. М.: Медицина, 1988. – 528 с. 2. Фаттахов В.В. Система гемостаза и гомеостаз / В.В. Фатта-

хов // МедФармВестник Поволжья. – 2010. – Т. 34. 3. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда,

И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков. – М., 1995. – 246 с. 4. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные / Ши-

тикова А.С. Под. ред. Л.П. Папаян, О.Г. Головиной. СПб.: ИИЦ ВМА, 2008. – 320 с.

D-димер – диагностический и прогностический маркер тромботических … 15

С. А. Васильев, В. Л. Виноградов, А. Л. Берковский, М. Л. Маркова

D-димер – диагностический и прогностический маркер

тромботических заболеваний

ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, г. Москва

-димер уже в течение ряда десятилетий считается обязатель-ным показателем гиперактивации системы коагуляционного

гемостаза, а его концентрация в плазме крови выше некоего кри-тического уровня – столь же непременным показателем тромбо-тического состояния [1-9].

Разработки реагентов на основе моноклональных антител против D-димера открыли новые возможности для углубленного изучения коагуляционного гемостаза и фибринолиза. Монокло-нальные антитела позволяют измерять содержание растворимых фрагментов фибрина в плазме крови даже в присутствии фибри-ногена и продуктов его деградации [1, 9, 10]. Это особенно важно при диагностике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и синдрома дис-семинированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) [11-17]. Вместе с тем вскоре выяснилось, что повы-шенный уровень D-димера в плазме крови присущ довольно мно-гим патологическим состояниям: помимо ВТЭ, он наблюдается при артериальных тромбозах (в том числе при инфарктах и ин-сультах) [18, 19], послеоперационных состояниях, заболеваниях печени [20-28], злокачественных новообразованиях [29-33], нефрологических, воспалительных заболеваниях [34-40], серпо-видноклеточной анемии [41] и даже при нормальной беременно-сти [42]. Более того, D-димер вполне может присутствовать в кро-ви здоровых лиц, причем индивидуальный разброс очень велик (в зависимости от возраста, образа жизни и других факторов, не говоря уже о методе определения [43, 44]. Правда, в этих случаях относительно высокий уровень D-димера может означать повы-шенный риск дальнейшего развития тяжелых тромботических событий (например, инфаркта миокарда или инсульта) [1, 45, 46].

D

16

Тем не менее, как показывает практика, при всем многооб-разии состояний, связанных с повышенным уровнем D-димера, диагностическая и мониторинговая значимость этого показателя достаточно велика.

По своей природе D-димер является продуктом фибриноли-за, то есть расщепления полимеризованного поперечно сшитого (ретрагированного) фибрина под действием плазмина, причем этот продукт не может быть однородным по составу [1, 19, 47]. Механизм его образования вкратце следующий [1].

Молекула фибриногена состоит из шести пептидных цепей с двумя терминальными D-доменами и центральным Е-доменом. Под действием тромбина от Е-домена отщепляются фибринопеп-тиды А и В; при этом образуется растворимый фибрин-мономер. Далее молекулы фибрина-мономера латерально ассоциируют с образованием нековалентного фибрина-полимера. Фактор XIIIa (фибриназа) катализирует формирование изопептидных связей между γ-цепями D-доменов прилежащих мономеров, в результате чего образуется нерастворимый поперечно сшитый (ретрагиро-ванный) фибриновый сгусток. На каждую γ-цепь приходится по 2 сайта поперечных связей, что увеличивает разветвленность структуры молекулы ретрагированного фибрина-полимера.

Сформировавшийся фибрин катализирует образование плазмина под действием тканевого активатора плазминогена. Именно плазмин обладает фибринолитической активностью, то есть разрушает молекулу поперечно сшитого фибрина путем расщепления α-, β- и γ-цепей. При этом образуются разнообраз-ные продукты деградации фибрина (ПДФ) различной молекуляр-ной массы. Среди них весьма специфичен D-димер – фрагмент с молекулярной массой около 190 кDa. Следует отметить, что фор-мирование и деградация фибрина идут параллельно.

В циркулирующей плазме крови D-димер присутствует в виде комплексов с фрагментом Е (DD/E). По причине различной степени плазминового протеолиза в плазме крови содержится смесь комплексов различных фибриновых фрагментов, содержа-щих D-димерные мотивы (пептидные структуры) с молекулярной массой от 228 до нескольких тысяч кDa). Поэтому в нынешнем понимании измерение уровня D-димера означает измерение со-держания смеси D-димер-содержащих фибриновых фрагментов.

Необходимо еще раз подчеркнуть, что, как следует из вы-шеизложенного, D-димер является именно продуктом фибрино-литической деградации поперечно сшитого фибрина-полимера; образоваться в результате димеризации фибрина-мономера он не может. Это главное обстоятельство, которое определяет диа-


гностическую и прогностическую значимость данного маркера [47, 48].

Клиническое применение теста количественного определе-ния D-димера весьма многообразно. Однако в большинстве слу-чаев оно сводится к трем главным целям: 1) исключение диагноза тромбоза глубоких вен (ТГВ) [49-52]; 2) диагностика и монито-ринг синдрома диссеминированного внутрисосудистого сверты-вания (ДВС-синдрома) [16, 17]; 3) определение длительности кур-са лечения оральными антикоагулянтами (ОАК) [53].

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ), нередко осложняющийся тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), представляющей прямую опасность для жизни, имеет достаточно выраженное, но не вполне специфическое клиническое проявле-ние, что может затруднить его своевременное выявление и, сле-довательно, своевременное начало лечения. С другой стороны, исследование кровеносных сосудов инструментальными метода-ми (УЗИ и др.) также может быть затруднено по разным причи-нам (прежде всего из-за локализации тромба). Эти обстоятель-ства увеличивают значимость лабораторной диагностики, в ко-торой количественное определение D-димера занимает в таких случаях едва ли не первое место [54]. При этом, однако, уже упо-мянутая недостаточная специфичность этого показателя ограни-чивает его диагностическое значение и сводит его к исключению, а не к подтверждению диагноза ТГВ. В этом смысле показатель содержания D-димера достаточно надежен и, по крайней мере, в группах низкого риска развития ТГВ его достоверность прибли-жается к ста процентам.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого сверты-вания крови (ДВС-синдром) также характеризуется ростом D-димера. Это патологическое состояние является, как правило, следствием тяжелого сепсиса или воспалительного заболевания; непосредственными патогенами при этом являются бактериаль-ные эндотоксины или провоспалительные цитокины. Эти агенты создают множественные очаги микротромбирования на стенках кровеносных сосудов. Следствием этого является формирование множества малых тромбоцитарных пробок, то есть выведение тромбоцитов из кровотока, приводящее к тромбоцитопении. Сле-дующим этапом является множественный рост микротромбов, сопровождающийся выведением из кровотока факторов коагуля-ции. Эти процессы неизбежно ведут к дефициту всех факторов гемостаза и, как следствие, к кровоточивости, то есть к кровоте-чениям как внешним, так и внутренним. Последнее обстоятель-ство может служить причиной развития органной недостаточно-

18

сти. Однако при этом также неизбежно активируется фибринолиз (в ответ на микротромбирование). Результатом этого является появление в кровотоке ПДФ и, соответственно, рост содержания D-димера [16, 17].

Длительность антикоагулянтной терапии может контроли-роваться путем количественного определения D-димера благода-ря относительной недолговременности пребывания последних в кровотоке (приблизительно в течение 6-8 часов). Применение антикоагулянтов (прямого или непрямого действия) тормозит рост тромба и, соответственно, снижает содержание D-димеров в плазме крови. Стабильное снижение их уровня может свидетель-ствовать о завершении необходимого курса терапии [55].

Довольно редко применяемая тромболитическая терапия, напротив, повышает содержание D-димера в крови именно по причине ускоренной деградации фибриновых волокон [1-3, 56, 57].

Перечисленные наиболее характерные случаи клинического применения теста D-димера непременно требуют одного стан-дартного показателя – порогового значения концентрации D-димера в плазме крови. Под этим подразумевается та ее вели-чина, выше которой состояние больного следует считать патоло-гическим [1].

Стандартизация методов измерения концентрации D-димера крайне затруднена из-за неоднородности анализируе-мого материала (смеси содержащих их фибриновых фрагментов различной молекулярной массы) и неодинаковости связываемых ими моноклональных антител (используемых в иммунофермент-ном анализе и турбидиметрии). Сопоставление результатов из-мерения содержания D-димера в крови затрудняется также не-одинаковостью калибровочного материала (калибраторов), то есть материала, используемого для калибрования измерительной аппаратуры. Калибраторами могут служить, к примеру, терми-нальные фибриновые фрагменты (конечные продукты фибрино-лиза), высокомолекулярные фибриновые фрагменты, пулы плаз-мы крови больных ДВС-синдромом, разбавленные в нормальной плазме, и др. Кроме того, концентрация D-димера может выра-жаться в различных единицах (FEU), соответствующих количе-ству фибриногена в смеси, используемой для приготовления ка-либратора, или просто в микрограммах на миллилитр образца (мкг/мл)). Все перечисленные обстоятельства по совокупности делают стандартизацию методов количественного определения D-димера на нынешнем этапе практически невозможной.

По причине затрудненности стандартизации методов изме-рения концентрации D-димера в крови для лучшей сопоставимо-


сти результатов предложен другой подход – гармонизация. Под этим подразумевается разработка математической модели, поз-воляющей сравнивать результаты, полученные различными ме-тодами и при этом еще делать их более сравнимыми [1].

Отсутствие стандартизации и (или) гармонизации методов количественного определения D-димера может приводить к се-рьезным ошибкам в повседневной клинической и лабораторной практике. Различия в пороговых концентрациях («срезах») и единицах измерения между разными методами в этом смысле особенно опасны. Как показывает мировая практика, нередко сотрудники клинических лабораторий попросту не знают, в ка-ких единицах измеряется содержание D-димера конкретно в их лаборатории или, в лучшем случае, не знают, что эти единицы означают. Вызывает опасение и величина пороговой концентра-ции D-димера для исключения венозной тромбоэмболии: неред-ко бывали случаи, когда в клинических лабораториях применяли значения пороговой концентрации, существенно превышавшие те, которые на самом деле рекомендовались производителем или литературой. Это неизбежно должно было приводить к лож-ным исключениям диагноза венозной тромбоэмболии. Тест-системы, производители которых рекомендуют самим пользова-телям определять пороговую концентрацию для исключения венозной тромбоэмболии, создают особые трудности, потому что далеко не все клинические лаборатории имеют такую воз-можность. Следует подчеркнуть, что в любом случае диагноз ве-нозной тромбоэмболии не может быть исключен на основании одной только концентрации D-димера ниже пороговой величи-ны. Для этого необходимо детальное клиническое обследование больного [55].

Та же проблема отсутствия стандартизации и (или) гармо-низации методов количественного определения D-димера созда-ет большие трудности также и при диагностике и мониторирова-нии ДВС-синдрома. Две основные клинические шкалы тестирова-ния, применяемые в этих целях в мировой практике (японская и Международного Общества Тромбоза и Гемостаза (ISTH)), сильно разнятся по величине охватываемых концентраций D-димеров и не подразумевают использования каких-либо конкретных тест-систем. Это легко может ввести в заблуждение при тестировании и направить лечащего врача по ложному пути. Поэтому проблема стандартизации и (или) гармонизации методов измерения со-держания D-димера в плазме крови в диагностике и мониториро-вании ДВС-синдрома стоит не менее остро, чем в этих же вопросах при венозной тромбоэмболии [1, 16, 17].

20

Эти весьма серьезные проблемы, осложняемые множе-ственностью патологических состояний, связанных с повышен-ным уровнем D-димера, тем не менее, не умаляют диагностиче-ской и прогностической значимости этого маркера. Например, их устойчивое содержание в плазме крови свыше 1,0 мг/мл у пожи-лых женщин с 95% вероятностью заставляют предполагать не-благоприятный исход ишемического инсульта [1, 58, 59]. Норма-лизация уровня D-димера в плазме крови больного служит кри-терием для прекращения курса антикоагулянтной терапии, а его повышение, наоборот, является показанием к возобновлению курса. Практика показывает, что этот показатель крайне важен для мониторирования состояния опухолевых больных (при самых разных видах онкологии), а также послеоперационных состояний; без него правильное и своевременное лечение крайне затруднено [60-68].

Необходимо еще отметить, что при всем множестве патоло-гических состояний, связанных с повышенным уровнем D-димера, этот показатель может расцениваться именно как маркер исклю-чительно по отношению к тромботическим состояниям.

Диагностическую, мониторинговую и прогностическую зна-чимость D-димера, несмотря на все наболевшие проблемы, отри-цать невозможно (разумеется, в сочетании с другими показате-лями, особенно с результатами УЗИ-исследования при выражен-ных тромбозах).

Однако при всем при этом необходимость дальнейших ис-следований по стандартизации и (или) гармонизации методов количественного определения D-димера в крови больных оче-видна. Даже если унификация этих методов невозможна, макси-мальная приближенность к ней должна в итоге существенно по-высить эффективность выявления тромботических заболеваний и осложнений и улучшить качество их лечения и профилактики.

Список литературы 1. Reber G., de Moerloose P. Standardization of D-dimer testing.

// In: Quality in laboratory hemostasis and thrombosis. – Wiley-Blackwell, Sheffield, UK – 2009 – p. 99-109.

2. Ostrowski S.R., SГёrensen A.M., Larsen C.F. et al. Thrombelas-tography and biomarker profiles in acute coagulopathy of trauma: a prospective study. // Scand J Trauma Resusc Emerg Med. – 2011 – N 19. – p.64.

3. Watts A.E., Fubini S.L., Todhunter R.J. et al. Comparison of plasma and peritoneal indices of fibrinolysis between foals and adult


horses with and without colic. // Am J Vet Res. – 2011 – vol 72 – N 11 – p. 1535-1540.

4. Todd Tzanetos D.R., Yu C., Hernanz-Schulman M. et al. Prospec-tive study of the incidence and predictors of thrombus in children un-dergoing palliative surgery for single ventricle physiology // Intensive Care Med. – 2011 – N 7. p. 930-938.

5. Tang X.H., Li Q., Lin W.H. et al. Establishment and evaluation of a modified plasma protamine paracoagulation test. // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. – 2011 – vol 31 – N 9 – p. 1626-1628.

6. Chen X., Feng M., Wang L., et al. The correlation analysis be-tween dielectric parameters and haematological parameters in whole blood cell. // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. 2011 – vol. 28 – N 4 – p. 694-697.

7. Zorlu A., Yilmaz M.B., Yucel H. et al. Increased d-dimer levels predict cardiovascular mortality in patients with systolic heart failure. // Thromb Thrombolysis. – 2011 – N 8. – s 11239-011-0635-0.

8. Mnonopi N., Levendal R.A., Davies-Coleman M.T. et al. The cardi-oprotective effects of marrubiin, a diterpenoid found in Leonotis leonurus extracts. // J Ethnopharmacol. – 2011 – vol 138 – N 1 – p. 67-75.

9. Hui S.-K. R., Mast A.E. D-Dimer. // Clinical Laboratory News. – 2009 – vol 35 – N 4 – p. 2-11.

10. Park Y.W., Koh E.J., Choi H.Y. Correlation between Serum D-Dimer Level and Volume in Acute Ischemic Stroke. // J Korean Neu-rosurg Soc. – 2011 – vol 50 – N 2 – p. 89-94.

11. Olson O.D., Adcock D.M., Bush T.A. et al. Quantitative D-dimer for the exclusion of venous thromboembolic disease; approved guide-line // Clinical and Laboratory Standards institute. // Wayne, Pensyl-vania, USA – 2011 – 48 p.

12. Dempfle C.E. D-dimer testing and venous thromboembolism: four view points. // J.Thromb. Haemost. – 2005 – N 3 – p. 377-379.

13. Legnani C., Palareti G., Cosmi B. et al. Different cut-off values of quantitative D-dimer methods to predict the risk of venous throm-boembolism recurrence: a post-hoe analysis of the PROLONG study. // Haematologica – 2008 – vol 93 – N 6 – p. 1059-1071.

14. Righini M., Perrier A., De Moerloose P. et al. D-dimer for ve-nous thromboembolism diagnosis: 20 years later. // J.Thromb. Hae-most. – 2008 – N 6 – p. 1059-1071.

15. New H., Byers C.G. Pulmonary thromboembolism. // Com-pend Contin Educ Vet. – 2011 – vol 33 – N 9 – p. 1-7.

16. Toh С.H., Hoots W.R. The scoring system of the Scientific and Standardization Committee on disseminated intravascular coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. // J.Thromb. Haemost. – 2007 – N 5 – p. 604-606.

22

17. Hyman D.M., Soff G.A., Kampel L.J. Disseminated intravascular coagulation with excessive fibrinolysis in prostate cancer: a case series and review of the literature. // Oncology. – 2011 – 81 – N 2 – p. 119-125.

18. Mahe I., Bergmann J.F., Chassany O. et al. A multicentric pro-spective study in usual care: D-dimer and cardiovascular events in pa-tients with atrial fibrillation. // Thromb Res. – 2011 – N 12 – p. 116-119.

19. Ghanavatian S., Stein R.A., Atar D. et al. The course of D-dimer, high-sensitivity C-reactive protein and pro-B-type natriuretic peptide in patients with non-ST-elevation myocardial infarction. // Clin Lab. – 2011 – vol 57 – N 9-10 – p. 771-776.

20. Robicsek O., Makhoul B., Klein E, et al. Hypercoagulation in chronic post-traumatic stress disorder. // Isr Med Assoc J. – 2011 – vol 13 – N 9 – p. 548-552.

21. Maksimovi M., Maksimov M., Gojni, M. et al. Surgical treat-ment of ovarian cancer and early detection of venous thromboembo-lism. // Eur J Gynaecol Oncol. – 2011 – vol 32 – N 4 – p. 415-418.

22. Yoshida K., Wada H., Hasegawa M. et al. Monitoring for anti-Xa activity for prophylactic administration of Fondaparinux in patients with artificial joint replacement. // Int J Hematol. – 2011 – vol 94 – N 4 – p. 355-360.

23. Bansal S., Solanki S.L., Jain N. et al. Pneumothorax complicat-ing pulmonary embolism after combined spinal epidural anesthesia in a chronic smoker with open femur fracture. // J Anaesthesiol Clin Pharmacol. – 2011 – vol 27 – N 3 – p. 403-405.

24. Shimoyama Y., Sawai T., Tatsumi S. et al. [Examination of risk factors for deep vein thrombosis after total hip arthroplasty]. // Masui. – 2011 – vol 60 – N 8 – p. 897-902.

25. Kusunoki M., Miyake K., Shindo T. et al. The incidence of deep vein thrombosis in Japanese patients undergoing endoscopic submu-cosal dissection. // Gastrointest Endosc. – 2011 – vol 74 – N 4 – p. 798-804.

26. Watanabe H., Madoiwa S., Sekiya H. et al. Predictive blood co-agulation markers for early diagnosis of venous thromboembolism af-ter total knee joint replacement. // Thromb Res. – 2011 – vol 128 – N 6 – p. 137-143.

27. Chen H., Zhou L., Meng L. et al. Coagulation and prothrombot-ic state parameters: a clinical analysis during early pregnancy. // Ir J Med Sci. – 2011 – vol 180 – N 4 – p. 813-817.

28. Васильев С.А., Еськин Н.А., Бернакевич А.И. Cостояние си-стемы гемостаза у пациентов, подвергшихся эндопротезирова-нию тазобедренного сустава // Анестезиология и реаниматоло-гия, – 2009. – N 4. – c. 10-15.


29. Suega K., Bakta I.M. Correlation between clinical stage of solid tumor and D dimer as a marker of coagulation activation. // Acta Med Indones. – 2011 – vol 43 – N 3 – p. 162-167.

30. Smith K. Endoscopy: ESD is associated with a moderate risk of deep vein thrombosis that may be determined by D-dimer levels. // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. – 2011 – vol 8 – N10 – p. 538.

31. Racil H., Laaribi G., Cherif H. et al. Lung cancer with venous thromboembolism: clinical characteristics. // Tunis Med. – 2011 – vol 89 – N 7 – p. 616-620.

32. Aue G., Nelson Lozier J. et al. Inflammation, TNFО± and endo-thelial dysfunction link lenalidomide to venous thrombosis in chronic lymphocytic leukemia. // Am J Hematol. – 2011 – vol 86 – N 10 – p. 835-840.

33. Sakurada T., Kojima S., Oishi D. et al. Prothrombin fragment 1 + 2 (F1 + 2) in effluent is a useful marker for peritoneal permeability in peritoneal dialysis patients using neutral dialysate. // Adv Perit Dial. – 2011 – vol 27 – p. 2-5.

34. Morii T., Mochizuki K., Tajima T. et al. D-dimer levels as a prognostic factor for determining oncological outcomes in musculo-skeletal sarcoma. // BMC Musculoskelet Disord. – 2011 – vol 12 – N 1 – p. 250.

35. Jimnez J.J., Iribarren J.L. Brouard M. et al. Safety and Effec-tiveness of two treatment regimes with tranexamic acid to minimize inflammatory response in elective cardiopulmonary bypass patients: a randomized double-blind, dose-dependent, phase IV clinical trial. // J Cardiothorac Surg. – 2011 – vol 14 – N 6 – p. 138.

36. Pawlicki J., Cierpka L., KrГіl R. et al. Risk factors for early hemorrhagic and thrombotic complications after kidney transplanta-tion. // Transplant Proc. – 2011 – vol 43 – N 8 – p. 3013-3017.

37. Yuan S., Zhou Y.,Tan D. et al. Impact of heparin on coagulation index during the therapy of molecular adsorbent recirculating system in patients with liver failure. // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. – 2011 – vol 36 – N 9 – p. 830-835.

38. Raffa S., Reverter J.C., Seijo S. et al. Hypercoagulability in Pa-tients With Chronic Noncirrhotic Portal Vein Thrombosis. // Clin Gas-troenterol Hepatol. – 2012 – vol 10 – N 1 – p. 72-78.

39. Kong H., Ding Z., Zhu X.C. et al. d-Dimer change in human acute pancreatitis as determined by serumal triglyceride. // Pancreas. – 2011 – vol 40 – N 7 – p. 103-106.

40. Jin Q.H., H, X.J., Li T.L. et al. Predictive value of serum cholin-esterase for the prognosis of aged patients with systemic inflammatory response syndrome. // Chin Med J (Engl). – 2011 – vol 124 – N 17 – p. 2692-2695.

24

41. Kenneth I., Ataga I., Julia E. et al. Association of Coagulation Activation with Clinical Complications in Sickle Cell Disease // PLoS One. – 2012 – vol 7 – N 1- e29786.

42. Соколова Н.А., Витковский Д.Л., Руцкина Е.А. и др. Агре-гационная способность тромбоцитов, лимфоцитарно-тромбоци-тарная адгезия и содержание D-димеров у больных с острым отравлением уксусной кислотой // Клин. Лаб. Диагност. – 2011 – № 7 – с. 33-35.

43. Clark B.C., Manini T.M., Hoffman R.L. et al. Relative safety of 4 weeks of blood flow-restricted resistance exercise in young, healthy adults // Scand J Med Sci Sports. – 2011 – vol 21 – N 5 – p. 653-662.

44. Кузихин Д.С., Маркин А.А., Моруков Б.В. Показатели си-стемы гемостаза в ходе 105-дневного эксперимента по изоляции в гермокамере // Физиол. Человека – 2011 – т 37 – № 3 – с. 129-131.

45. Cushman M., Folsom A.R., Wang L. et al. Fibrin fragment D-dimer and the risk of future venous thrombosis // Blood – 2003 – N 10 – p. 1243-1248.

46. Garcia-Berrocoso T., Fernandez-Cadenas I., Delgado P. et al. Blood biomarkers in cardioembolic stroke // Curr Cardiol Rev. – 2010 – vol 6 – N 3 – p. 194-201.

47. Urano T., Suzuki Y. Parameters related to fibrinolysis and their meanings. // Rinsho Byori. – 2011 – vol 59 – N 7 – p. 703-708.

48. Kwiecinski J., Josefsson E., Jin T. Fibrinolysis is down-regulated in mouse collagen-induced arthritis, but its normalization does not alleviate the course of disease. Inflamm Res. – 2011 – vol 60 – N 11 – p. 1021-1029.

49. van Es J., Mos I., Douma R. et al. The combination of four dif-ferent clinical decision rules and an age-adjusted D-dimer cut-off in-creases the number of patients in whom acute pulmonary embolism can safely be excluded // Thromb Haemost. – 2012 – vol 107 – N 1 – p. 167-171.

50. Lucassen W., Geersing G.J., Erkens P.M. et al. Clinical decision rules for excluding pulmonary embolism: a meta-analysis // Ann In-tern Med. – 2011 – vol 155 – N 7 – p. 448-460.

51. Moores L.K., King C.S., Holley A.B. Current approach to the di-agnosis of acute nonmassive pulmonary embolism // Chest. – 2011 – vol 140 – N 2 – p. 509-518.

52. Warren D.J., Matthews S. Pulmonary embolism: investigation of the clinically assessed intermediate risk subgroup // Br J Radiol. – 2012 – vol 85. – p. 37-43.

53. Prandoni P., Piovella C., Spiezia L. et al. Optimal duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism // Indian J Med Res. – 2011 – vol 134 – N 1 – p. 15-21.


54. Gremmel T., Ay C., Seidinger D. et al. Soluble p-selectin, D-dimer, and high-sensitivity C-reactive protein after acute deep vein thrombosis of the lower limb // J Vasc Surg. – 2011 – vol 54 (6 suppl) – p. 48-55.

55. Hugli O, Aujesky D. The unresolved issue of false-positive D-dimer results in the diagnostic workup of pulmonary embolism // Rev Med Suisse. – 2011 – vol 305 – N 7 – p. 1588-1592.

56. Huang X.X., Pang B.S., Yang Y.H. et al. Change of coagulation functions and its significance in acute exacerbation of chronic obstruc-tive pulmonary disease // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. – 2011 – vol 91 – N 22 – p. 1543-1545.

57. Oda K., Kawanami T., Yatera K. et al. A case of acute chronic respiratory failure due to fat embolism syndrome after the left femoral neck fracture // J UOEH. – 2011 – vol 33 – N 3 – p. 255-261.

58. Wang Y., Liu Z.H., Zhang H.L. et al. Predictive value of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism at hospital discharge in patients with acute pulmonary embolism // J Thromb Thrombolysis. – 2011 – vol 32 – N 4 – p. 410-416.

59. Dougu N., Takashima S., Sasahara E., et al. Predictors of Poor Outcome in Patients with Acute Cerebral Infarction // J Clin Neurol. – 2011 – vol 7 – N 4 – p. 197–202.

60. Liu F., Mu J., Yuan Z. et al. Potassium supplement ameliorates salt-induced haemostatic abnormalities in normotensive subjects // Acta Cardiol. – 2011 – vol 66 – N 5 – p. 635-639.

61. Rasmussen T.A., Tolstrup M., Melchjorsen J. et al. Evaluation of cardiovascular biomarkers In HIV-infected patients switching to ab-acavir or tenofovir based therapy // BMC Infect Dis. – 2011 – N 11 – p. 267.

62. Zafren K., Feldman J., Becker R.J. et al. D-dimer is not elevated in asymptomatic high altitude climbers after descent to 5340 m: the Mount Everest Deep Venous Thrombosis Study (Ev-DVT) // High Alt Med Biol. – 2011 – vol 12 – N 3 – p. 223-227.

63. Komazaki Y., Sakakibara Y., Sakashita H. et al. Pulmonary thromboembolism with pulmonary tuberculosis // Kekkaku. – 2011 – vol 86 – N 7 – p. 717-722.

64. Pieper C.F., Kraus V.B. et al. Relations of a Marker of Endothe-lial Activation (s-VCAM) to Function and Mortality in Community-Dwelling Older Adults // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. – 2011 – vol 66 – N 12 – p. 1369-1375.

65. Heath L., Ling S., Racz J. et al. Prospective, longitudinal study of plastic bronchitis cast pathology and responsiveness to tissue plas-minogen activator // Pediatr Cardiol. – 2011 – vol 32 – N 8 – p. 1182-1189.

26

66. Bang O.Y., Seok J.M., Kim S.G. et al. Ischemic stroke and can-cer: stroke severely impacts cancer patients, while cancer increases the number of strokes. // J Clin Neurol. – 2011 – vol 7 – N 2 – p. 53-59.

67. Юрченко Л.Н., Царегородцева Н.А., Кузьмин В.В. Актива-ция внутрисосудистого микросвертывания крови у пациентов с атеросклеротической гангреной нижних конечностей // Тромбоз гемостаз и реология, 2008. – N 2. – с. 27-37.

68. Гачечиладзе Д.Г., Ахвледиани М.В., Воробьева Е.О. и др. Корреляция и оптимизация некоторых биохимических парамет-ров при атеросклезозе сонных артерий. // Ангиология и сосуди-стая хирургия, – 2008. – N 2. – c. 27-30.

Функциональная характеристика донорских тромбоцитов после … 27

К. А. Ветошкин, С. В. Утемов, М. Г. Князев, Ф. С. Шерстнев, А. А. Костяев

Функциональная характеристика донорских тромбоцитов после замораживания

до низких и ультранизких температур

ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России»

рансфузии тромбоцитных концентратов (ТК) – эффективный метод профилактики и лечения тромбоцитопенического ге-

моррагического синдрома, обусловленного применением совре-менных протоколов высокодозной химиотерапии у больных с ге-матологическими и онкологическими заболеваниями, радиаци-онным облучением, воздействием миелотоксических средств, по-вышенным разрушением кровяных пластинок. Ежегодно в мире наблюдается рост на 5-7% числа переливаний ТК [6]. Увеличение числа трансфузий кровяных пластинок диктует необходимость создания постоянных запасов функционально полноценных кле-ток. Однако создание резерва полноценных донорских ТК лими-тировано короткими сроками их годности при положительных температурах. Регламентированные в настоящее время методы позволяют консервировать кровяные пластинки при +20 ÷ +24°С лишь в течение 5 дней.

Более длительное хранение тромбоцитов возможно при их замораживании до низких и ультранизких температур, при этом обеспечение адекватного количества функционально активных клеток с помощью замораживания достигается применением рас-творов криопротекторов.

Анализ научных публикаций по вопросам криоконсервиро-вания тромбоцитов [1, 3, 5] показал, что разработка криоконсер-вантов с использованием комбинаций хладоограждающих аген-тов позволяет увеличить количественную сохранность клеток при замораживании. Нами разработан новый комбинированный криоконсервант для замораживания донорских ТК на основе гек-саметиленбистетраоксиэтилмочевины (ГМБТОЭМ) и диметила-цетамида (ДМАЦ).

Т

28

Тромбоциты – чрезвычайно чувствительные клетки, кото-рые реагируют на любые внешние воздействия, в том числе низ-кие температуры, но при специальных режимах охлаждения, хра-нения и деконсервирования сохраняют высокую функциональ-ную активность.

С целью определения функций тромбоцитов и их устойчи-вости к замораживанию под защитой протекторов изучают адге-зию, агрегацию, реакцию на гипотонический шок (РГШ) кровя-ных пластинок. Указанные показатели считаются информатив-ными и адекватными критериями, косвенно характеризующими сохранность гемостатической функции тромбоцитов (адгезия и агрегация) и их способность циркулировать в кровяном русле по-сле переливания (РГШ).

В связи с этим проведены исследования функциональных свойств тромбоцитов после их замораживания с новым криофи-лактиком и хранения в условиях низких (-80°С) и ультранизких (-196°С) температур.

Материалы и методы. Донорские ТК получали аппаратным методом, смешивали с раствором криоконсерванта в объемном соотношении 1:1, экспозиция составляла до 15 минут. Заморажи-вание концентратов клеток до -80°С выполняли по экспоненци-альной программе [4], а до -196°С – по линейному режиму со ско-ростью 3°С/мин до -90°С с последующим переносом образцов в биохранилище [2]. Срок хранения ТК составил 1 год. Разморажи-вание производили в водяной бане при +37 ÷ +38°С.

Количество тромбоцитов подсчитывали в камере Горяева. Функциональную активность кровяных пластинок исследовали непосредственно после получения ТК и сразу же после размора-живания образцов. Оценивали адгезию тромбоцитов к стеклу, аг-регацию, индуцированную АДФ (концентрация индуктора 2,5 мкг/мл) и адреналином (2,5 мкг/мл) с помощью лазерного аг-регометра «Биола» (модель LA – 230). Учитывали максимальную степень агрегации и средний радиус агрегатов. РГШ измеряли с использованием спектрофотометра СФ-46 при длине волны 610 нм в течение 10 минут.

Результаты. Изучили функциональные свойства донорских тромбоцитов до замораживания и после 1 года хранения при низ-кой (-80°С) и ультранизкой (-196°С) температурах. Результаты представлены в таблице.

Хранение ТК в течение 1 года при -80°С сопровождалось снижением количества кровяных пластинок на 9,7% от уровня до замораживания клеточной суспензии. Понижались агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, на 5,3%, и на 1,9% степень

Функциональная характеристика донорских тромбоцитов после … 29

агрегации, индуцированной адреналином. При этом выявлено до-стоверное уменьшение среднего размера агрегатов до 59,1-67,3% (от исходных значений). Достоверно снизилась адгезия разморо-женных тромбоцитов к стеклу (на 13,2%) и способность их к РГШ (на 10,9%).

Таблица – Функциональные свойства тромбоцитов донорской крови до замораживания и после 1 года хранения при различных температурных режимах

Параметры

Хранение при -80°С (n = 20) Хранение при -196°С (n = 15)

натив-ный ТК

после размора-живания

сохран-ность,

%

натив-ный ТК

после размора-живания

сохран-ность,

% Количество

тромбоцитов 100 90,3±4,2* 90,3±4,2 100 88,1±5,6* 88,1±5,6

Агрегация с АДФ

степень, % 17,8±8,4 12,6 ±4,6* 65,9±15,1 10,7±2,9 8,0±1,5* 74,8±11,2

размер агрегатов

усл. ед. 5,2±1,95 2,4±0,9* 67,3±9,5 4,5±1,3 2,5±0,4* 62,9±18,3

Агрегация с адрена-

лином

степень, % 15,1±3,7 13,2± 4,1 75,3±16,6 15,7±5,4 12,8± 4,3* 71,5±14,8

размер агрегатов

усл. ед. 5,2±2,1 2,6±0,9* 59,1±18,8 4,3±1,3 2,6±0,6* 69,3±10,1

Адгезия к стеклу, % 45,7±12,4 31,9 ±9,7* 63,5±6,1 31,0±3,2 20,8±4,5* 67,1±4,0

РГШ, % 98,1±1,6 87,2±3,1* 88,8±3,1 98,3±1,7 85,3±3,1* 85,7±1,6

* p<0,05 при сравнении с показателями нативных ТК.

Анализ результатов хранения ТК в среде жидкого азота по-

казал высокую количественную сохранность ТК (88,1±5,6%). При этом агрегационная активность кровяных пластинок после до-бавления АДФ значимо снизилась на 2,7%, адреналина – на 2,9%, функции адгезии к стеклу – на 10,2%. Выявлено уменьшение раз-мера агрегатов с 4,5 до 2,5 (в случае индукции АДФ) и с 4,3 до 2,6 условных единиц (при индукции адреналином). Отмечено пони-жение РГШ на 13%.

Сравнение показателей ТК, хранившихся при низких (-80°С) и ультранизких (-196°С) температурах в течение 1 года, приведе-но на рисунке 1.

Не выявлено достоверных различий между количественны-ми и функциональными характеристиками ТК, замороженных до температур -80°С и -196°С (p>0,05). Таким образом, тромбоциты, замороженные с комбинированным криоконсервантом и хра-нившиеся 1 год как при низких, так и ультранизких температу-рах, после размораживания демонстрировали достаточно высо-кие функциональные свойства.

30

Рисунок 1 – Сохранность ТК после 1 года хранения при -80°С и -196°С

На основании проведенных комплексных лабораторных ис-

следований установлено, что новый хладоограждающий раствор может быть рекомендован для апробации с целью криоконсерви-рования донорских ТК и последующего создания их запасов.

Список литературы 1. Богданчикова, О.А. Замораживание тромбоцитов в крио-

защитных средах, содержащих различные комбинации криопро-текторов / О.А. Богданчикова, Т.М. Гурина, А.М. Компаниец // Проблемы криобиологии. – 2008. – Т. 18, № 1. – С. 109-113.

2. Инструкция по криоконсервированию клеток крови. – М., 1995. – 21 с.

3. Криоконсервирование тромбоцитов. Эффективность криоконсервантов на основе комбинаций криопротекторов при различных режимах замораживания / О.А. Богданчикова, В.А. Ки-реев, А.Т. Ходько, А.М. Компаниец // Проблемы криобиологии. – 2010. – Т.20, № 4. – С. 443-452.

4. Кузнецов, К.В. Консервирование тромбоцитов заморажи-ванием при -80°С по экспоненциальной программе (эксперимен-тальное исследование): автореф. дис…. канд. мед. наук / Кузнецов Константин Васильевич. – СПб. – 2006. – 23 с.

5. Дослідження морфофункціональної збереженності тром-боцитів на етапах кріоконсервування / А.М. Компанієць, О.В. Книш, Т.М. Гуріна [та ін.] // Проблемы криобиологии. – 2006. – Т. 16, № 2. – С. 182-191.

6. Slichter, S. New thoughts on the correct dosing of prophylactic platelet transfusions to prevent bleeding / S. Slichter // Curr. Opin. Hematol. – 2011. – 18 (6) – P. 427-435.

Нарушения свертывания крови у взрослых больных с впервые выявленным … 31

С. Г. Владимирова¹, Л. Н. Тарасова¹, И. А. Докшина¹, В. В. Черепанова², Г. Н. Мустафина³

Нарушения свертывания крови у взрослых больных с впервые выявленным

острым лейкозом

¹ ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России», ² ГБУЗНО «Городская больница №33», Нижний Новгород

³ КОГБУЗ Кировская областная детская клиническая больница

еморрагический синдром (ГС) и тромбозы, осложняющие те-чение острых лейкозов (ОЛ), возникают как в процессе хи-

миотерапии, так и в острой стадии заболевания, и обусловлены нарушениями функции эндотелия и плазменного гемостаза [1, 2, 6]. Они могут быть вызваны действием самого лейкозного процесса, наличием тромбоцитопении и/или качественной неполноценности мегакариоцитарно-тромбоцитарного аппара-та, усугубляющих неполноценность эндотелия. Опухолевые клетки вырабатывают прокоагулянты, непосредственно влия-ющие на эндотелиальную выстилку сосудов [7]. На нее влияют также и инфекционно-воспалительные процессы в острой ста-дии лейкоза [8, 12].

Целью работы явилась оценка частоты ГС у больных с впер-вые выявленным острым лимфобластным (ОЛЛ) и острым мие-лоидным (ОМЛ) лейкозами (за исключением промиелоцитарно-го), а также выявление зависимости тяжести геморрагий от тромбоцитопении и связи с инфекционными осложнениями, раз-вившимися в дебюте заболевания.

Проспективно и ретроспективно оценили встречаемость ГС, тромбоцитопении и инфекционных осложнений у 116 пациентов с впервые выявленным ОЛ. ОМЛ диагностировали у 86 больных (возраст от 21 до 79 лет, медиана – 54 года; мужчин – 41, женщин – 45). Варианты ОМЛ по FAB-классификации: М0 – 7, М1 – 9, М2 – 46, М4 – 16, М5 – 7 и М6 – 1 человек). Диагноз ОЛЛ был установлен у 30 человек (возраст от 16 до 70 лет, медиана – 45 лет; мужчин – 15, женщин – 15). В-клеточный вариант ОЛЛ был у 26 человек, Т-клеточный – у 4.

Г

32

Степень тяжести ГС определяли по четырем типам, в соот-ветствии с классификацией Н. Дабберха [4]: I – умеренно выра-женный (единичные петехии на коже конечностей и туловища, в местах инъекций); II – то же + петехии и гематомы на лице, кро-воточивость в местах инъекций, десневые кровотечения; III – вы-раженный ГС, аналогичный I и II типам, но с кровоизлиянием в небо, склеры глаз, глазное дно; IV – массивный ГС I-II-III типов и/или почечное, маточное, желудочно-кишечное кровотечение. Степень тромбоцитопении оценивали по количеству тромбоци-тов согласно классификации ВОЗ: 0 степень – тромбоциты в пре-делах нормы, 1 – более 75 × 109/л, 2 – 50-75 × 109/л, 3 – 10-50 × 109/л, и 4 – менее 10 × 109/л.

Для статистического анализа использовали непараметриче-ские критерии: Манна-Уитни, хи-квадрат (сравнение частоты развития осложнений в исследуемых группах). Критерием досто-верности отвергания нулевой гипотезы служил уровень р<0,05. Корреляционный анализ проводили, вычисляя коэффициент ран-говой корреляции Спирмена (rs).

ОЛ нередко манифестируют с инфекционных осложнений (пневмонии, гнойных процессов мягких тканей, сепсиса) на фоне агранулоцитоза, развивающегося вследствие неопластического поражения костного мозга [3,5]. В период постановки диагноза инфекционные осложнения были выявлены у 51 (59%) пациента с ОМЛ и 17 (57%) – с ОЛЛ. Достоверные различия количества ин-фекционных осложнений у больных ОМЛ и ОЛЛ отсутствовали (хи-квадрат: p>0,05). Их описание представлено в таблице 1. Ли-хорадку без очагов инфекции считали инфекционной, а не реак-цией на неопластический процесс, поскольку она исчезала после назначения антибиотиков, еще до постановки окончательного диагноза и начала химиотерапии основного заболевания.

На рисунке 1 представлено распределение тромбоцитопе-нии у больных ОМЛ и ОЛЛ. Среди пациентов с ОМЛ тромбоцито-пения разной степени тяжести наблюдалась у 22 (73%) из 35 больных без инфекционных осложнений и у 43 (84%) из 51 – с инфекциями (p<0,05). Медиана количества тромбоцитов у боль-ных ОМЛ без инфекции была 114×109/л (от единичных до 697×109/л); с инфекцией – 60×109/л (от единичных до 325×109/л); различия достоверны (p<0,05).

Из числа пациентов с ОЛЛ тромбоцитопения была у 11 (69%) из 13 лиц без инфекции и у 14 (82%) из 17 – с инфекцией (p>0,05). Медиана количества тромбоцитов у больных ОЛЛ без инфекции была – 90×109/л (45-508×109/л), с инфекцией – 46×109/л (от единичных до 285×109/л); различия достоверны


(p<0,05). Уровни тромбоцитов у больных ОМЛ и ОЛЛ значимо не различались (p>0,05).

Таблица 1 – Инфекционные осложнения в дебюте острых лейкозов

Инфекционные осложнения

Количество больных

ОМЛ (n=51)

ОЛЛ (n=17)

стоматит 10 -

энтеропатия 1 -

хейлит + фебрильная лихорадка - 1

обострение язвенной болезни двенадцати-перст. кишки + лихорадка

1 -

острый тромбофлебит 1 1

инфицированная язва на голени 1 -

обострение хронического миелита после ампутации пальцев стопы

1 -

острые респираторные заболевания 8 -

острая пневмония 10 4

сепсис 1 -

лихорадка без выявленного очага инфекции 17 11

37%

16%31%

18%

40%

20%

31%

6%

6%

21%

23%

23%

31%

15%

47%

4%

0% 6%12%3%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ОМЛ,

без инфекции,

n=35

ОМЛ,

инфекция, n=51

ОЛЛ,


n=13

ОЛЛ,


нет тромбоцитопении 1 степень 2 степень 3 степень 4 степень

p<0,05 p>0,05

Рисунок 1. Распределение тромбоцитопении у больных с впервые выявленным ОЛ в зависимости от формы лейкоза

и наличия инфекционных осложнений.

34

На рисунке 2 представлено распределение тяжести гемор-рагий у больных острыми лейкозами. Как при ОМЛ, так и при ОЛЛ число геморрагических осложнений было достоверно выше в группах пациентов с инфекцией (p<0,05), в то же время, распро-страненность ГС у больных без инфекции была одинаковой (20 и 23% соответственно; p>0,05). Таким образом, форма лейкоза (ми-елоидный или лимфобластный) не влияет на развитие и тяжесть геморрагий.

80

41

77

29

17

41

23 23

3

23

612 1212

0

20

40

60

80

100

ОМЛ,


n=35

ОМЛ,


ОЛЛ,


n=13

ОЛЛ,


%нет ГС ГС I ГС II ГС III ГС IV

p<0,05 p<0,05

p>0,05p>0,05

Рисунок 2. Распределение ГС у больных с впервые выявленным ОЛ в зависимости от формы лейкоза

и наличия инфекционных осложнений. Проведенный корреляционный анализ между тяжестью ГС

и количеством тромбоцитов у больных, не имевших инфекцион-ных осложнений в дебюте заболевания, показал следующие ре-зультаты: при ОМЛ коэффициент ранговой корреляции Спирмена rs равнялся –0,214, а при ОЛЛ –0,735 (таблица 2). Это указывает на то, что у больных ОЛЛ ГС более тесно связан с тяжестью тромбо-цитопении, нежели при ОМЛ. В то же время, в группе пациентов с ОМЛ достоверная корреляция выявлена между ГС и количеством лейкоцитов и особенно – лейкемических бластных клеток. Это свидетельствует о том, что в запуске механизмов внутрисосуди-стого свертывания, приводящих к геморрагическим осложнени-ям, последние играют очень важную роль.


Таблица 2 – Коэффициенты корреляции (rs) между степенью ГС и количеством лейкоцитов, бластных клеток и тромбоцитов у больных ОЛ, не имевших инфекционных осложнений в дебюте заболевания

ОМЛ ОЛЛ

Кол-во тромбоцитов -0,214 -0,735 *

Кол-во лейкоцитов 0,362 * -0,176

Кол-во бластных клеток

0,802 * -0,177

Примечание: * – коэффициенты корреляции значимы при уровне p<0,05.

Известно, что у пациентов с ОЛ имеется риск развития не

только геморрагических, но и тромботических осложнений [9, 10, 11]. По данным H.C. Kwaan [10], который обобщил резуль-таты разных авторов, эти осложнения у лиц с ОМЛ составляют от 1,6 до 10,8%, а у больных ОЛЛ – от 2,2 до 13 %. В настоящем ис-следовании были зарегистрированы 3 эпизода тромботических осложнений: у 1 (1,2%) больного с ОМЛ, и у 2 (6,7%) – с ОЛЛ. У 1 пациентки с ОМЛ при поступлении был выявлен тромбофле-бит вен левой голени и ГС I степени, а у 1 больной с ОЛЛ был ост-рый тромбофлебит вен обеих нижних конечностей в сочетании с ГС II степени, и у 1 пациента с ОЛЛ за 4 дня до поступления в ге-матологическое отделение был диагностирован тромбоз цен-тральной вены левого глаза, который наблюдался одновременно с ГС II степени. Следует отметить, что во всех 3 случаях тромбозы сочетались с геморрагиями и развивались на фоне инфекционных осложнений.

Таким образом, на основании представленных данных мож-но сделать следующие выводы:

1. При манифестации острых лейкозов (миелоидного, лим-фобластного) количество инфекционных осложнений, а также количество и тяжесть тромбоцитопении и геморрагических осложнений не зависят от формы заболевания.

2. Причины геморрагических осложнений при разных фор-мах ОЛ неодинаковы: при ОЛЛ наличие и тяжесть ГС обусловле-ны, в первую очередь, снижением числа тромбоцитов, а при ОМЛ – циркулирующими в периферической крови бластными клет-ками.

3. В дебюте ОЛ инфекционные осложнения возникают бо-лее, чем у половины пациентов. При этом инфекции существенно

36

увеличивают количество и тяжесть геморрагических и тромботи-ческих осложнений.

Список литературы 1. Владимирова, С.Г. Показатели гемостаза у больных ост-

рым миелоидным лейкозом в период манифестации заболевания [Текст] / С.Г. Владимирова, Л.Н. Тарасова, О.Ю. Скольская // Онко-гематология. – 2012. – № 2. – С. 36-41.

2. Владимирова, С.Г. Состояние эндотелия и гемостаза у больных с впервые выявленным острым лимфобластным лейко-зом [Текст] / С.Г. Владимирова, О.Ю. Скольская, Л.Н. Тарасова, И.А. Докшина // Клинич.лаб.диагностика. – 2012. – № 8. – С. 29-33.

3. Галстян, Г.М. Течение и прогноз септического шока у больных гемобластозами и апластической анемией в состоянии агранулоцитоза [Текст] / Г.М. Галстян, В.М. Будянский, В.М. Горо-децкий // Анестезиология и реаниматология. – 1996. – № 1. – С. 18-23.

4. Дабберха, Н. Обеспечение компонентами крови больных острыми лейкозами [Текст]: автореферат дис. … канд.мед.наук: 14.00.29 / Нафа Дабберха. – М., 1992. – 19 с.

5. Птушкин, В.В. Инфекционные осложнения у больных с он-когематологическими заболеваниями [Текст] / В.В. Птушкин, Н.С. Багирова // Клиническая онкогематология: руководство для врачей / под ред. М.А. Волковой. – М.: «Медицина», 2001. – С.507-528.

6. Черепанова, В.В. Диагностика и коррекция осложнений современной программной химиотерапии острых лейкозов [Текст]: автореф. дис. … докт. мед. наук.: 14.00.29 / Черепанова Ва-лентина Васильевна. – М., 2004. – 43 с.

7. Dixit, A. Disseminated intravascular coagulation in acute leu-kemia at presentation and during induction therapy [Text] / A. Dixit, T. Chatterjee, P. Mishra [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. – 2007. – Vol. 13, № 3. – P. 292-298.

8. Keller, T.T. Infections and endothelial cells [Text] / T.T. Keller, A.T. Mairuhu, M. D. de Kruif [et al.] // Cardiovasc.Res. – 2003. – Vol. 60, № 1. – P. 40-48.

9. Ku, G.H. Venous thromboembolism in patients with acute leu-kemia: incidence, risk factors, and effect on survival [Text] / G.H. Ku, R.H. White, H.K. Chew [et al.] // Blood. – 2009. – Vol. 113, № 17. – P. 3911-3917.

10. Kwaan, H.C. Double Hazard of Thrombophilia and Bleeding in Leukemia [Text] / H.C. Kwaan // Hematology. – 2007. – № 1. – P. 151-158.


11. Rickles, F.R. Bleeding and thrombosis in acute leukemia: what does the future of therapy look like? [Text] / F.R. Rickles, A .Falanga, P. Montesinos [et al.] // Thromb. Res. – 2007. – Vol. 120, Suppl 2. – S. 99-106.

12. Strukova, S. Blood coagulation-dependent inflammation. Co-agulation-dependent inflammation and inflammation-dependent thrombosis [Text] / S. Strukova // Front. Biosci. 2006. – № 1. – P. 59-80.

38

С. Г. Владимирова¹, Л. Н. Тарасова¹, В. В. Черепанова², И. А. Докшина¹, Г. Н. Мустафина³

Показатели гемостаза у больных острыми лейкозами в период

манифестации заболевания

¹ ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России», ² ГБУЗНО «Городская больница № 33», г. Нижний Новгород

³ КОГБУЗ Кировская областная детская клиническая больница

звестно, что при развитии неопластических процессов, в том числе при остром лейкозе (ОЛ), происходит активация внут-

рисосудистого свертывания крови, приводящая к развитию осложнений как тромботического, так и геморрагического харак-тера [2, 3, 10]. В литературе широко дискутируются различные механизмы этих нарушений, в том числе зависящие от самого лейкозного процесса: это повышенная активность протеиназ лейкоцитов, активация свертывания и фибринолиза; освещаются также вопросы нарушения функции эндотелия, повреждение ко-торого вызывает запуск коагуляционного каскада [7].

Сами лейкемические клетки содержат прокоагулянтные, фибринолитические и антифибринолитические субстанции, свойства которых изучены достаточно хорошо. Раковый прокоа-гулянт (СР) в них выявлен как при остром лимфобластном лейко-зе (ОЛЛ), так и при миелоидном (ОМЛ) всех вариантов, с наибольшей активностью при варианте М3 – остром промиело-цитарном лейкозе (ОПЛ) [9]. Этот фермент считается ответствен-ным за нарушения свертывания крови у онкологических боль-ных; он является прямым активатором фактора Х, без содействия фактора VII, тканевого активатора плазминогена (t-PA) или дру-гих кофакторов [14]. При ОЛЛ СР находится на 30% бластных клеток [8].

Прокоагулянтная активность лейкозных клеток также реа-лизуется посредством тканевого фактора (ТФ), образующего комплекс с ф.VII и активирующего ф.ф. Х, ХI [1]. По данным Y. Na-dir et al. [13], ТФ и прокоагулянтные свойства лейкозных клеток,

И

Показатели гемостаза у больных острыми лейкозами в период … 39

изолированных из периферической крови и костного мозга, были значительно выше при ОПЛ и ОМЛ М4-5 вариантов, нежели при других ОЛ.

Неполноценность эндотелия при ОЛ связана с наличием у больных тромбоцитопении и/или качественной неполноценно-сти мегакариоцитарно-тромбоцитарного аппарата, приводящих к снижению ангиотрофической функции тромбоцитов, нарушению взаимодействия субэндотелия (коллагена) с фактором Виллеб-ранда (ФВ) и тромбоцитами, снижению резистентности эндоте-лия и его способности связывать и инактивировать тромбин из-за потери рецептороного гликопротеина – тромбомодулина (ТМ) [6].

Под термином «дисфункция» понимают изменения эндоте-лия, возникающие под воздействием таких повреждающих сти-мулов, как механическая травма сосудов, цитокины, атерогенные стимулы (гомоцистеин, липопротеины низкой плотности), эндо-токсины (в частности, липополисахариды), иммунные комплексы, микроорганизмы и прочие. В связи с этим различные воспали-тельные, инфекционные и онкогематологические заболевания, равно как и метаболические расстройства, могут вызывать нару-шения гемостаза в результате повреждения эндотелия и измене-ния его свойств. При этом меняются уровни ТФ, ФВ, ТМ; это обычно происходит в соответствии с повреждающими стимула-ми, индуцирующими экспрессию ТФ, а также супрессию актива-ции протеина С (ПрС) и фибринолиза [4, 5, 7, 11].

Целью работы явилась оценка изменений показателей со-стояния эндотелия и коагуляционного гемостаза у больных ост-рыми миелоидным (кроме ОПЛ) и лимфобластным лейкозами при манифестации заболевания, а также оценка зависимости этих изменений от формы лейкоза и наличия инфекционных ослож-нений.

Были проанализированы данные 108 пациентов с впервые выявленным ОЛ, проходивших лечение в клинике КНИИГиПК. Из них больных ОМЛ было 78 человек в возрасте 21-79 лет (медиана – 55); мужчин – 34, женщин – 44. Варианты ОМЛ по FAB-классификации: М0 – 5, М1 – 7, М2 – 42, М4 – 16, М5 – 7 и М6 – 1 человек (больных ОПЛ в данное исследование не включали). ОЛЛ был диагностирован у 30 человек (возраст от 16 до 70 лет; медиана – 45; мужчин – 15, женщин – 15). В-клеточный вариант ОЛЛ был у 26 человек, Т-клеточный – у 4.

Определяли маркеры повреждения эндотелия: уровень ан-тигена ФВ (ФВ:Ag) (набор "TECHNOZYM® vWF:Ag ELISA" фирмы "Technoclone"), растворимый ТМ (тест-система "Human CD 141

40

ELISA" фирмы "Diaclone"), эндотелин-1 (ЭТ-1) (набор "Endothelin (1-21)" фирмы "Biomedica Gruppe").

Кроме этого, исследовали показатели свертывающей и фибринолитической систем крови, основные физиологические антикоагулянты и маркеры тромбинемии. Применяя тест-системы фирмы "Diagnostica Stago-Roche", оценивали следующие показатели: индекс активированного парциального тромбопла-стинового времени (АПТВ) и активность ф.VIII с реагентом "PTTa", протромбиновый индекс (ПТИ) с "Neoplastin Plus", кон-центрацию фибриногена с набором "Fibrinogen Reagent", уровень Д-димеров методом латекс-агглютинации с набором "D-Dimer Test". Результаты последнего теста получали в следующих ин-тервалах: ≤500, 501-1000, 1001-1500, 1501-2000, 2001-2500, 2501-3000, >3000 нг/мл (норма ≤500 нг/мл). Чтобы данные можно было обрабатывать статистически, им присвоили баллы от 1 до 7. Активность плазминогена и ПрС исследовали амидоли-тическими методами с использованием наборов "ХромоТех-Плазминоген" фирмы "Технология-Стандарт" и "РЕАХром-Протеин С" – НПО "РЕНАМ". Определяли также активность ан-титромбина III (ATIII), время Хагеман-зависимого эуглобулино-вого лизиса (XIIa-ЗЭЛ), растворимые фибрин-мономерные ком-плексы (РФМК) в ортофенантролиновом (с набором фирмы "Технология-Стандарт") и этаноловом тестах. Последний являет-ся качественным (результат положительный или отрицатель-ный), но в связи с различной интенсивностью образования хло-пьев или сгустка при положительном результате применили градацию, обозначенную в баллах от 1 до 3 [3]. Исследовали также уровень С-реактивного белка (СРБ) как показатель интен-сивности воспалительного ответа, методом иммунотурбидимет-рии, используя набор фирмы "Roche".

Данные анализировали, учитывая медиану, минимальное и максимальное значения. Статистический анализ проводили с ис-пользованием непараметрических критериев Манна-Уитни (сравнение 2 выборок), Крускала-Уоллиса и Данна (множествен-ные сравнения).

Инфекционные осложнения в период обследования отсут-ствовали лишь у 28 (36%) больных ОМЛ и у 13 (43%) – ОЛЛ. По-скольку установлено, что инфекция является значимым факто-ром активации внутрисосудистого свертывания [9,11,12], для оценки влияния лейкоза на эндотелий и гемостаз у больных ОЛ, анализировали данные пациентов, не имевших инфекционных осложнений (таблица 1). Как у больных ОМЛ, так и ОЛЛ, были выявлены высокие уровни маркеров повреждения эндотелия –


ТМ, ФВ:Ag, а у больных ОМЛ – ЭТ-1. Помимо этого, у пациентов с ОЛ обнаружено повышение коагуляционной активности ф.VIII, снижение ПТИ, угнетение Хагеман-зависимого фибринолиза, по-вышение уровней РФМК и Д-димеров. Данные изменения коагу-лограммы свидетельствуют о наличии гиперкоагуляционного синдрома.

Таблица 1 – Сопоставление показателей состояния эндотелия и гемостаза у больных ОЛ, не имевших инфекционных осложнений при манифестации заболевания (медиана, размах)

Показатели

Группы обследованных

ОМЛ (n=28)

ОЛЛ (n=13)

Здоровые лица

(n=30) Тромбомодулин

нг/мл 2,10 *

(1,0 – 3,38) 1,45 *

(0,25 – 3,99) 0,55

1,12–1,98

ФВ:Ag, % 114 *

(50 – 208) 141 *

(94 – 243) 82

46–146 ЭТ-1,

фмоль/мл 0,84 *

(0 – 5,75) 0,50

(0,21 – 1,27) 0,38

0–2,19

ПТИ, % 88 *

(72 – 115) 86 *

(72 – 98) 100

85–114

Индекс АПТВ 1,10

(0,82 – 1,66) 1,01

(0,82 – 1,33) 1,01

0,82–1,24

Фибриноген, г/л 3,8 *

(1,5 – 7,0) 2,6

(0,9 – 7,2) 2,8

1,9–3,6

ф.VIII, % 140 *

(90 – 262) 145*

(81 – 241) 100

59–152

АТ III, % 99

(68 – 178) 96

(70 – 184) 105

84–149

Протеин С, % 81

(32 – 129) 93

(49 – 147) 87

64–129 РФМК в ортофенантр.

тесте, мкг/мл 75 *

(30 – 280) 75 *

(30 – 280) 35

30–55 РФМК в этаноловом

тесте, баллы 2 *

(0 – 3) 2*

(0 – 3) 0

0–1

XIIа-ЗЭЛ, мин 13,2 *

(5,0 – 45,5) 13,5 *

(5 – >65) 7,0

5,0–12,5

Плазминоген, % 99

(58 – 137) 85

(48 – 172) 96

72–139

Д-димеры, баллы 3 *

(1 – 7) 2 *

(1 – 5) 1 (<500)

Количество тромбоцитов ×109/л

120 * (10 – 697)

90 * (45 – 508)

150 – 400

Примечание: * – p<0,05 относительно здоровых, подчеркивание – p<0,05 при сопоставлении результатов больных ОМЛ и ОЛЛ.

42

При сравнении результатов исследований больных ОМЛ и ОЛЛ достоверные различия были установлены только для уров-ней фибриногена – при ОМЛ он был достоверно выше нормы и выше показателей при ОЛЛ. У лиц с ОЛЛ концентрация фибрино-гена от нормы не отличалась.

Таким образом, выявлено одинаковое влияние лейкозного процесса на систему свертывания крови и дисфункцию эндотелия как при ОМЛ, так и ОЛЛ. На этом основании для дальнейшего анализа результаты больных ОМЛ и ОЛЛ были объединены в од-ну группу.

С целью оценки воздействия инфекционно-воспалительных процессов на состояние эндотелия и гемостаз у больных с впер-вые выявленным ОЛ, сравнивали результаты больных без ин-фекционных осложнений (группа 1) и пациентов с инфекцией (группа 2). Данные представлены в таблице 2. В группе 2 были достоверно повышены уровни ТМ, фибриногена, РФМК, Д-димеров. Снижение уровней ПТИ, тромбоцитов и ПрС указыва-ет на их потребление. Время XIIа-ЗЭЛ, удлиненное под воздей-ствием лейкозного процесса, при инфекции подвергается еще большему увеличению, что подтверждает более интенсивное угнетение Хагеман-зависимого фибринолиза.

Все это свидетельствует о том, что под воздействием ин-фекции происходит нарастание гиперкоагуляционного синдрома и снижение компенсаторного потенциала организма, так как уменьшение прокоагулянтной активности может приводить к повышению риска кровотечений, а дефицит ПрС и угнетение фибринолиза – к усиленному тромбообразованию.

В результате проведенных исследований можно сделать заключение, что при манифестации ОЛ развивается нарушение функции эндотелия и активация внутрисосудистого свертыва-ния крови, интенсивность которого не зависит от формы лей-коза.

Одним из наиболее вероятных механизмов реализации внутрисосудистого свертывания при инфекционных осложнени-ях представляется активация эндотелия провоспалительными цитокинами, выделяемыми лейкоцитами при активации иммун-ного ответа, а также веществами бактериального происхождения, поступающими в кровоток из мест первичного внедрения инфек-ции. При контакте с ними эндотелиоциты теряют свойство атромбогенной поверхности, сбрасывая со своей мембраны ре-цептор ТМ, результатом чего является повышение его концен-трации в плазме крови. Кроме этого, усиливаются протромбоген-ные свойства эндотелия – он секретирует фактор Виллебранда,


который задействован в реакциях как тромбоцитарного, так и плазменного гемостаза.

Таблица 2 – Показатели состояния эндотелия и гемостаза у боль-ных ОЛ в дебюте заболевания (медиана, размах, количество наблюдений)

Показатели группа 1

(без инфекции) группа 2

(с инфекцией) Здоровые

лица

ТМ, нг/мл 1,97 *

(0,25 – 3,99), n=20 3,43 *

(0,46 – 13,5), n=36 0,55

1,12–1,98

ФВ:Ag, % 134 *

(50 – 243), n=34 146 *

(60 – 397), n=55 82

46–146

ЭТ-1, фмоль/мл 0,71 *

(0 – 5,75), n=24

0,61 * (0,12 – 15,06),

n=34

0,38 0–2,19

ПТИ, % 88 *

(72 – 115), n=41 84 *

(61 – 109), n=67 100

85–114


(0,80 – 1,66), n=41 1,00

(0,71 – 1,98), n=66 1,01

0,82–1,24

Фибриноген, г/л 3,4 *

(0,9 – 7,2), n=41 4,2 *

(1,4 – 8,9), n=67 2,8

1,9–3,6

ф.VIII, % 140 *

(181 – 262), n=35 161 *

(70 – 291), n=56 100

59–152

АТ III, % 98

(68 – 184), n=39 112

(46 – 248), n=62 105

84–149

ПрС, % 85

(32 – 147), n=38 70 *

(35 – 154), n=61 87

64–129 РФМК в ортофенантр.

тесте, мкг/мл 75 *

(30 – 280), n=41 130 *

(30 – 285), n=65 35

30–55 РФМК в этаноловом

тесте, баллы 2 *

(0 – 3), n=41 2 *

(0 – 3), n=69 0

0–1

XIIа-ЗЭЛ, мин 13,5 *

(5,0 – >65), n=41 25,1 *

(5,1 – >65), n=67 7,0

5,0–12,5

Плазминоген, % 99

(48 – 172), n=37 94

(42 – 137), n=61 96

72–139

Д-димеры, баллы 2 *

(1 – 7), n=35 5 *

(1 – 7), n=62 1 (<500)

Количество тромбо-цитов, ×109/л

110 * (10 – 697), n=38

55 * (9 – 325), n=65

150 – 400

СРБ, мг/мл 4*

(0 – 33), n=40 45*

(2 – 383), n=62 0,0

(0,0 – 2,5) Примечания: * – p<0,05 относительно здоровых; подчеркивание – p<0,05 при сопоставлении результатов 1 и 2 групп.

Таким образом, изменения свертывающей системы, проис-ходящие под воздействием неопластического процесса, при при-соединении инфекции усугубляются еще более выраженно. Они затрагивают все звенья гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный,

44

коагуляционный, систему физиологических антикоагулянтов, фибринолиз. Это может приводить к срыву компенсаторных ме-ханизмов и развитию у больных ОЛ геморрагических и/или тромботических осложнений.

Список литературы 1. Баркаган, З.С. ДВС-синдром и тромботическая тромбоци-

топеническая пурпура при онкогематологических заболеваниях [Текст] / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Проблемы клинической ме-дицины. – 2005. – № 1. – С. 22-24.

2. Владимирова, С.Г. Показатели гемостаза у больных ост-рым миелоидным лейкозом в период манифестации заболевания [Текст] / С.Г. Владимирова, Л.Н. Тарасова, О.Ю. Скольская // Онко-гематология. – 2012. – № 2. – С. 36-41.

3. Владимирова, С.Г. Состояние эндотелия и гемостаза у больных с впервые выявленным острым лимфобластным лейко-зом [Текст] / С.Г. Владимирова, О.Ю. Скольская, Л.Н. Тарасова, И.А. Докшина // Клинич.лаб.диагностика. – 2012. – № 8. – С. 29-33.

4. Папаян, Л.П. Современное представление о механизме ре-гуляции свертывания крови [Текст] / Л.П. Папаян // Тромбоз, ге-мостаз и реология. – 2003. – № 2. – С. 7-11.

5. Петрищев, Н.Н. Типовые формы дисфункции эндотелия [Текст] / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / под ред. Н.Н. Петрищева. – СПб.: ИИЦ ВМА, 2007. – С. 4-48.

6. Савченко, В.Г. Острые лейкозы [Текст] / В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова. // Клиническая онкогематология: руковод-ство для врачей / под ред. М.А. Волковой. – М.: «Медицина», 2001. – С. 156-208.

7. Тарасова, Л.Н. Состояние эндотелия и гемостаз при ост-рых лейкозах (обзор литературы) [Текст] / Л.Н. Тарасова, О.Ю. Скольская, С.Г. Владимирова // Терапевт.архив. – 2011. – № 7. – С. 74-78.

8. Alessio, M.G. Cancer procoagulant in acute lymphoblastic leu-kemia [Text] / M.G .Alessio, A. Falanga, М. Consonni [et al.] // Eur. J. Haemotol. – 1990. – Vol. 45. – Р. 78-81.

9. Barbui, T. Disseminated Intravascular Coagulation in Acute Leukemia [Text] / T. Barbui, A. Falanga // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. – 2001. – Vol. 27, № 6. – P. 593-604.

10. Kwaan, H.C. Double Hazard of Thrombophilia and Bleeding in Leukemia [Text] / H.C. Kwaan // Hematology. – 2007. – № 1. – P. 151-158.


11. Levi, M. Endothelium: interface between coagulation and in-flammation [Text] / M. Levi, H. ten Cate, T. van der Poll // Crit. Care Med. – 2002. – Vol. 30 (5 Suppl). – P. 220-224.

12. Levi, M. Infection and inflammation and the coagulation sys-tem [Text] / M. Levi, T.T. Keller, E. van Gorp, H. ten Cate // Cardiovasc Res. – 2003. – Vol .60, № 1. – P. 26-39.

13. Nadir, Y. Hemostatic balance on the surface of leukemic cells: the role of tissue factor and urokinase plasminogen activator receptor [Text] / Y. Nadir, T. Katz, G. Sarig [et al.] // Haematologica. – 2005. – Vol. 90. – P. 1549-1556.

14. Szajda, S.D. Cancer procoagulant [Text] / S.D. Szajda, B. Darewicz, M. Gorzel [et al.] // Przegl. Lek. – 2005. – Vol. 62, № 3. – Р. 169-172.

46

С. И. Ворожцова, С. В. Игнатьев, Е. П. Ивашкина, Т. А. Чернова, М. А. Тимофеева, Л. Н. Тарасова, Д. Л. Кулаков

Медико-социальный портрет больных гемофилией в Кировской области


емофилия – наследственная коагулопатия, обусловленная врождённой недостаточностью или молекулярными аномали-

ями факторов свёртывания крови: антигемофильных глобулинов А, В и С (ф.ф. VIII, IX и XI соответственно). Заболевание наследует-ся по рецессивному признаку, сцепленному с половой Х-хромосомой; при этом наследуется один и тот же тип гемофи-лии и одинаковая тяжесть заболевания. Распространённость ге-мофилии в общей популяции больных на протяжении многих лет остается стабильной и колеблется от 6,6 до 18 случаев на 100 000 жителей мужского пола; из них у 87-94% – гемофилия А, у 6-13% – гемофилия В [1].

Нами был проведен анализ историй болезней 141 больного гемофилией, находившегося на лечении в клинике Кировского научно-исследовательского института гематологии и перелива-ния крови ФМБА России с 2011 по 2013 годы. У 121 (86%) пациен-та установлена гемофилия А, у 20 (14%) – гемофилия В; недоста-точности XI фактора ни у одного из обследованных лиц выявлено не было. Причинами госпитализаций больных гемофилией А и В были геморрагические проявления различной степени тяжести спонтанного или травматического генеза (кровоизлияния в су-ставы, мышцы, внутренние органы), купирование которых про-водили заместительной терапией высокоочищенными плазмати-ческими концентратами дефицитных факторов свертывания крови.

По нашим данным, медиана возраста больных гемофилией составила 21 год; этот показатель почти в 2 (1,8) раза меньше, чем таковой у мужского населения Кировской области (по итогам пе-

Г

Медико-социальный портрет больных гемофилией в Кировской области 47

реписи в 2010 году, он равен 37 годам) [2]. Однако следует отме-тить, что до недавнего времени большинство таких пациентов во-обще не доживали и до пубертатного периода [3]. В возрастном аспекте больные распределились следующим образом: детей от 1 до 18 лет было 76 человек (53,9%), взрослых до 71 года – 65 (46,1%). Среди взрослого контингента 57 человек были трудо-способного возраста; из них 41 (71,9%) – рабочие и служащие раз-личных предприятий и организаций, имеющие среднее и высшее образование, 14 (24,5%) – безработные и 2 (3,6%) – инвалиды I группы. Результаты проведённого анализа возрастного состава и занятости больных гемофилией представлены в таблице 1.

Выраженность геморрагического синдрома и деструктив-ных изменений костно-суставного аппарата в значительной сте-пени определяется тяжестью течения гемофилии и находится в прямой зависимости от уровня антигемофильных глобулинов А и В [4].

Таблица 1 – Распределение больных гемофилией по возрасту и социальному статусу

Возрастные группы

Возраст (лет)

Количество больных раз-ных возраст-ных группах

абс. (%).

Социальная принадлежность

% от общего числа

Дети 1 – 6 24 (31,6) дошкольники 17,0

7 – 18 52 (68,4) школьники 36,9

Взрослые

19 – 24 7 (10,8) студенты 4,9

19 – 53 41 (63,1) работающие 29,1

19 – 60 16 (24,6) безработные 11,3

старше 60

1 (1,5) пенсионеры 0,8

Всего 1 – 71 141 - 100

Согласно Международной классификации болезней (МКБ-10

– 1997 г.), выделяют тяжёлую форму гемофилии с активностью факторов VIII/IX меньше 1%, средней степени тяжести – от 1 до 5% и легкую – выше 5%.

Данные собственных исследований о распределении боль-ных гемофилией по тяжести заболевания показаны на рисунке 1.

48

43%

47% 10%

Тяжелая форма Среднетяжелая форма

Легкая форма

Рисунок 1. Распределение больных гемофилией

по степени тяжести заболевания. Геморрагические проявления при гемофилии имеют опре-

делённую возрастную эволюцию. Первые симптомы болезни ча-ще всего проявляются к концу 1 года жизни (носовые и десневые кровотечения); после 3 лет у детей появляются основные симп-томы болезни – кровоизлияния в суставы, рецидивы которых приводят к развитию гемофилических артропатий. Полученные нами данные о локализации кровоизлияний в суставы представ-лены в таблице 2.

Таблица 2 – Локализации кровоизлияний в суставы у больных гемофилией

Наименование cустава

Количество поражённых суставов

% от общего количества

Коленный 229 43,5 Локтевой 96 18,2 Голеностопный 91 17,3 Тазобедренный 45 8,5 Плечевой 38 7,2 Лучезапястный 28 5,3 Итого: 527 100

Известно, что в первую очередь в патологический процесс

вовлекаются крупные суставы нижних и верхних конечностей, несущие постоянную нагрузку: коленные, локтевые и голено-стопные, затем поражаются тазобедренные, плечевые и луче-запястные. Суставы обеих половин тела вовлекаются в деструк-тивный процесс приблизительно одинаково, что согласуется с данными литературы [5].

Медико-социальный портрет больных гемофилией в Кировской области 49

Основным методом лечения геморрагических проявлений у больных гемофилией является проведение адекватной замести-тельной терапии, позволяющей восполнить уровень дефицитно-го фактора в плазме. В связи с тем, что препараты крови до конца 90-х годов прошлого столетия не проходили вирусную инактива-цию, риск инфицирования гепатитами был довольно высок, не-смотря на тщательное обследование доноров. Наши исследования показали, что маркеры вирусов гепатитов были обнаружены у 80 (56,7%) больных в возрасте от 16 до 71 года (Ме – 30,5); из них анти-HСV выявлены у 70 (87,5%) пациентов, HВsAg – у 1 (1,3%), анти-HСV и HBsAg – у 9 (11,2%). У 61 (43%) больного гемофилией в возрасте от 1 года до 42 лет (Ме – 17) маркеры выявлены не бы-ли [6]. Важно подчеркнуть, что сопутствующего посттрансфузи-онного гепатита у лиц до 16 лет не установлено [7]. Это связано с тем, что за последние десятилетия произошли значительные из-менения в лечении гемофилии:

созданы безопасные и эффективные концентраты факто-ров свертывания крови, как плазматические, так и рекомбинант-ные;

внедрены и используются в практике современные про-токолы лечения (профилактические курсы);

с помощью ПЦР выявляются ДНК и РНК возбудители в крови доноров;

проводится карантинизация плазмы доноров и обяза-тельная вакцинация больных гемофилией против гепатита В.

У больных же старше 18 лет процент инфицированности значительно возрастал и к 40 годам составил 89%.

Проведён анализ частоты и длительности пребывания больных гемофилией в стационаре. Эти данные отражены в таб-лице 3.

Таблица 3 – Динамика госпитализаций больных гемофилией

Год Кол-во

больных Кол-во

госпитализаций Среднее кол-во

койко-дней 2011 46 100 18 2012 52 143 16 2013 43 79 14

Обобщая вышеизложенное, можно заключить, что усред-

ненно больной гемофилией Кировской области характеризуется следующим образом – это трудоспособный и трудозанятый моло-дой человек в возрасте 21 года, имеющий тяжелую или среднетя-

50

желую форму заболевания, страдающий посттрансфузионным вирусным гепатитом С, который, по данным современной лите-ратуры, согласующимся с нашими исследованиями, носит вяло-текущее хроническое, рецидивирующее (волнообразное) течение без каких-либо клинических проявлений [6, 8]. Кровоизлияния и гемофилические артропатии 2-3 суставов (чаще коленных) обу-словливают возможные нарушения его походки и осанки, а также необходимость частого стационарного лечения (по нашим дан-ным – 2-3 раза в год).

Список литературы 1. Протокол ведения больных: Болезнь Виллебранда (ГОСТ Р

52600.1 – 2008). Гемофилия (ГОСТ Р 52600. 3 – 2008) // М.: НЬЮ-ДИАМЕД. – 2009. – 197с.

2. Особенности социально-экономического развития Киров-ской области // Официальный сайт полномочного представителя Президента Российской Федерации в Приволжском федеральном округе: URL: http://www.pfo.ru/?id=31605 (4.02.2014).

3. Андреев Ю.Н. Гемофилия на рубеже двух столетий // Ге-матология и трансфузиология. – 2002. – Том 47, № 3. – С. 3-4.

4. Федоров Д.В. Комплексная лучевая и лабораторная диа-гностика гемофилических артропатий с идентификацией данных деструктивно-воспалительных процессов: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 1996. – 27с.

5. Андреев, Ю.Н. Многоликая гемофилия // М.: Ньюдиамед; 2006. – 232 c.

6. С.В. Игнатьев, Е.П. Ивашкина, С.И. Ворожцова, Е.Л. Назарова, М.А. Тимофеева. Гемостазиологические и биохимические показа-тели у больных гемофилией с посттрансфузионным вирусным ге-патитом // Вестник службы крови России. – 2012. – № 3. – С. 45-49.

7. С.В.Игнатьев, Е.П. Ивашкина, С.И. Ворожцова, Е.Л. Назаро-ва, М.А. Тимофеева. Посттрансфузионный вирусный гепатит у больных гемофилией детского возраста / Инфекции и инфекци-онная безопасность в гематологии и службе крови. Всероссийская научн.-практ. конф. // Вестник гематологии. – 2012. – Т. VIII, № 1. – С. 46-47.

8. Стрельцов А.Г. Особенности течения вирусного гепатита С у больных гемофилией. Автореф. дис... канд. мед. наук. СПб, 2005. – 24 с.

Алгоритм экстренной диагностики и терапии гемостазиопатических … 51

И. Г. Дуткевич, А. В. Колосков, Е. Н. Сухомлина, К. Ф. Великий, О. И. Филиппова, О. А. Батурина

Алгоритм экстренной диагностики и терапии

гемостазиопатических кровотечений

Кафедра трансфузиологии (и. о. зав. – д.м.н. А. В. Колосков) Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова,

г. Санкт-Петербург

емостазиопатические (патологические) кровотечения, т.е. кро-вотечения, обусловленные наследственными или приобретен-

ными нарушениями первичного или вторичного гемостаза, встречаются нередко в клинической практике. Среди геморраги-ческих гемостазиопатий (геморрагических диатезов), по данным А.С. Шитиковой (2008), 70-80% составляют нарушения тромбоци-тарного компонента гемостаза (тромбоцитопении и тромбоцито-патии), т.е. первичного гемостаза. Коагулопатии (нарушения свертывания крови – вторичного гемостаза) встречаются реже, но в отличие от нарушений первичного гемостаза, часто прояв-ляются массивными и угрожающими жизни кровотечениями. По данным Городской гематологической бригады (1974), при мас-сивных кровотечениях в акушерской практике они у 50% наблю-давшихся пациентов были обусловлены гемостазиопатиями, а у хирургических больных – в 41,5%. В таких ситуациях необходимо быстро диагностировать имеющийся вариант гемостазиопатии и реализовать необходимую программу гемостатической терапии. Для врачей-клиницистов, в том числе и трансфузиологов, реше-ние этих вопросов представляет существенные трудности, так как они недостаточно подготовлены по клинической гемостазио-логии и с гемостазиопатическими кровотечениями встречаются не часто.

Как оказывает наш клинический и преподавательский опыт, существенную помощь клиницистам и трансфузиологам может оказать знание алгоритма экстренной диагностики и те-рапии гемостазиопатических кровотечений, т.е. алгоритм дей-

Г

52

ствий врача. Он разработан и апробирован, на основании большо-го клинического опыта сотрудником нашей кафедры (проф. И.Г. Дуткевичем) и позволяет с минимумом клинико-лабораторной информации и затратами времени начать необхо-димую для спасения жизни больного патогенетически обосно-ванную гемостатическую терапию.

Прежде всего, следует иметь в виду, что любое массивное кровотечение с большой долей вероятности (в 30-50%) может быть связано с нарушениями системе гемостаза, без устранения которых невозможен гемостаз. Далее, нарушения гемостаза как причина кровотечения могут быть первичными и вторичными. Первичными являются гемостазиопатии, существовавшие у больного до повреждения сосуда (операции, случайной травмы, родов, аборта, инвазивного вмешательства), а вторичными – рас-стройства гемостаза, возникшие после повреждения сосудов. Причем, первичные расстройства гемостаза – это обычно наслед-ственные (гемофилия, болезнь Виллебранда и др.) или приобре-тенные геморрагические диатезы (при гипоавитаминозе К, прие-ме антикоагулянтов, заболеваниях печени, тромбоцитопении, тромбоцитопатии). Вторичные расстройства гемостаза обычно связаны с ДВС-синдромом (ДВС), местным фибринолизом (МФ), гемодилюционной коагулопатией (ГК), гипергепаринемией (ГГ), первичным генерализованным фибринолизом (ПГФ). Как пока-зывает клиническая практика, чаще всего патологическое крово-течение обусловлено вторичными расстройствами гемостаза.

Алгоритм экстренной диагностики нарушений гемостаза при кровотечении включает решение 3 вопросов: 1) есть или от-сутствуют расстройства гемостаза; 2) если они имеются – явля-ются ли они первичными или вторичными; 3) какой конкретный вариант геморрагической гемостазиопатии имеет место у данно-го больного.

С учетом сказанного алгоритм (последовательность) дей-ствий врача (трансфузиолога, акушера-гинеколога, хирурга и др.), апробированной нашей практикой будет следующим.

1. На основании оценки клинической ситуации и клиниче-ских проявлений кровотечения решается первый вопрос диагно-стического алгоритма. Для гемостазиопатического кровотечения характерны: неэффективность стандартных мер гемостаза, диф-фузная кровоточивость поврежденных тканей, несвертываемость крови, скапливающей в ране или вытекающей из нее (у больных акушерско-гинекологического профиля – вытекающая из влага-лища), наличие признаков общей кровоточивости (гематомы и кровоточивость в местах инъекций, петехии или гематомы в дру-


гих участках тела). При оценке клинической ситуации имеют зна-чение учет основного заболевания и его осложнений (наличие механической желтухи, гепатита, цирроза печени, токсикоза бе-ременных, замершей беременности, акушерской патологии и т.д.), предшествующей медикаментозной терапии (приема антикоагу-лянтов, препаратов, нарушающих гемостатическую функцию тромбоцитов – препаратов ацетилсалициловой кислоты, несте-роидных противовоспалительных средств и др.), а также наличие признаков повышенной кровоточивости в анамнезе. На основа-нии этих данных, как правило, удается правильно исключить или предполагать нарушения гемостаза.

2. При наличии гемостазиопатии необходимо решить вто-рой вопрос указанного выше диагностического алгоритма – име-ющиеся расстройства гемостаза являются первичными или вто-ричными. Об этом можно судить по отсутствию указанных выше ситуаций для первичных расстройств гемостаза, по времени по-явления патологического кровотечения после травмы сосудов. При первичных расстройствах все признаки гемостазиопатиче-ского кровотечения (см. выше) появляются как только повре-ждаются ткани и сосуды, так как больной страдает той или иной формой (явной или скрытой) геморрагического диатеза. При вто-ричных нарушениях гемостаза патологическое кровотечение возникает через некоторое время. Например, при операциях это отмечалось на втором часу операции, в конце или в первые 2-3 часа после операции. При первичных нарушениях гемостаза мож-но видеть старые гематомы в местах инъекций и других участках тела, а при вторичных – только свежие гематомы.

Таким образом, на основании решения первых двух вопро-сов диагностического алгоритма можно с большой долей вероят-ности представить есть или отсутствуют нарушения в системе гемостаза, а также – они первичные или вторичные.

3. Вызов дежурного лаборанта для выполнения необходи-мого объема исследований: при первичных расстройствах гемо-стаза – определение времени (длительности) кровотечения, ко-личества тромбоцитов в периферической крови, протромбиново-го теста (ПТ) или индекса (ПИ), либо международного нормали-зованного отношения (МНО), а при вторичных расстройствах ге-мостаза – определение уровня гемоглобина в крови или гемато-крита (необходимо для диагностики гемодилюции), количества тромбоцитов в периферической крови.

4. Составить список необходимых для гемостатической те-рапии трансфузионных средств и медикаментов в соответствии с предполагаемыми расстройствами гемостаза и дать задание ме-

54

дицинскому персоналу найти их и принести. При этом первыми в таком списке должны быть указаны медикаментозные средства и кровезаменители, которые должны корригировать нарушения гомеостаза (реологических свойств крови и микроциркуляции, возможного ацидоза), которые имеются при всех кровотечениях независимо от имеющихся нарушений в системе гемостаза и не ухудшат состояние больного, а также средства для местного ге-мостаза (пластины «ТахоКомб», клей «Тиссукол» или ингредиен-ты гемостатической смеси – аминокапроновую кислоту, дицинон, свежезамороженную плазму).

5. Выполнить экспресс-методики диагностики рас-стройств гемостаза, для чего требуется 3 или 4 (при подозрении на гипергепаринемию) сухие чистые стеклянные центрифуж-ные пробирки.

В первую пробирку из вены надо набрать 1-2 мл крови (для определения ВСК по методу Ли-Уайта), если кровь свернется – то можно определить фибринолитическую активность по времени спонтанного лизиса сгустка. Для этого после свертывания крови пробирку помещают в термостат при 370С. Если через 15-30 ми-нут наступил полный лизис сгустка или его объём уменьшился на половину, а сыворотка имеет розовый или красный цвет – это указывает на повышение фибринолитической активности крови.

Во вторую пробирку предварительно налить 0,5 мл 3,8% раствора натрия цитрата и из вены забрать 4,5 мл крови, пробир-ку поместить в центрифугу и после центрифугирования оценить цвет плазмы – для выявления гемоглобинемии (это важно для своевременной диагностики гемолитического гемотрансфузион-ного осложнения, если больному до возникновения патологиче-ского кровотечения переливали донорские эритроцитсодержа-щие средства).

В третью пробирку набрать 5 мл крови из вены для кон-трольного определения группы крови по системе АВ0 и резус-принадлежности, с сывороткой этой крови проводят и пробы на совместимость при необходимости гемотрансфузии.

В четвертую пробирку (если больному до кровотечения вводили любую дозу гепарина) следует предварительно налить 0,2 мл 1% раствора протамина сульфата и в нее забрать из вены 1 мл крови, определить ВСК в присутствии протамина сульфата (тест коррекции с протамина сульфатом) – для исключения или подтверждения гипергепаринемии.

6. После взятия крови в пробирки можно начинать лечение больного – осуществлять местный гемостаз (гемостатической смесью, тахокомбом, тиссуколом), улучшать реологические свой-


ства крови и микроциркуляцию (введением раствора 5-10% аль-бумина 5-10 мл/кг массы тела, гемокорректоров реологического действия 10-15 мл/кг, корригировать ацидоз (введение 100-150 мл 3-5% раствора натрия бикарбоната или трисамина), при гипо-тонии – введение преднизолона 0,5-1 мг/кг.

7. После получения данных проведенных исследований про-вести их анализ по определенной схеме (табл. 1 и 2).

Таблица 1 – Дифференциальная диагностика вторичных рас-стройств гемостаза

Вариант гемостазиопатии

ВСК ФА Количество

тромбоцитов

Тест коррекции с протамина сульфатом

ДВС-II н н < - МФ н н н -

ПГФ (начало) н > н - ДВС-III > > << -

ПГФ > >> н - ГК > н < нет коррекции ГГ > н н есть коррекция

ДВС-IV ∞ н/о <<< нет коррекции ГГ ∞ н/о н или < есть коррекция

Таблица 2 – Дифференциальная диагностика первичных рас-стройств гемостаза

Вариант гемостазиопатии

ВК Количество

тромбоцитов ВСК ПИ

Гемофилия н н >> н Дефицит К-витаминзависи- мых факторов (II, VII, IX, X)

н н н <

Дефицит прокоагулянтов при заболеваниях печени

н н н или > <

Тромбоцитопении > < н н Болезнь Виллебранда > н > н

Другие тромбоцитопатии > н н н Примечание к табл. 1 и 2: н – норма; < – меньше нормы; > – больше нормы; н/о – не определяется; ∞ – кровь не свертывается более 30 мин. «Есть кор-рекция» по тесту с протамина сульфатом означает, что ВСК в пробирке с протамина сульфатом нормализуется (т.е. становится равным ему в первой пробирке без протамина сульфата) – имеется гипергепаринемия, «нет кор-рекции» – ВСК в пробирке с протамина сульфатом не уменьшается и остает-ся равным увеличенному ВСК в пробирке без протамина сульфата – нет ги-пергепаринемии, «неполная коррекция» – ВСК в пробирке с протамина сульфатом уменьшается, но не нормализуется, т. е более 10-12 мин – имеется

56

гипергепаринемия и дефицит плазменных прокоагулянтов (при гипергепа-ринемии на фоне гемодилюции или ДВС-синдрома). При циррозе печени с синдромом гиперспленизма (обычно со спленомегалией) в отличие от дефи-цита прокоагулянтов, связанных с гепатитом или циррозом печени без ги-перспленизма, может быть тромбоцитопения.

8. После установления имеющейся у больного гемостазио-

патии продолжается гемостатическая терапия по соответствую-щей программе.

По нашему опыту, такой алгоритм действия врача позволя-ет в любой клинической ситуации, в любое время суток, в любом лечебном учреждении с затратой минимума времени распознать имеющиеся у больного расстройства гемостаза как причины па-тологического кровотечения и своевременно начать рациональ-ную гемостатическую терапию. Иные варианты действий приво-дят к неоправданному увеличению диагностического этапа, ошибкам диагностики и гемостатической терапии. Это неизбежно уменьшит шансы больного на выживание и выздоровление.

Таким образом, если врач сталкивается с ситуацией, когда при кровотечении стандартные меры гемостаза оказываются не эффективными, то не следует тратить время на безуспешные по-пытки продолжать осуществлять обычные меры гемостаза, а надо своевременно подумать об имеющихся у больного расстрой-ствах гемостаза и начать действовать по описанному выше алго-ритму.

Значимость гистологического выявления мезенхимальной дисплазии … 57

Д. А. Дьяконов, Н. С. Федоровская, С. В. Игнатьев, Т. А. Чернова

Значимость гистологического выявления мезенхимальной дисплазии

при диагностике болезни Виллебранда


олезнь Виллебранда (БВ) является наследственным заболева-нием системы крови, характеризующимся возникновением

спонтанных кровотечений. В основе патогенеза данной патоло-гии лежат качественные или количественные нарушения синтеза фактора Виллебранда (vWF). При этом нарушается процесс адге-зии тромбоцитов, а плазменный фактор VIII (FVIII) подвергается патологическому протеолизу. Кроме того, при БВ в организме наблюдается уменьшение концентрации серотонина. Это приво-дит к развитию патологической дилатации сосудов и их повы-шенной проницаемости. Вследствие изменений всех трех звеньев гемостаза – сосудистого, тромбоцитарного и плазменного у боль-ных БВ могут наблюдаться обширные, длительные и неконтро-лируемые кровотечения [1].

Наиболее характерным и специфическим симптомом при БВ являются кровотечения из слизистых полости рта, носа, внутрен-них органов, которые могут упорно повторяться в какой-либо од-ной из локализаций [2]. Симптомы кровоточивости варьируют от умеренно выраженных до крайне тяжелых и протекают преиму-щественно по микроциркуляторному типу. Однако у пациентов с резким дефицитом FVIII (III тип БВ) наблюдаются обильные и продолжительные кровотечения (носовые, десневые, маточные), а также кровоизлияния в мышцы и суставы. Кроме того, геморра-гический синдром при этой патологии крайне неоднороден и мо-жет меняться с течением времени, исчезать на довольно продол-жительный срок, а затем вновь появляться; такие формы заболе-вания наиболее сложны в диагностике и опасны неожиданными угрожающими для жизни кровотечениями во время операций, родов, при травмах и других состояниях [3].

Б

http://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%A1%D0%BF%D0%BE%D0%BD%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D0%BE%D0%B5_%D0%BA%D1%80%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D1%82%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5&action=edit&redlink=1

58

В литературе упоминается частое сочетание геморрагиче-ских проявлений БВ с явлениями синдрома мезенхимальной дис-плазии: повышенная растяжимость кожи, слабость связок, гипер-мобильность суставов, различные деформации и птозы органов. Вероятно, в основе данных проявлений лежат дополнительные местные сосудистые или стромальные дисплазии, которые могут приводить к рецидивам кровотечений [4]. Для их выявления необходимы тщательные дополнительные исследования слизи-стых оболочек различных органов, в частности – риноскопия, ла-рингоскопия, фибродуоденогастроскопия, колоноскопия, а также патогистологический анализ измененных структур. На слизистых оболочках нередко обнаруживаются сосудистые образования в виде поверхностно расположенных, расширенных и извитых со-судов диаметром до 1-2 мм, легко дающих обильные, трудно останавливаемые кровотечения. Гистологическими признаками мезенхимальных дисплазий являются гиперэластичность, нерав-номерность и «закрученность» петель капилляров, их «булаво-видные» расширения.

В связи с тем, что хирургические вмешательства, роды, трав-мы у пациентов с БВ в сочетании с незначительными геморрагиче-скими проявлениями опасны [5], считаем, что наличие у больных даже умеренно выраженного геморрагического синдрома и ти-пичных признаков мезенхимальной дисплазии в месте кровотече-ний обосновывает дальнейшее наблюдение таких пациентов с ис-следованием у них всех звеньев гемостаза в динамике.

В качестве примера приводим клинический случай прояв-ления ангиодисплазии с атрофическими изменениями кожи у па-циентки с легкой степенью болезни Виллебранда.

Больная М., 1982 года рождения, с 11 лет появился спонтан-ный кожно-геморрагический синдром в виде гематомы в области надколенников слева и справа, кожа над ними – с повышенной растяжимостью. При обследовании показатели первичного и вто-ричного звеньев гемостаза были в пределах референтных значе-ний. Однако кожно-геморрагический синдром рецидивировал, появились носовые кровотечения. Данные проявления купирова-ли ε-аминокапроновой кислотой. Пациентка регулярно проходи-ла обследование в динамике.

Через год больная поступила в клинику Кировского НИИ гематологии и переливания крови с посттравматической обшир-ной гематомой коленной области и голени слева. Пациентке про-водилось обследование и лечение в клинике института, несмотря на отсутствие изменений в лабораторных тестах, отражающих со-стояние первичного и вторичного звеньев гемостаза.


В процессе динамического наблюдения за больной, в воз-расте 21 года у неё были выявлены снижение активности FVIII, vWF и ристамицин-индуцированной агрегации тромбоцитов (RIPА), что позволило установить диагноз болезни Виллебранда. В 2004 году под прикрытием концентратов факторов свертыва-ния крови она благополучно родила девочку, после чего геморра-гические явления не отмечались, при контрольных обследовани-ях показатели гемостаза были в пределах нормы (следует отме-тить, что у ее дочери установлены подобные клинические прояв-ления геморрагического диатеза и снижение активности FVIII, vWF и RIPА).

В 2012 году больная вновь поступила в клинику Кировского НИИ гематологии и переливания крови с жалобами на изменения структуры кожи и ее цвета в области коленного сустава слева, пе-риодические петехиальные высыпания на конечностях.

При объективном обследовании: локально в области ниж-них конечностей обнаружены гематомы разной степени выра-женности; в области левого коленного сустава выявлены атрофи-ческие изменения кожи типа папирусной бумаги, светло-коричневого цвета, кожная складка более 10 см. Данные лабора-торных исследований:

общий анализ крови: гемоглобин – 128 г/л; гематокрит – 38,3%; эритроциты – 4,24х1012/л; СОЭ – 2 мм/час; лейкоциты – 4,55х109/л; тромбоциты – 260х109/л; средний объем тромбоцитов – 10,1 фл.;

коагуляционный гемостаз от 21.02.2013 (без гемостати-ков): длительность кровотечения – 2 мин; свертываемость крови – 7 мин; фактор VIII – 100%; фактор IX – 100%; тромбиновое время – 15 с; фибринолитическая активность – 8 мин; индекс АПТВ – 0,85; протромбиновый индекс – 93%; антитромбин III – 155 %;

индуцированная активность тромбоцитов с адреналином и АДФ была снижена, с ристомицином – повышена, с коллагеном – в норме;

активность vWF – 93%, антиген к vWF – 78%. Учитывая возможность опухолевого перерождения клеток

кожи и с косметической целью, проведено иссечение измененно-го участка в области левого коленного сустава. Материал направ-лен в лабораторию патоморфологии крови для исследования.

При макроскопическом осмотре: участок кожи размерами 12х4х0,2см, отмечается ее истончение по типу «папирусной бума-ги». При микроскопическом анализе (рисунок 1): в срезах пред-ставлена кожа с тонким эпидермисом. Роговой слой в большин-стве полей зрения значительно истончен, неравномерно рассло-

60

ен. Зернистый слой частично редуцирован, ростковый и базаль-ный слои сохранены. Имеется очаговый умеренный отек эпидер-миса в виде просветления перинуклеарных пространств. В дерме сосочки несколько сглажены, коллагеновые волокна разволокне-ны, частично фиброзированы; отмечается расширение и нерав-номерное кровенаполнение сосудов, определяются эритростазы. В сосочковом и сетчатом слоях дермы встречаются мелко- и среднеочаговые деструктивные кровоизлияния насыщенно-красного цвета, с неравномерным частичным гемолизом эритро-цитов, выявляются единичные лейкоциты. Представлены при-датки кожи в виде сальных и потовых желёз, часть из них дефор-мирована. Заключение: атрофическое изменение кожи с явлени-ями ангиодисплазии.

С учетом выявленных гистологических нарушений для обеспечения адекватного гемостаза был назначен активатор об-разования тромбопластина, нормализующий функцию тромбоци-тов – дицинон. Дополнительного введения синтетического ана-лога вазопрессина и факторов свертывания крови не потребова-лось – послеоперационных кровотечений не наблюдалось. Рана зажила первичным натяжением, швы были сняты на 14 сутки. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии.

Рисунок 1. Атрофическое изменение кожи с явлениями ангиодис-плазии. Окраска: гематоксилин и эозин. Увеличение х 100.


Таким образом, даже самые минимальные клинические проявления геморрагического синдрома (носовые и десневые кровотечения, петехии на кожных покровах) и микроскопически выявленные признаки мезенхимальной дисплазии у пациента должны насторожить лечащего врача (терапевта, ЛОР-врача, сто-матолога, хирурга и других узких специалистов) и быть поводом для динамического обследования всех звеньев гемостаза. Осо-бенно важно его контролировать у женщин, так как беременность и последующие роды могут способствовать срыву «status quo» и развитию неконтролируемых кровотечений, часто приводящих к калечащей операции – экстирпации матки. Считаем, что проведе-ние гистологических и гистохимических исследований позволят расширить понимание механизмов патогенеза мезенхимальной дисплазии у больных тромбоцитопатиями и БВ, что имеет важное практическое значение.

Список литературы 1 Протокол ведения больных: Болезнь Виллебранда (ГОСТ Р

52600.1 – 2008). Гемофилия (ГОСТ Р 52600. 3 – 2008) [Текст] / – М.: НЬЮДИАМЕД, 2009.

2 Воробьев П.А. Диагностика и лечение патологии гемоста-за [Текст] / П.А. Воробьев. – Изд. второе, переработанное, допол-ненное – М.: Ньюдиамед, 2011. – 325 с.

3 Мамаев А.Н. Коагулопатии [Текст] / А.Н. Мамаев. – Руко-водство для врачей – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 264 с.

4 Руководство по гематологии: В 3 т. Т.3 / Под ред. А.И. Во-робьева; 3-е изд., перераб. и дополн. – М.: Ньюдиамед, 2005. – 416 с.

5 Шитикова А.С. Тромбоцитопатии, врожденные и приобре-тенные [Текст] / А.С. Шитикова – под редакцией Л.П. Папаян, О.Г. Головиной – СПб.: ИИЦ ВМА, 2008. – 320 с.

62

О. В. Ефремова1, А. Н. Мамаев1, В. А. Елыкомов1, М. В. Косинова2

Частота и варианты геморрагического синдрома у больных хроническим

миелолейкозом

1КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Барнаул 2ОГБУЗ «Кемеровская областная клиническая больница», Кемерово

ведение. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – миелопролифе-ративное заболевание, характерной особенностью которого

является наличие реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11.2), получившей название филадельфийской хромосомы [1, 2]. Из-вестно, что в клинической картине хронических миелопролифе-ративных болезней часто встречаются тромботические и гемор-рагические осложнения [3, 4]. Это может быть связано как с тече-нием самого заболевания, так и с использованием лекарственных средств. После появления в арсенале гематологов ингибиторов тирозинкиназ (ИТК), появилась возможность элиминировать па-тологический опухолевый клон, то есть хронический миелолей-коз стал потенциально излечимым заболеванием [5-7]. Много-численные исследования, посвященные терапии ХМЛ ингибито-рами тирозинкиназ, показали их хорошую эффективность и без-опасность [8-12]. Несмотря на прогресс в лечении хронического миелолейкоза, часть пациентов не имеют оптимального ответа. В некоторых случаях это связано с токсичностью ингибиторов ти-розинкиназ и необходимостью как снижения доз препаратов, так и их отмены [13, 14]. Целью данной работы было оценить частоту, распространенность и локализацию геморрагического синдрома у больных ХМЛ.

Материалы и методы. Мы оценили наличие кровоточиво-сти у больных ХМЛ в Алтайском крае и Кемеровской области. Нами было обследовано 120 больных, страдающих хроническим миелолейкозом. Из них 99 человек – жители Алтайского края, 21 человек – жители Кемеровской области. Женщин было 73 че-ловека (61%), мужчин – 47 человек (39%). Всем больным прово-

В

Частота и варианты геморрагического синдрома у больных хроническим … 63

дилась терапия ингибиторами тирозинкиназ. Из них 117 пациен-там проводилась терапия иматинибом в дозе от 400 мг до 800 мг в сутки. Нилотиниб 800 мг в сутки получали два пациента. Один больной принимал дазатиниб 100 мг в сутки. Средний возраст пациентов был равен 52,2±14,1 г. Продолжительность заболева-ния в среднем составила 4,4±3,7 года. У всех пациентов диагноз ХМЛ был подтверждён при исследовании костного мозга и выяв-лении Филадельфийской хромосомы. На момент включения па-циентов в исследование, у 117 человек (97%) имелась хрониче-ская фаза, фаза акселерации выявлена у 2 пациентов, фаза бласт-ного криза зарегистрирована у одного больного ХМЛ. Полный ци-тогенетический ответ в период обследования наблюдался у 80 пациентов (66,7%), из них молекулярный ответ был у 39 пациен-тов (32,5% от числа обследованных пациентов).

Для того чтобы проанализировать распространенность и локализацию геморрагического синдрома, наличие тромботиче-ских осложнений, наследственность по тромбозам и по кровото-чивости, мы разработали опросник для больных ХМЛ.

Результаты и обсуждение. Среди всех больных ХМЛ, кро-воточивость разной степени выраженности имела место у 67 че-ловек, что составило 56%. Проанализировав анкеты пациентов, имеющих геморрагический синдром, было обнаружено, что у 14 больных ХМЛ (12%) кровоточивость была преимущественно свя-зана с тромбоцитопенией (число тромбоцитов менее 100х109/л). Таким образом, у 53 пациентов, страдающих хроническим миело-лейкозом (44% от общего числа больных ХМЛ и 79% среди боль-ных с кровоточивостью), имел место рецидивирующий геморра-гический синдром без связи с тромбоцитопенией.

Кожные проявления в виде экхимозов, мелкоточечной ге-моррагической сыпи выявлены у 27% больных ХМЛ (32 челове-ка), рецидивирующие кровоизлияния в склеры – у 14% (17 паци-ентов). Носовые кровотечения встречались у 8% больных, стра-дающих хроническим миелолейкозом. Десневые кровотечения имели место у 6% пациентов, послеоперационные кровотечения были выявлены у троих больных, в том числе у двоих (2%) – кро-вотечения после экстракции зубов. Гиперполименорея встреча-лась у 8% женщин, страдающих ХМЛ (6 человек). У одного паци-ента было 2 эпизода желудочно-кишечного кровотечения, потре-бовавших заместительной гемотрансфузионной терапии эритро-цитной массой. Один пациент ХМЛ страдал рецидивирующими гемартрозами.

При индивидуальной оценке геморрагического синдрома нами было обнаружено, что у подавляющего большинства наших

64

пациентов, а именно у 48 человек геморрагический синдром ре-цидивировал лишь в одной локализации. Вместе с тем, у 19 чело-век (16% от общего числа больных ХМЛ) кровоточивость затра-гивала две и более локализации.

Следует особо подчеркнуть, что указанные геморрагии у большей части пациентов появились на фоне лечения ХМЛ ин-гибиторами тирозинкиназы. По данным анамнеза, лишь у 17 че-ловек имел место геморрагический синдром разных локализа-ций до развития клинических проявлений ХМЛ (25% от числа больных с кровоточивостью и 14% от общего числа больных ХМЛ). У шести человек наблюдались экхимозы. Десневые гемор-рагии были у двух пациентов, в том числе у одного они сочета-лись с экхимозами. Кроме того, у одного больного ХМЛ в анамне-зе имело место длительное кровотечение после экстракции зуба, а у одной пациентки имело место массивное кровотечение после травмы. Один пациент страдал носовыми кровотечениями с дет-ства. У двух пациенток экхимозы сочетались в одном случае с гиперполименореей, в другом – с носовыми кровотечениями. Одна пациента страдала кровоизлияниями в склеру правого гла-за. Кроме того, у одной пациентки в анамнезе выявлены носовые кровотечения и кровотечение в послеродовом периоде. Рециди-вирующими геморроидальными кровотечениями страдал один больной до установления диагноза ХМЛ. Кровоточивость по ге-матомному типу имела место с детства у больного, страдающего гемофилией В.

Выводы: 1. Геморрагический синдром часто встречается в клинике

больных ХМЛ на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ. 2. Тромбоцитопения не всегда является причиной геморра-

гического синдрома у больных ХМЛ при лечении ингибиторами тирзинкиназ.

3. Микроциркуляторный тип кровоточивости преобладает в клинике кровоточивости у больных, страдающих хроническим миелолейкозом

Список литературы 1. Caspersson, T. Analysis of human metaphase chromosome set

by aid of DNA-binding fluorescent agents / T. Caspersson, L. Zech, C. Jоhansson // Exp. Cell Res. – 1970. – Vol. 62, N 2. – P. 490-492.

2. Rowley, J. D. Letter: A new consistent chromosomal abnormal-ity in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluores-cence and Giemsa staining // Nature. – 1973. – Vol. 243. – P. 290-293.

Частота и варианты геморрагического синдрома у больных хроническим … 65

3. Schafer, A. I. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders // Blood. – 1984. – Vol. 64, N 1. – P. 1-12.

4. Landolfi, R. Mechanisms of bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders / R. Landolfi, R. Marchioli, C. Patrono // Tromb. Haemost. – 1997. – Vol. 78, N 1. – P. 617-621.

5. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis/ H. de Lavallade, J. F. Apperley, J. S. Khorashad et al. // J. Clin. Oncol. – 2008. – Vol. 26, N 20. – P. 3358-3363.

6. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the in-troduction of imatinib therapy: a single-institution historical experi-ence/ H. Kantarjian, S. O’Brien, Е. Jabbour et al. // Blood. – 2012. – Vol. – 119, N 9. – Р. 1981-1987.

7. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS) / T. P. Hughes, А. Hochhaus, S. Branford et al. // Blood. – 2010. – Vol. – 116, N 19. – Р. 3758-3765.

8. A randomized trial of dasatinib 100 mg versus imatinib 400 mg in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / J. P. Radich, K. J. Kopecky, F. R. Appelbaum et al. // Blood. – 2012. – Vol. – 120, N 19. – Р. 3898-3905.

9. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial / J. E. Cortes, D. W. Kim, H. M. Kantarjian et al. // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. – 30, N 28. – Р. 3486-3492.

10. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Phila-delphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up / R. A. Larson, А. Hochhaus, T. P. Hughes et al. // Leukemia. – 2012. – Vol. – 26, N 10. – Р. 2197-2203.

11. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе / А. Ю. Зарицкий, Э. Г. Ломайа, О. Ю. Виноградова и др. // Ге-матология и трансфузиология. – 2007. – № 2. – С. 13-17.

12. Виноградова, О.Ю. Организация терапии хронического миелолейкоза. Первый общероссийский регистр больных хрони-ческим миелолейкозом: анализ и перспективы / О.Ю. Виноградо-ва, А. Г. Туркина, Н.Д. Хорошко // Гематология и трансфузиология. – 2008. – № 5. – С. 54-58.

13. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / H. M. Kantarjian, N. P. Shah, J. E. Cortes et al. // Blood. – 2012. – Vol. – 119, N 5. – Р. 1123-1129.

66

14. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial / H. M. Kantarjian, А. Hochhaus, G. Saglio et al. // Lancet Oncol. – 2011. Vol. – 12, N 9. – Р. 841-851.

Иммунная тромбоцитопения: анализ данных регистра пациентов … 67

Т. П. Загоскина, Е. Н. Зотина, И. А. Докшина, Е. А. Васкина, А. С. Лучинин

Иммунная тромбоцитопения: анализ данных регистра пациентов

Кировской области


ервичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) является имму-нообусловленным приобретенным заболеванием взрослых и

детей, характеризующимся изолированным снижением количе-ства тромбоцитов в периферической крови менее 100×109/л и от-сутствием признаков какой-либо другой патологии, сопровожда-ющейся вторичной тромбоцитопенией.

Снижение содержания кровяных пластинок происходит в результате их повышенного разрушения под действием антител против нормальных тромбоцитарных антигенов и проявляется геморрагическим синдромом петехиально-пятнистого типа раз-личной степени тяжести. В качестве основного патофизиологи-ческого механизма ИТП сегодня рассматривается срыв перифе-рической толерантности с последующей активацией продукции антитромбоцитарных антител. Главным анатомическим резер-вуаром В-лимфоцитов, продуцирующих антитромбоцитарные антитела, служит селезенка. «Нагруженные» антителами тром-боциты после связывания с Fc-рецептором захватываются мак-рофагами селезенки, а в ряде случаев печени и лимфатических узлов [2].

Провоцирующими факторами для развития ИТП, как прави-ло, являются детские инфекции (ветряная оспа, корь, краснуха), вакцинация, острые респираторно-вирусные инфекции, перси-стенция вирусов CMV, EBV, беременность.

Дифференциальная диагностика ИТП должна быть направ-лена в первую очередь на доказательство ее иммунной природы и исключение тромбоцитопении вследствие угнетения мегакарио-цитопоэза, наследственной тромбоцитопении, ассоциированной с тромбоцитопатиями. При анализе истории болезни необходимо

П

68

обратить внимание на время начала и длительность заболевания, возможные ассоциации с приемом лекарств, вирусными инфек-циями, вероятность ВИЧ-инфицирования, историю предшеству-ющих переливаний тромбоцитов, наличие тромбоцитопении и заболеваний системы крови у родственников. Для ИТП характе-рен микроциркуляторный тип геморрагического синдрома с наличием синяков, экхимозов, петехий, носовых и десневых кро-вотечений, обильных и длительных меноррагий [6].

Клинические проявления и течение болезни у детей и взрослых различаются. У детей, как правило, наблюдается острое течение заболевания тенденцией к самопроизвольному спонтан-ному разрешению. Для взрослых характерно хроническое течение с постепенным началом.

По продолжительности течения выделяют впервые диагно-стированную форму, продолжающуюся до 3 месяцев, персисти-рующую (от 3 до 12 месяцев) и хроническую форму (более 12 ме-сяцев).

В крови здоровых людей содержится 100-400×109/л тром-боцитов. Общая популяция тромбоцитов представлена циркули-рующими в крови (70%) и находящимися в селезенке (30%). Накопление тромбоцитов в селезенке возникает из-за их медлен-ного движения через извилистые селезеночные хорды, занимаю-щего до 8 мин.

Уменьшение количества тромбоцитов ниже 50-30×109/л способствует появлению кровоточивости, риск которой резко возрастает при уровне ниже 20×109/л. Однако эти цифры услов-ны, поскольку важны качественный состав циркулирующих в крови тромбоцитов, наличие в крови ингибиторов их функции, выраженность нарушений в других звеньях системы гемостаза. Так, при иммунной тромбоцитопении угроза серьезной кровото-чивости часто возникает лишь при содержании этих клеток в крови ниже 10-20×109/л, тогда как при ДВС-синдроме из-за нали-чия комплексных нарушений в системе гемостаза тяжелая крово-точивость может существенно усиливаться при снижении числа тромбоцитов в крови до 50×109/л.

По степени тяжести выделяют тяжелое течение ИТП, при которой наблюдается геморрагический синдром 3-4 степени по классификации ВОЗ, кровоточивость в дебюте ИТП, потребовав-шая назначения терапии и кровоточивость, возникшая на фоне проводимого лечения, требующая изменения дозирования или применения альтернативных терапевтических подходов.

Данные о заболеваемости, распространенности первичной ИТП достаточно ограничены и основаны на популяционном ана-


лизе пациентов в Западной Европе и США. Заболеваемость ИТП колеблется от 1,6 до 3,9 на 100 000 населения в год, в то время как показатели распространенности значительно варьируют в раз-личных странах (от 4,5 до 20 на 100 000 населения), что, вероят-но, связано с аккумуляцией пациентов с персистирующей и хро-нической формами заболевания. При анализе зарубежных и еди-ничных российских публикаций складывается достаточно гете-рогенная картина, касающаяся особенностей клинического тече-ния, исходов и ответов на терапию первичной ИТП [2, 7].

Целью настоящей работы явилась оценка клинического те-чения, ответов на терапию и исходов ИТП у больных, наблюдав-шихся в ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России с 1994 по 2013 гг.

Проведен анализ данных 886 пациентов с ИТП, из них 475 взрослых и 411 детей (возраст менее 18 лет). Средний возраст больных составил 32,8 года (4 мес-78 лет), 42% в общей когорте составляли пациенты мужского пола. Среднее наименьшее коли-чество тромбоцитов на момент постановки диагноза было 24,6×109/л (7-72×109/л) у детей и 27,2×109/л (5-99×109/л) у взрослых пациентов.

Впервые диагностированная форма ИТП была выявлена у 63,4% детей и 51,9% взрослых пациентов, персистируюшая фор-ма – у 21,0% и 15,0%, и хроническая форма ИТП соответственно у 16,8% и 34,6% больных.

Медиана длительности заболевания (от появления гемор-рагического синдрома до постановки больного на учет) в группе взрослых пациентов составила 17 месяцев, у детей – 8 месяцев.

У 83,7% больных в общей когорте на момент включения в исследование отмечался геморрагический синдром. У 98,1% де-тей и 92,9% взрослых пациентов в анамнезе заболевания были проявления кровоточивости. Тяжелая форма ИТП диагностиро-валась у 19,7% больных детей и 28,4% взрослых пациентов. У 16,2% детей и 24,8% взрослых больных отмечалась тяжелая кро-воточивость в дебюте заболевания, потребовавшая назначения терапии. У 21,0% детей и 33,0% взрослых пациентов отмечались проявления геморрагического синдрома в процессе лечения, что привело к изменению дозы препаратов или переходу на другую линию терапии.

Наиболее частыми клиническими проявлениями геморра-гического синдрома у наших пациентов были кожные геморрагии (98,1% детей и 89,8% взрослых), кровоточивость слизистых обо-лочек (88,5% и 49,0%) и носовые кровотечения (69,2% и 34,4%).

У 8,0% взрослых больных в анамнезе заболевания была кровоточивость тяжелой степени (3-4 стадия по ВОЗ), при этом у

70

4,7% пациентов отмечались кровотечения из ЖКТ, у 2,8% – гема-турия и у 0,6% больных – кровоизлияния ЦНС.

Геморрагический синдром 1-2 стадии в течение периода наблюдения сохранялся у 75,0% детей и 30,2% взрослых пациен-тов. У детей отмечались кожные геморрагии и у 12,5% пациентов носовые кровотечения. У взрослых больных сохранялись кожные геморрагии (27,5%), кровоточивость слизистых (8,1%), носовые кровотечения (5,4%).

В настоящее время эффективность терапии оценивают по достижению таких результатов, как полный ответ (количество тромбоцитов ≥ 100×109/л при отсутствии кровоточивости), объ-ективный ответ (количество тромбоцитов ≥ 30х×109/л или дву-кратное повышение их начального уровня при отсутствии крово-точивости) и отсутствие ответа (количество тромбоцитов < 30×109/л или ниже двукратного повышения их от начального уровня или наличие кровоточивости). Кроме того, выделяют ре-зистентную ИТП, при которой отмечается отсутствие ответа на 2 и более линии терапии, и рефрактерную ИТП (тяжелая рези-стентная ИТП у спленэктомированных больных) [3].

При лечении ИТП были использованы различные лекар-ственные препараты: преднизолон (36,1%), метилпреднизолон (9,7%), дексаметазон (8,0%), иммуноглобулины внутривенные (12,4%), ритуксимаб (6,7%), микофенолат мофетил (1,0%), цикло-спорин А (4,0%), интерферон альфа-2а (5,0%), интерферон альфа 2b (3,4%), элтромбопаг (4,0%), ромиплостим (7,2%). В ряде случа-ев больным проводилась спленэктомия (31,0%).

На современном этапе препаратами выбора для первой ли-нии терапии являются преднизолон, метилпреднизолон и имму-ноглобулины для внутривенного введения. В качестве лекар-ственной терапии 2 линии наиболее часто использовались ин-терфероны и ритуксимаб, а также спленэктомия. В последнее время стали назначать агонисты ТПО-рецептора (ромиплостим и элтромбопаг) [1, 3, 4, 5, 8].

Как правило, больным с первичной ИТП назначалась обще-принятая стандартная терапия. Терапия первой линии (глюко-кортикоидные гормоны, внутривенные иммуноглобулины) была назначена 76,7% детей и 72,3% взрослых. Терапия 2 и более ли-ний в нашей когорте была использована у 43,3% детей и 51,0% взрослых больных, при этом на момент первого визита получали лечение 18,2% детей и 24,0% взрослых.

В исследуемой когорте были отмечены стандартные ре-зультаты лечения глюкокортикоидными гормонами в качестве терапии первой линии. Полный ответ и объективный ответ за-


фиксированы у 81,2%. Потеря ответа отмечена у 26,3% пациен-тов. Полный и объективный ответ на терапию иммуноглобули-нами отмечался у 87,5% больных, на терапию ритуксимабом – у 71,4% пациентов. Полный и объективный ответ на спленэктомию был получен у 78,0% больных, отсутствие ответа наблюдалось у 13,0% пациентов. Рецидивы после спленэктомии составили 18,5%.

Среди взрослых пациентов истинная рефрактерная форма ИТП составила 14,2%. Резистентность к 1 и 2 линиям иммуносу-прессивной терапии отмечалась у 3,9% детей и 11,3% взрослых больных, отсутствие ответа на любую предшествующую терапию у 2,9% детей и 14,0% взрослых пациентов. Необходимо отметить, что у 23,3% детей и 36,7% взрослых в течение периода наблюде-ния была констатирована потеря ответа на предшествующую иммуносупрессивную терапию.

Высокую эффективность показали агонисты ТПО-рецепторов. У 89,0% был получен объективный ответ. Необходи-мо отметить, что резистентностью к ромиплостиму считается не-возможность повышения количества тромбоцитов до уровня, до-статочного для предотвращения клинически значимого кровоте-чения после 4 недель терапии в максимальной дозе 10 мкг/кг [5, 8].

Обобщая результаты терапии больных ИТП, необходимо подчеркнуть, что при использовании в качестве 2-4 линий тера-пии персистирующей и хронической ИТП рекомбинантного ин-терферона альфа, циклоспорина А, микофенолата мофетила от-вет на лечение этими препаратами крайне вариабелен и для большинства из них обычно не превышал несколько недель или месяцев.

В последние годы одним из эффективных методов лечения хронической и персистирующей ИТП считается применение аго-нистов ТПО-рецептора. Исследования эффективности агонистов ТПО-рецептора при хронической ИТП в нашей работе показали, что стойкого тромбоцитарного ответа при применении ромипло-стима достигают 85% больных, а при применении элтромбопага – до 60% больных, при этом данные препараты могут быть эффек-тивными в качестве терапии 2 линии при противопоказаниях к спленэктомии или 3 и более линий после неудачи спленэктомии.

Полученные нами результаты, к сожалению, не могут быть использованы для сравнительной оценки эффективности от-дельных препаратов из-за клинической и количественной разно-родности групп пациентов. Тем не менее, представленные ре-зультаты в целом отражают данные литературы по эффективно-

72

сти различных терапевтических подходов. Наиболее эффектив-ными вариантами 1 линии терапии в когорте взрослых пациен-тов являются глюкокортикоидные гормоны (преднизолон, ме-тилпреднизолон), у детей – глюкокортикоидные гормоны и вы-сокие дозы внутривенного иммуноглобулина. Основными вари-антами 2 и более линий терапии в группе взрослых пациентов являются спленэктомия и агонисты ТПО-рецептора. У детей в ка-честве терапии 2 и более линий чаще используются интерферон альфа, ритуксимаб и агонисты ТПО-рецептора. Дальнейшее про-спективное наблюдение за пациентами позволит получить более объективную информацию о вариантах течения ИТП, о новых те-рапевтических подходах и эффективности лечения. Лечение пер-систирующей и хронической резистентной ИТП должно быть ос-новано на разработке персонифицированных терапевтических подходов, при этом, безусловно, необходимо использовать мини-мально токсичные варианты терапии, не сопровождающиеся от-даленными серьезными осложнениями.

Список литературы 1. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocy-

topenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study / G. Cheng, N. Saleh, C. Marcher [et al.] // Lancet. – 2011. – Vol. 377, № 9763. P. 393-402.

2. Fogarty, P.F. Chronic immune thrombocytopenia in adults: ep-idemiology and clinical presentation / P.F. Fogarty // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. – 2009. – Vol. 23, № 6. – P. 1213-1221.

3. Lakshmanan, S. Contemporary management of primary im-mune thrombocytopenia in adults / S. Lakshmanan, A. Cuker // J. Thromb. Haemost. – 2012. – Vol. 10, № 10. – Р. 1988-1998.

4. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in chil-dren and adults with immune thrombocytopenia / V.L. Patel, M. Mahe-vas, S. Lee [et al.] // Blood. – 2012. – Vol. 119, № 25. – P. 5989-5995.

5. Romiplostim and eltrombopag for immune thrombocytopenia: methods for indirect comparison / K.L. Cooper, P. Fitzgerald, K. Dil-lingham [et al.] // Int. J. Technol. Assess. Health Care. – 2012. – Vol. 28, № 3. – P. 249-258.

6. Standardization of bleeding assessment in immune thrombo-cytopenia: report from the International Working Group / F. Rodeghi-ero, M. Michel, T. Gernsheimer [et al.] // Blood. – 2013. – Vol. 121, № 14. – P. 2596-2606.

7. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) among adults: a population-based study and literature review /

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22863415


P.E. Abrahamson, S.A. Hall, M. Feudjo-Tepie [et al.] // Eur. J. Haematol. – 2009. – Vol. 83, № 2. – P. 83-89.

8. Thrombopoietin receptor agonists in refractory immune thrombocytopenia: differential responses to eltrombopag and romip-lostim: a case report and possible explanations / T. Aoki, Y. Harada, E. Matsubara [et al.] // J. Clin. Pharm. Ther. – 2012. – Vol. 37, № 6. – P. 729-732.

74

М. Ф. Заривчацкий

Система гемостаза у больных с гастродуоденальным кровотечением

язвенной этиологии

ГБОУ ВПО « Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России

астродуоденальные кровотечения являются наиболее частым осложнением язвенной болезни и при несвоевременном или

неадекватном лечении являются причиной летальных исходов (И.Н. Пиксин, В.И. Давыдкин 2002; Н.В. Мерзликин и соавторы, 2007, Ю.М. Панцырев, А.И. Михалев, 2009; Ю.С. Винник и со-авт.,2013). Причиной возникновения язвенных кровотечений яв-ляется не только аррозия сосудов, расположенных в язве, но и нарушения всех звеньев гемостаза (М.Ф. Заривчацкий, 1975; А.С. Белоусов и соавт., 1983; В.А. Орлов, Г.А. Якунин, 1984, Ю.С. Винник, 2013). Однако многие аспекты коагулологических нарушений как причины гастродуоденальных кровотечений тре-буют дальнейшего изучения для выработки патогинетически обоснованных диагностических и лечебных приемов.

Цель исследования – изучить изменения в системе гемо-стаза при острых гастродуоденальных кровотечениях язвенной этиологии.

Материалы и методы исследования. Под наблюдением находилось 60 больных с язвенной болезнью желудка и двена-дцатиперстной кишки (ДПК), осложненной кровотечением. Из них 40 больных были с однократным (I группа) и 20 с рецидив-ным (II группа) кровотечением.

Исследование системы гемостаза проводилось при поступ-лении в клинику и через 3-5-7 суток с момента госпитализации. Изучение сосудисто-томбоцитарного звена гемостаза включало подсчет количества и индуцированной агрегации тромбоцитов. К параметрам коагуляционного гемостаза отнесли определение ак-тивированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), содержания фибриногена в плазме,

Г

Система гемостаза у больных с гастродуоденальным кровотечением … 75

коалинового времени плазмы (КВ). Изучены также первичные физиологические антикоагулянты – прогрессивная активность антитромбина III(АТ-III), уровень протеина C. Исследованы фиб-ринолитическая система (ХIIa-зависимый эуглобулиновый лизис) и маркеры внутрисосудистого свертывания – ортофенантроли-новый тест (ОФТ).

Полученные данные обработаны статистически с использо-ванием пакета прикладных программ «Statistica 6.0».

Результаты и их обсуждение. Исследования показали, что на момент поступления в клинику у больных I группы количество тромбоцитов было в пределах физиологических колебаний, а на 3 сутки отмечено их снижение, но разница с исходными парамет-рами была недостоверной (p>0,05). В первые сутки наблюдалась незначительная первичная гиперагрегационная тромбоцитопа-тия при индукции АДФ (2,5 мкг/мл) с нормальным радиусом об-разующихся агрегатов.

Изучение коагуляционного гемостаза выявило его актива-цию на момент поступления в клинику в виде укорочения АЧТВ до 33,2 ±1,3 сек. (p<0,05) с последующим его повышением на 3 сутки до 37,2±1,4 сек (p<0,05) и дальнейшей нормализаций до физиологических параметров. При выписке из клиники АЧТВ со-ставило 38,3 ±1,6 сек (p<0,05). Протромбиновый и тромбиновый тесты в процессе наблюдения колебались незначительно и не вы-ходили за физиологические пределы. Уровень фибриногена ис-ходно составил 3,3±0,19 г/л, к 5 суткам снижался до 2,5±0,13 г/л (p<0.05), а к 7 суткам пребывания больных в клинике повышался до 3,0±0,3 г/л (p>0,05).

ОФТ позволяет определить количественные изменения уровня редуцированных фибриномономерных комплексов. РФМК являются промежуточным образованием нерастворимого фибри-на и служат маркером тромбинемии и внутрисосудистого свер-тывания крови. Продукты паракоагуляции блокируют микроцир-куляторное русло, усиливают ишемию язвенного дефекта и ухудшают регенерацию.

Содержание растворимого фибрина в 1 сутки нахождения больных в клинике составило 4,21±0,4 г/л с последующим его по-вышением до 9,76±0,07 г/л (p<0,05) на 3 сутки и постепенным снижением до 5,1±0,04 г/л (p<0,05) к 7 суткам. При выписке боль-ных из клиники этот показатель был в пределах нормы.

Первичные физиологические антикоагулянты (АТ-III) при поступлении больных в клинику и в последующие сутки наблю-дения не претерпевали существенных изменений. Уровень АТ-III в 1 сутки был равен 118,3±4,82 (p>0,05), а уровень протеина С ис-

76

ходно составил 0,78±0,13, с последующим снижением до 0,63±0,08 к 3 суткам и возвращением к норме к 7 суткам.

Установлено угнетение фибринолиза до 22±4,39 мин (p<0,05) при поступлении с резким укорочением этого показателя к 3 суткам (8,9±3,42 мин; p<0,05) и удлинением до 13,5±4,1 мин к 7 суткам.

Несколько иные закономерности выявлены у больных II группы, где гастродуоденальные кровотечения были рецидив-ными.

При поступлении в клинику содержание тромбоцитов в ве-нозной крови составило 268,13±6,13х109/л с последующем стати-чески достоверным (p<0,05) снижением на 3 сутки до нижней границе физиологических колебаний 157±4,5х109/л (p<0,05). К 7 суткам этот показатель увеличился до 245,5±5,7х109/л.

Активация коагуляционного звена гемостаза отмечена при первом кровотечении, о чем свидетельствовали изменения про-тромбиназы до 31,3±1.1 сек (<0,001) с её увеличением до 43,3±1,03 сек на 3 сутки (p<0,05) в момент второй волны кровоте-чения. В дальнейшем происходило некоторое уменьшение пока-зателя по АЧТВ до 36,1±1,3 сек на 7 сутки (p>0,05).

Изменения КВ свидетельствовали о переходе исходной ги-перкоагуляции в гипокоагулицию на 3 сутки – с 46,3±2,7 сек до 68,3±3,7 сек (p<0,05) соответственно. На 7 сутки наступила нор-мализация этого показателя (55,8±2,4 сек). По величинам ПТВ и ТВ исходно зарегистрирована умеренная гиперкоагуляция: ТВ было равно 12,2±0,68 сек. На 3 сутки оно увеличилось до 17,3±0,3 сек, что свидетельствует о переходе гиперкоагуляции в гипокоа-гуляцию.

Содержание фибриногена исходно было повышенным и со-ставило 5,3±1,1 г/л (p<0,05). На 7 сутки оно снизилось до 2,8±0,59 г/л (p<0,05). Повышение концентрации фибриногена, являющегося белком острой фазы, усиливает гиперкоагуляцию.

При поступлении содержание РФМК повысилось до 4,21±1,1 г/л (p<0,05) с последующим дальнейшим возрастанием до 11,13±2,5 г/л (p<0,05) на 5 сутки и снижением 9,9±2,1 г/л (p<0,05) на 7 сутки. Повышенное содержание РФМК на 7 сутки свидетельствует о сохранении тромбинемии.

Исследование уровня АТ-III, обеспечивающего до 75% ан-титромботической активности, выявило исходное его повышение до 135,3±5,1% (p<0,05) со снижением до 94,3±2,1% (p<0,05) на 3 сутки и до 98,3±1.9% (p<0,05) на 7 сутки.

Показатель протеина С при поступлении находился на ниж-ней границе нормы: 0,66±0,03 (p>0,05), на 3 сутки он снизился до

Система гемостаза у больных с гастродуоденальным кровотечением … 77

0,48±0,05 (p<0,01), а на 7 сутки составил 0,61±0,04 (p<0,05). Время внутреннего пути активации фибринолиза исходно было удлине-но по сравнению с нормой до 64,8±5,1 мин (p<0,01). На 3 сутки она резко сократилась, составив 6,43±2,11 мин (p<0,001), а на 7 сутки зарегистрировано повторное угнетение фибринолитической си-стемы.

Выводы: 1. У больных с однократным кровотечением колебания па-

раметров системы гемостаза было незначительным. 2. При рецидивных кровотечениях на первых этапах запус-

кается патологический каскад свертывания крови. Вначале раз-вивается чрезмерная гиперкоагуляция, а в последующем – гипо-коагуляция.

3. Высокий уровень РФМК свидетельствует о предрасполо-женности к развитию ДВС-синдрома и склонности к повторным гастродуоденальным кровотечениям.

Список литературы 1. Белоусов А.С., Леонтьева Г.В., Туманян М.А., Залетаева Г.Е.

Морфология нарушений микроциркуляции и гемостаза при язвен-ной болезни // Современная медицина. – 1983. – № 1. – С. 12-15.

2. Винник Ю.С., Петрушко С.И., Назарьянц Ю.А., Кочетко-ва Л.В., Кузнецов М.Н., Василеня Е.С., Пахомова Р.А., Куликова А.Б. Состояние системы гемостаза у больных с острым язвенным га-стродуоденальным кровотечением // Кубанский научный меди-цинский вестник. – 2013. – № 3. – С. 36-39.

3. Заривчацкий М.Ф. Коагулологическая характеристика и рациональная гемостатическая терапия острых гастродуоденаль-ных кровотечений Вестник хирургии. – 1975. – № 2. – С. 20-22.

4. Мерзликин Н.В., Бражникова Н.А., Альперович Б.И., Цхай В.Ф. Клинические лекции по абдоминальной хирургии. –2007. – Томск, изд-во «ТМЛ-пресс», 492 с.

5. Орлов В.А., Якунин Г.А. Состояние системы гемостаза при язвенной болезни и раке желудка // Врачебное дело. – 1984. – № 11. – С. 80-83.

6. Панцырев Ю.М., Михалёв А.И. Гастродуоденальные крово-течения язвенной этиологии. Клиническая хирургия: Националь-ное руководство. – ГЭОТАРмедиа, 2009. – С. 317-340.

7. Пиксин И.Н., Давыдкин В.И. Хирургия язвенной болезни. Саранск, изд-во Мордовского университета. – 2002. – 249 с.

78

Е. П. Ивашкина, С. И. Ворожцова, С. В. Игнатьев, Л. Н. Тарасова

Гемостазиологические показатели у больных гемофилией

при заместительной терапии гемоктином®


сновным методом профилактики и лечения геморрагических проявлений и осложнений гемофилии является проведение

адекватной заместительной терапии факторами свертывания крови [1]. За последние десятилетия разработаны и созданы без-опасные и высокоочищенные концентраты антигемофильного глобулина как плазматические, так и рекомбинантные, выпуска-емые различными фирмами [3]. Следует отметить, что среди плазматических препаратов фактора VIII (ф.VIII) используются концентраты, содержащие и не содержащие фактор Виллебранда (vWF).

Гемоктин® (BIOTEST Pharma GmbH, Германия) – концентрат факторов свертывания крови высокой степени очистки, состоя-щий из двух субъединиц: ф.VIII и vWF (в соотношении 1/0,4), вы-полняющих различные физиологические функции. Как известно, ф.VIII совместно с ф.IX активируют ф.Х, который участвует в пре-вращении протромбина в тромбин, необходимый для преобразо-вания фибриногена в фибрин. Фактор Виллебранда является бел-ком-носителем ф.VIII, защищает его от протеолитического раз-рушения. Кроме того, он вызывает адгезию тромбоцитов в месте повреждения сосуда и принимает участие в агрегации кровяных пластинок [2].

Согласно инструкции по применению гемоктин предназна-чен для профилактики и лечения кровотечений при врожденном и приобретенном дефиците ф.VIII, а также при ингибиторной форме гемофилии А. Количество вводимого препарата и продол-жительность заместительной терапии зависят от тяжести и сте-пени дефицита ф.VIII. Доза рассчитывается по формуле:

О

Гемостазиологические показатели у больных гемофилией … 79

доза (МЕ) = масса тела (кг) х необходимый уровень повышения

фактора (%) х 0,5 Цель работы – изучение показателей первичного и вторич-

ного звеньев гемостаза у больных гемофилией А при замести-тельной терапии гемоктином.

Для проведения исследований использовали венозную кровь, стабилизированную 3,8% раствором цитрата натрия в со-отношении 9:1, взятую самотеком из иглы в пластиковые про-бирки. Для получения обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП) кровь центрифугировали при малых оборотах (1000 об/мин) в течение 5-7 минут. Затем центрифугирование проводили повтор-но при 3000 об/мин в течение 20-30 мин и получали бедную тромбоцитами плазму (БТП).

Коагуляционное звено гемостаза оценивали по следующим тестам: индексам протромбиновому (ПТИ) и АПТВ, активности фактора VIII (ф. VIII), тромбиновому времени (ТВ), фибриногену (Ф), фибринолитической активности (ФА), плазминогену (Пл), уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), антитромбину III (АТ-III), протеину С (ПрС). Наличие ингибиторов к ф.VIII определяли модифицированным методом Бетезда (ВЕ/мл). Все исследования вторичного звена гемостаза выполня-ли с помощью анализатора свёртывания крови АСКа 2-01- «АСТ-РА» (г. Уфа).

Агрегационную активность тромбоцитов с АДФ, адренали-ном, коллагеном, ристомицином и уровень фактора Виллебранда (vWF) изучали с помощью анализатора агрегации «АЛАТ-2» фир-мы «Биола». Индуктор вносили в исследуемую богатую тромбо-цитами плазму и измеряли коэффициент светопропускания сус-пензии клеток. Показатели агрегатограмм анализировали по мак-симальной величине снижения светопропускания и среднему ра-диусу образовавшихся агрегатов, а также по характеру кривой – обратимая, необратимая, однофазная, двухфазная, полная, непол-ная. При выполнении исследований использовали реагенты и тест-системы производства фирм ООО «Технология-Стандарт» (г. Барнаул) и НПО «РЕНАМ» (г. Москва).

Обследовано 20 больных гемофилией А в возрасте от 21 до 59 лет (медиана – 34 года). Среди них тяжёлое течение заболева-ния (ф.VIII < 1%) установлено у 11 (55%) пациентов и средней тяжести (ф.VIII – 1-5 %) – у 9 (45%). Ингибиторная форма гемофи-лии А установлена у 11 больных: 1 пациент – с высоким титром антител (> 10 ВЕ/мл) и 10 – с низким титром (от 0,6 до 4,8 ВЕ/мл).

80

Показатели гемостаза исследовали до и через час после введения препарата. Полученные результаты коагулограмм представлены в таблице 1.

Таблица 1 – Показатели коагуляционного звена гемостаза у боль-ных гемофилией А до и после введения гемоктина (Mm)

Показатели коагулограммы

Больные гемофилией (n = 20)

До введения После введения

Инд. АПТВ 2,020,15 1,520,13 **

ПТИ, % 95,851,23 93,921,38

ТВ, с 17,00,22 16,80,23

Ф, г/л 3,160,24 2,980,27

АТ III,% 104,54,01 103,834,33

Пр С, % 84,8813,04 95,284,80

Пл, % 107,13,29 104,663,72

РФМК, мкг/мл 38,132,39 46,255,08

ФА, мин 24,665,68 33,864,24

Ф.VIII,% 3,250,55 102,1610,75 ***

vWF, % 92,6±3,17 102,3±3,68 * Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001 – достоверность между по-казателями до и после применения гемоктина.

Согласно данным таблицы 1, после введения гемоктина от-

мечено достоверное повышение активности ф.VIII до необходи-мого гемостатического уровня (с 3,25% до 102,16%; р<0,001) и снижение индекса АПТВ (с 2,02 до 1,52; р<0,01). У всех больных оценивали уровень vWF. Через час после инфузии концентрата установлено увеличение его активности с 92,6% до 102,3% (р<0,05), что является благоприятным признаком, свидетель-ствующим о повышении гемостатического потенциала крови. Отмечены изменения и других показателей коагулограммы (ПТИ, Ф, Пр.С, Пл, РФМК, ФА), однако они были незначительны.

В группе больных с ингибиторной формой гемофилии А по-сле введения гемоктина у 10 пациентов с низким титром ингиби-торов к ф.VIII была достигнута полная нейтрализация специфиче-ских антител. У одного пациента с высоким уровнем активности ингибиторов к антигемофильному глобулину отмечено значимое снижение его с 16,7 ВЕ/мл до 10,4 ВЕ/мл.

Результаты исследования функциональных свойств тром-боцитов до и после заместительной терапии гемоктином отраже-ны в таблице 2.

Гемостазиологические показатели у больных гемофилией … 81

Таблица 2 – Показатели тромбоцитарного звена гемостаза до и после введения гемоктина (М±m) Показатели агрегатограммы

Больные гемофилией А (n=20) До введения После введения

АДФ 2,5 мкг/мл степень, % радиус агрегатов, у.е.

43,1 ± 2,43 7,8 ± 0,17

52,6 ± 2,52**

8,1 ± 0,18 Адреналин 2,5 мкг/мл степень, % радиус агрегатов, у.е.

37,5 ± 2,62 5,9 ± 0,16

44,3 ± 2,22*

6,3 ± 0,19 Коллаген 2,0 мг/мл степень, % радиус агрегатов, у.е.

61,9 ± 1,70 8,4 ± 0,12

67,5 ± 2,14*

8,1 ± 0,19 Ристомицин 1,5 мг/мл степень, % радиус агрегатов, у.е.

66,4 ± 1,54 7,6 ± 0,11

76,6 ± 2,33***

7,5 ±0,14 Примечание: *- р< 0,05; **- р< 0,01; ***- р< 0,001 – достоверность различий между показателями до и после применения гемоктина.

Согласно данным таблицы 2, у больных гемофилией после

введения гемоктина выявлено достоверное увеличение агрега-ционной способности тромбоцитов, что проявлялось повышени-ем степени светопропускания с АДФ, адреналином, коллагеном и ристомицином; при этом образовавшиеся агрегаты значимо не отличались по размеру. При анализе отдельных агрегатограмм у 13 (65%) больных было отмечено увеличение агрегационных свойств кровяных пластинок. В основном это были пациенты, имеющие незначительное снижение индуцированной агрегации до проведения заместительной терапии. У 7 (35%) обследован-ных после введения гемоктина показатели агрегатограмм оста-вались без изменений; у 5 из них исходные данные индуцирован-ной агрегации соответствовали верхней границе нормальных значений еще до введения препарата, у 2 человек – были резко снижены. Повышение функциональной активности тромбоцитов может быть обусловлено значительным увеличением концентра-ции и коагуляционных белков, вводимых с препаратом, на мем-бране тромбоцитов и их активацией.

Таким образом, гемоктин, применяемый больным гемофи-лией А, оказывает высокий заместительный эффект, повышая уровень дефицитного фактора и уменьшая количество антител к нему, а также влияет на показатели тромбоцитарного звена гемо-стаза, увеличивая содержание vWF и способность тромбоцитов к образованию агрегатов.

82

Список литературы 1. Андреев, Ю.Н. Многоликая гемофилия [Текст] / М.: НЬЮ-

ДИАМЕД, 2006. – 232 с. 2. Воробьев, П.А. Диагностика и лечение патологии гемоста-

за. Изд. Второе, переработанное, дополнительное [Текст] / М.: НЬЮДИАМЕД, 2011. – 410 с.

3. Протокол ведения больных: Болезнь Виллебранда (ГОСТ Р 52600.1-2008). Гемофилия (ГОСТ Р 52600.3-2008) [Текст] / М.: НЬЮДИАМЕД, 2009. – 197 с.

Оценка эффективности гепатотропной терапии больных гемофилией … 83

С. В. Игнатьев, Е. П. Ивашкина, С. И. Ворожцова, М. А. Тимофеева,

Т. А. Чернова, Л. Н. Тарасова

Оценка эффективности гепатотропной терапии больных гемофилией,

инфицированных вирусами гепатитов


ольные гемофилией, получающие регулярное лечение препа-ратами крови, относятся к группе повышенного риска инфи-

цирования вирусами гепатитов. По нашим данным частота выяв-ления маркеров вирусов гепатитов до настоящего времени оста-ется высокой и достигает 60% у взрослых больных и 4,7% – у де-тей до 18 лет [1].

Следует отметить, что клинические проявления гепатита у больных гемофилией чаще всего отсутствуют в течение многих лет или минимально выражены; это затрудняет диагностику и обусловливает развитие вялотекущего хронического воспали-тельного процесса. При этом морфологические признаки пораже-ния паренхимы печени могут быть весьма глубокими и часто не-обратимыми за счет разрастания соединительной ткани или фор-мирования гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, регуляр-ные трансфузии компонентов и препаратов крови, токсинемия, которая увеличивается в разы при резорбции гематом, являются пусковыми механизмами активации аутоиммунных процессов, что усиливает цитолитический синдром и ведет к фиброзу [2, 3, 4].

При развитии хронического гепатита С в биохимическом анализе крови типичным признаком является волнообразная ги-перферментация, однако показатели белкового спектра крови долго сохраняются нормальными [1, 3]. Самая большая опасность вирусного гепатита С (ВГС) в том, что наблюдается высокая ча-стота перехода воспалительного процесса паренхимы печени в цирроз, а затем возможна и малигнизация. Кроме того, в настоя-щее время нет вакцины против гепатита С (НСV); её создание за-труднено вследствие частой мутации вируса, о чем свидетель-ствует высокая частота хронизации ВГС и возможность реинфек-

Б

84

ции. Обнаружение RNA-HCV с помощью ПЦР необходимо для дифференциации гепатита С от других форм гепатитов, контроля эффективности противовирусного лечения и выявления острой стадии заболевания или реактивации HCV.

Таким образом, своевременная диагностика и создание наиболее эффективной схемы гепатотропной терапии у больных гемофилией, инфицированных вирусами гепатитов, остаются приоритетной задачей в плане увеличения продолжительности и улучшения качества их жизни.

Цель работы – оценить эффективность гепатотропной тера-пии у больных гемофилией, инфицированных НСV, по результа-там биохимических показателей крови.

В качестве гепатопротекторов применяли препараты на ос-нове адеметионина (гептрал) и фосфотидилхолина (фосфоглив). Гепатотропную терапию получали 48 пациентов в возрасте от 16 до 71 года (Ме – 37 лет); гемофилия А была у 43, гемофилия В – у 5. Тяжелая форма заболевания диагностирована у 28 лиц, сред-нетяжелая – у 18, легкая – у 2. Во всех случаях ВГС сопутствовал основной патологии. Группу сравнения составили пациенты с ге-мофилией, не инфицированные вирусами гепатитов. Эффектив-ность гепатотропной терапии оценивали по биохимическим по-казателям крови (активности аспартат- и аланинаминотрансфе-раз – АсАТ и АлАТ, концентрации билирубина, мочевины, креати-нина, общего белка), которые исследовали до и после проведен-ного курса тарапии гепатопротекторами.

Группу больных, получавших гептрал, составили 28 человек (Ме – 41 год). Гемофилия А была у 25 пациентов, гемофилия В – у 3; у 15 лиц установлена тяжелая форма, у 11 – среднетяжелая и у 2 – легкая.

Непосредственно перед введением лиофилизат действую-щего вещества гептрала растворялся в специально прилагаемом растворе и вводился больным гемофилией внутривенно, медлен-но в курсовой дозе 400 мг 1 раз в день в течение 14 дней. Кон-троль биохимических показателей крови проводился на 15 сутки применения препарата; результаты исследования представлены в таблице 1.

Установлены статистически значимые изменения концен-траций общего и прямого билирубина, креатинина, мочевины и уровня АсАТ и АлАТ в группах больных гемофилией, как до, так и после терапии адеметионином относительно группы сравнения. Однако следует отметить, что после проведенного курса лечения концентрации общего и прямого билирубина снизились до нор-мальных величин.


Таблица 1 – Биохимические показатели крови у больных гемофи-лией до и после терапии гептралом (М±m)

Показатели, норма Группа

сравнения (n=61)

Больные до лечения

(n=28)

Больные после лечения

(n=28) Общий билирубин, до 18,8мкмоль/л

10,6±0,9 21,4 ± 1,9*** 17,4 ± 1,3***

Прямой билирубин, до 5,1мкмоль/л

2,2±0,4 5,8 ± 1,1** 4,0 ± 0,6*

АсАТ, до 38 ед/л 25,5±1,8 66,5 ± 10,0*** 43,3 ± 4,3***,х АлАТ, до 41 ед/л 12,2±0,8 93,0 ± 8,3*** 71,5 ± 6,4***,х Общий белок, 66-87 г/л

76,8±1,4 79,3 ± 1,4 75,3 ± 1,3х

Креатинин, 62-106 мкмоль/л

46,5±2,6 81,2 ± 2,8*** 75,2 ± 3,4***

Мочевина, 2,14-7,14 ммоль/л

4,3±0,2 5,4 ± 0,2*** 5,0 ± 0,3*

Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001 – критерии достоверности между результатами группы сравнения и инфицированных больных до и по-сле терапии; х – р<0,05 – достоверность отличий показателей больных до и после применения гептрала.

Динамика биохимических показателей до и после курса те-

рапии гептралом отражена на рисунке 1.

общий билирубин

прямой билирубин

АсАТ

АлАТобщий белок

креатинин

мочевина

норма до терапии после терапии

р<0,05

р<0,05

р<0,05

Рисунок 1. Динамика биохимических показателей до и после курса терапии гептралом.

86

После внутривенного применения гептрала наблюдалось достоверное снижение активности ферментов печени – АсАТ и АлАТ от исходного на 34,6% и 23,4% соответственно. Полученные результаты считаем лишь удовлетворительными, так как уро-вень ферментов оставался выше референтных значений. Досто-верное снижение концентрации белка не сопровождалось ника-кими клиническими проявлениями.

Группу больных гемофилией, инфицированных НСV, полу-чавших фосфоглив, составили 20 человек (Ме – 33 года). Гемофи-лия А была у 18 пациентов, гемофилия В – у 2; у 13 лиц отмечена тяжелая форма и у 7 – среднетяжелая. В соответствии с инструк-цией по применению, препарат вводился внутривенно в дозе 2,5 г 2 раза в день в течение 10 дней. Контроль показателей биохими-ческого анализа крови проводили на 11 сутки; результаты иссле-дований представлены в таблице 2.

Таблица 2 – Биохимические показатели крови у больных гемофи-лией до и после терапии фосфогливом (М±m)

Показатели, норма Группа

сравнения (n=61)

Больные до лечения

(n=20)

Больные после лечения

(n=20)

Общий билирубин, до 18,8 мкмоль/л

10,6±0,9 20,4 ± 1,8*** 15,4 ± 1,3***, х

Прямой билирубин, до 5,1 мкмоль/л

2,2±0,4 4,8 ± 0,8* 3,8 ± 0,6**

АсАТ, до 38 ед/л 25,5±1,8 59,2 ± 10,3* 31,3 ± 2,9 х

АлАТ, до 41 ед/л 12,2±0,8 98,0 ± 14,8*** 52,7 ± 4,7***, ххx

Общий белок, 66-87 г/л

76,8±1,4 77,0 ± 1,2 72,9 ± 1,1*, х

Креатинин, 62-106 мкмоль/л

46,5±2,6 84,7 ± 4,1*** 82,0 ± 4,3***

Мочевина, 2,14-7,14 ммоль/л

4,3±0,2 4,9 ± 0,4 4,6 ± 0,3

Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001 – критерии достоверности между результатами группы сравнения и больных до и после терапии; х – р<0,05; ххx – р<0,001 – достоверность отличий показателей больных до и по-сле применения фосфоглива.

До применения фосфоглива у пациентов выявлены досто-

верно высокие концентрации общего и прямого билирубина, кре-


атинина и увеличение уровней активности АсАТ и АлАТ. После терапии отмечено статистически значимое снижение значений всех перечисленных показателей и общего белка по отношению к группе сравнения; при этом уровни общего и прямого билируби-на и АсАТ достигали референтных значений.

Динамика биохимических показателей до и после курса те-рапии фосфогливом отражена на рисунке 2.



АсАТ


креатинин

мочевина

норма до терапии после терапии

р<0,05

р<0,05

р<0,05 р<0,001

Рисунок 2. Динамика биохимических показателей

до и после курса терапии фосфогливом. После десятидневного курса внутривенного применения

фосфоглива наблюдалось достоверное снижение активности пе-ченочных ферментов – АсАТ и АлАТ от исходного на 47,2% и 46,3% соответственно; концентрация общего билирубина умень-шилась до нормальных значений и составила 14,6% от исходного. Полученные результаты можно считать только удовлетвори-тельными, так как уровень АлАТ оставался выше референтных значений. Достоверное снижение концентрации белка не имело никаких клинических проявлений.

Сравнительная эффективность двух схем терапии, гептра-лом и фосфогливом, на основании исследования биохимических показателей представлена в таблице 3.

Выявлены достоверно значимые различия уровней актив-ности АсАТ и АлАт между группами больных, получавших гептрал и фосфоглив. Следует отметить, что нежелательных и побочных явлений, требующих отмены препарата, ни в одной из групп вы-явлено не было.

88

Таблица 3 – Биохимические показатели крови у больных гемофи-лией после терапии гептралом и фосфогливом (М±m)

Показатели, норма Гепатопротекторы

гептрал (n=28)

фосфоглив (n=20)

Общий билирубин, до 18,8 мкмоль/л

17,4 ± 1,3 15,4 ± 1,3

Прямой билирубин, до 5,1 мкмоль/л 4,0 ± 0,6 3,8 ± 0,6 АсАТ, до 38 ед/л 43,3 ± 4,3 31,3 ± 2,9* АлАТ, до 41ед/л 71,5 ± 6,4 52,7 ± 4,7* Общий белок, 66-87г/л 75,3 ± 1,3 72,9 ± 1,1 Креатинин, 62-106мкмоль/л 75,2 ± 3,4 82,0 ± 4,3 Мочевина, 2,14-7,14ммоль/л 5,0 ± 0,3 4,6 ± 0,3

Примечание: * – р<0,05 – достоверность отличий биохимических показате-лей крови после курса терапии гептралом и фосфогливом.

Результаты изменений биохимических показателей крови

больных гемофилией, инфицированных вирусом гепатита С, после курса терапии гептралом и фосфогливом отражены на рисунке 3.



АсАТ


креатинин

мочевина

норма

после терапии гептралом

после терапии фосфогливом

р<0,0

р<0,05

р<0,05

Рисунок 3. Выраженность изменений биохимических показателей крови больных гемофилией, инфицированных вирусом гепатита

С, после курсов терапии гептралом и фосфогливом. При применении фосфотидилхолина отмечено достижение

более быстрого (на 10 сутки) и значимого эффекта – нормализа-


ции концентрации общего билирубина, активности АсАТ и сни-жения уровня АлАТ. Процентное соотношение изменений дан-ных параметров после проведенного гепатотропного лечения представлено в таблице 4.

Таблица 4 – Динамика снижения уровней общего билирубина, АсАТ и АлАТ после курса терапии гептралом и фосфогливом


Снижение в сравнении с исходным уровнем,%

Терапия гептралом

Терапия фосфогливом

Общий билирубин 18,7 14,6 АсАТ 34,6 47,2 АлАТ 23,4 46,3

Таким образом, доказана эффективность применявшихся

препаратов с целью купирования гепатодепрессивного синдрома у больных гемофилией с хроническим посттрансфузионным ви-русным гепатитом С; более быстрые и значимые результаты бы-ли достигнуты у пациентов, получающих фосфоглив.

Список литературы 1. Игнатьев С.В., Ивашкина Е.П., Ворожцова С.И., Назаро-

ва Е.Л., Тимофеева М.А. Гемостазиологические и биохимические показатели у больных гемофилией с посттрансфузионным гепа-титом // Вестник службы крови России. – 2012. – № 3 . – С. 45-49.

2. Стрельцов, А.Г. Особенности течения вирусного гепати-та С у больных гемофилией / автореф. дис… канд. мед., наук – СПб, 2005. – 24 с.

3. Яценко Е.А. Мазурин А.В., Якунина Л.Н., Рейзис А.Р., Пла-хута Т.Г., Сосков Г.И. Частота и клинические особенности вирусно-го гепатита С у детей, страдающих гемофилией // Гематология и трансфузиология. – 2001. – Т. 46. № 1. – С. 28-29.

4. Рosthouwer D., Plug I., Van Der Bom J.G. Hepatitis С infection among Dutch hemophilia patients: a nationwide cross-sectional study of prevalence and antiviral treatment // Hemophilia. – 2005. – Vol. 1. –P. 270-275.

90

С. В. Игнатьев, Т. А. Чернова, Е. П. Ивашкина, С. И. Ворожцова, Л. Н. Тарасова

Опыт применения с повышенным содержанием фактора Виллебранда

у пациентов с болезнью Виллебранда в клинике ФГБУН «Кировский научно-

исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-

биологического агентства России»


олезнь Виллебранда – наследственное заболевание системы гемостаза, характеризующееся количественными или каче-

ственными нарушениями синтеза фактора Виллебранда (vWF). В отличие от гемофилии, это заболевание проявляется в одинако-вой степени как у лиц мужского, так и женского пола, поскольку ген, кодирующий синтез белка vWF, находится в коротком плече 12 хромосомы и наследуется по аутосомно-доминантному или, в редких случаях, по аутосомно-рецессивному типу [1].

В гемостатических реакциях vWF опосредует процесс адге-зии тромбоцитов и образование тромба в области повреждения сосуда через специфические рецепторы: гликопротеины (GP) Ib и IIb/IIIa; кроме того, он образует комплекс с фактором свертыва-ния крови VIII (FVIII) и является его белком-носителем, предо-храняя от протеолитического разрушения [2,3,4]. Поэтому бо-лезнь Виллебранда характеризуется нарушениями как сосудисто-тромбоцитарного, так и коагуляционного звеньев гемостаза. В настоящее время принято выделять 3 типа заболевания (табл.).

Выраженность геморрагических проявлений зависит от ти-па заболевания и увеличивается пропорционально степени сни-жения ристомицин кофакторной активности vWF (vWF:RCo) и уровня FVIII. Кроме того, у одного и того же пациента тяжесть кровотечений может значительно варьировать от незначитель-ных до угрожающих жизни [5]. Наиболее часто наблюдаются но-

Б

Опыт применения гемате® П у пациентов с болезнью Виллебранда … 91

совые кровотечения, меноррагии, экхимозы, посттравматические и постоперационные кровотечения и кровоизлияния, а при 3 типе заболевания могут встречаться гемартрозы различных суставов [6]. Важно отметить, что кровотечения при болезни Виллебранда могут носить отсроченный характер.

Таблица – Типы болезни Виллебранда и их характеристика

Типы Характеристика

Тип 1 Частичный количественный дефицит vWF

Тип 2 Качественные дефекты vWF

Тип 2A Качественные дефекты vWF со снижением vWF-зависимой адгезии тромбоцитов и изолированным дефицитом высокомолекулярных мультимеров vWF

Тип 2B Качественные дефекты vWF с повышением сродства к GPIb тромбоцитов

Тип 2M Качественные дефекты vWF со снижением vWF-зависимой адгезии тромбоцитов без изолированного дефицита высокомолекулярных мультимеров vWF

Тип 2N Варианты со значительным снижением способности связываться с FVIII

Тип 3 Практически полное отсутствие vWF

С целью предупреждения и купирования геморрагического

синдрома при болезни Виллебранда на современном этапе ис-пользуются вещества, высвобождающие из депо vWF – десмо-прессин, и высокоочищенные его концентраты. В зависимости от типа заболевания можно выбрать разные терапевтические под-ходы, например, десмопрессин будет эффективен у пациентов с 1 типом, во всех остальных случаях стартовым препаратом дол-жен быть концентрат FVIII с vWF [5]. Следует отметить, что при-менение десмопрессина эффективно лишь первые 3 дня, так как в последующем происходит истощение концентраций опосредо-ванного белка в депо, что обосновывает назначение заместитель-ной терапии дефицитными факторами. С целью усиления гемо-статического эффекта также могут быть рекомендованы анти-фибринолитические и гормональные препараты.

На данный момент в Российской Федерации зарегистриро-ваны следующие концентраты FVIII с vWF: гемоктин, иммуннат, коэйт ДВИ, вилате, с повышенным содержанием ф. vWF (фvWF).

92

Последний из перечисленных препаратов вызывает наибольший интерес, так как его отличает выгодное соотношение концентра-ций FVIII/vWF – 1/2,5; у остальных лекарственных средств оно гораздо ниже – 0,4-, 0,6-, 0,8-, 1/1 соответственно. В Европе опыт применения фvWF достаточно большой, с 1982 года. В Российской Федерации его используют с 2011 года, поэтому в отечественной литературе упоминания о нем немногочисленны.

В клинике Кировского НИИГиПК фvWF применяется с 2013 года. Под нашим наблюдением находились 3 пациентки с болез-нью Виллебранда, из них у 2 был 1 тип заболевания, у 1 – 3 тип. Поводом для госпитализации и назначения заместительной те-рапии являлся острый некупированный геморрагический син-дром. Это были носовые кровотечения и в одном случае – про-должительные и обильные меноррагии. У пациентки с менстру-альными кровотечениями выявлена анемия легкой степени тя-жести (HCT – 32.3%, HGB – 100г/л, RBC – 4,65х10 12/л), у остальных больных показатели общего анализа крови были в норме.

С целью обеспечения гемостаза всем больным согласно ин-струкции по применению вводилась рекомендуемая доза препа-рата из расчета 40-80 МЕ/кг vWF и 20-40 МЕ/кг FVIII. У всех паци-енток был достигнут стойкий клинический эффект. Повторных носовых кровотечений на фоне приема препарата не отмечалось, менструальные геморрагические выделения сократились и не превышали физиологических объемов до прекращения mensis. Кроме контроля клинических данных, производилась оценка ди-намики лабораторных показателей: первичного и вторичного звеньев гемостаза, а также биохимических параметров сыворотки крови. Агрегационную способность тромбоцитов с АДФ, адрена-лином, коллагеном и ристомицином, а также vWF:RСo изучали с помощью анализатора агрегации «АЛАТ-2». Показатели вторич-ного звена гемостаза включали определение FVIII:С, АПТВ, про-тромбинового индекса, количества фибриногена, протеина С, ан-титромбина III, растворимых фибрин мономерных комплексов, фибринолитической активности. Исследования выполняли с по-мощью анализатора свертывания крови «АСКА-2-01-Астра». При анализе гемостазиологических показателей использовали реа-генты фирм «Ренам» (г. Москва) и «Технология-Стандарт» (г. Бар-наул). Антиген фактора Виллебранда (vWF:Ag) определяли мето-дом ИФА [7] с набором «TECHNOZYM®vWF:AgELISA» фирмы «Technoclone» (Австрия). Биохимические показатели крови оце-нивали по концентрации аланинаминотрансферазы, аспартата-минотрансферазы, общего и прямого билирубина, креатинина, мочевины, общего белка и его фракций. Гемостазиологические и


биохимические показатели крови исследовали до и через 1 час после введения фvWF.

На рисунке 1 отражена динамика показателей FVIII:С, vWF:Rсo, антигена vWF (vWF:Ag) и функциональной активности тромбоцитов.

0

10

20

30

40

50

60

70

80АД

адреналин

коллаген

ристомицин

vWF:RCo

vWF:Ag

FVIII

Рисунок 1. Динамика показателей FVIII:С, vWF:Rсo, антигена vWF (vWF:Ag) и функциональной активности

тромбоцитов у пациенток с болезнью Виллебранда (1, 2 – I тип, 3 – III тип заболевания) до и после введения фvWF.

При анализе полученных данных установлено увеличение

активности FVIII:С в 1,4 – 5 раз, vWF:RСo в 2 – 2,5 раза, концентра-ции vWF:Ag в 2,4 – 10 раз. Выявлены разнонаправленные измене-ния в агрегационных свойствах тромбоцитов; в первом случае установлено снижение степени их агрегации, индуцированной

1. 2.

3.

94

АДФ, адреналином, коллагеном; во втором – повышение, хотя в том и другом случаях у пациенток был I тип заболевания; у тре-тьей больной агрегатограммы до и после введения препарата не изменялись и были в пределах физиологической нормы. Показа-тели вторичного звена гемостаза были без выраженной динами-ки и не выходили за пределы нормальных величин.

У всех женщин с болезнью Виллебранда биохимические по-казатели крови, в том числе и белковые фракции (альбумины, α1-, α2-, β1-, β2-, γ- глобулины), как до, так и после вливания кон-центрата FVIII/vWF были в пределах физиологической нормы и не имели выраженной динамики.

Таким образом: получен положительный опыт использования фvWF у

больных болезнью Виллебранда; у всех пациенток, получающих данный препарат, достиг-

нут стойкий клинический эффект, подтвержденный лаборатор-ными исследованиями;

динамическая стабильность биохимических показателей крови до и после введения фvWF свидетельствует об отсутствии побочных эффектов со стороны печени и почек и хорошей пере-носимости препарата;

полученные разнонаправленные сдвиги показателей тромбоцитарного звена гемостаза, которые были отмечены после вливания фvWF, обосновывают необходимость проведения даль-нейших исследований.

Список литературы 1 Протокол ведения больных: Болезнь Виллебранда (ГОСТ Р

52600.1 – 2008). Гемофилия (ГОСТ Р 52600. 3 – 2008) [Текст] / – М.: НЬЮДИАМЕД, 2009.

2 Шитикова А.С. Тромбоцитопатии, врожденные и приобре-тенные [Текст] / А.С. Шитикова – под редакцией Л.П. Папаян, О.Г. Головиной – СПб.: ИИЦ ВМА, 2008.

3 Мамаев А.Н. Коагулопатии [Текст]: руководство для вра-чей / А.Н. Мамаев. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.

4 Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемо-стаза [Текст] / В.В. Долгов, П.В. Свирин. – М. – Тверь: ООО «Изда-тельство «Триада», 2005.

5 Лихачева Е.А. Научно-практические рекомендации по ле-чению болезни Виллебранда [Текст]: пособие для врачей / Е.А. Лихачева, Т.Ю. Полянская, В.Ю. Зоренко – М.: ФГБУ Гематоло-гический научный центр Минздрава России, 2013.


6 Воробьев П.А. Диагностика и лечение патологии гемоста-за [Текст]: монография / П.А. Воробьев. – Изд. второе, перерабо-танное, дополненное – М.: Ньюдиамед, 2011.

7 Владимирова С.Г., Тарасова Л.Н. Оценка результатов опре-деления антигена фактора Виллебранда методом иммунофер-ментного анализа // Клинич. лаб. диагностика. – 2010. – № 1. – С. 39-43.

96

А. Г. Кардовский, Л. Н. Тарасова, Г. К. Платонова, Е. П. Ивашкина, С. И. Ворожцова

Оценка состояния гемостаза при комплексном лечении пострадавших

с глубокими отморожениями конечностей


оздействие низких температур влияет на гемореологию по-раженных тканей и приводит к повышению вязкости и свер-

тываемости крови. В результате этого происходит образование тромбов и некрозов. Поэтому использование лекарственных средств и кровезаменителей, направленных на восстановление нарушенной микроциркуляции, является обоснованным.

В предыдущих исследованиях [6] нами доказана эффектив-ность внутриартериального введения лекарственных препаратов и последующей инфузионной терапии с применением низкомо-лекулярного декстрана – реополиглюкина в комплексном лече-нии пострадавших с глубокими отморожениями конечностей. В современной трансфузиологии одной из ключевых является про-блема безопасности применения синтетических коллоидных пре-паратов. Поскольку в декстрановых кровезаменителях присут-ствуют высокомолекулярные фракции, введение которых может привести к ряду осложнений, именно это послужило причиной отказа от широкого их использования.

Синтетический кровезаменитель отечественного производ-ства "Полиоксидин" соответствует принципам патогенетической терапии больных с отморожениями. Введение этого препарата уменьшает вязкость крови и нормализует ее реологию. После его инфузии количество функционирующих капилляров возрастает в 5 раз [8].

Разработка нового гидроксиэтилкрахмала – «Волювен» поз-волил получить осмотически более эффективные молекулы с усиленным метаболизмом и выведением через почки. Препарат повышает гемодинамику с улучшением реологических свойств крови, снижением ее вязкости и уменьшением способности эрит-

В

Оценка состояния гемостаза при комплексном лечении пострадавших … 97

роцитов и тромбоцитов к агрегации. Кровезаменители на основе гидроксиэтилкрахмала близки по структуре гликогену тканей, поэтому они не чужеродны организму человека и способны рас-щепляться в русле крови амилолитическими ферментами [9].

Цель работы – оценить состояние гемостаза при комплекс-ном лечении пострадавших с глубокими отморожениями конеч-ностей.

Под наблюдением находилось 202 больных с отморожениями кистей и стоп III-IV степени, которых распределили на 5 групп. В первую вошли 39 человек, поступивших в дореактивном и в первые часы раннего реактивного периода. После получения информиро-ванного согласия больного и наложения теплоизолирующих повя-зок на пораженные сегменты в течение 5 суток проводилась инфу-зионная терапия, включающая внутривенное введение 400 мл рео-полиглюкина, углеводнокристаллоидных растворов в среднем объ-еме до 2 л в сутки, никотиновой кислоты 1% – 4,0, эуфиллина 2,4% – 10,0 мл и гепарина до 20 000 ед. в сутки через 4 часа.

Вторую группу составили 37 человек, которым в поражен-ные конечности внутриартериально (путем пункции плечевой или бедренной артерии каждой конечности) вводили 1-2 раза в сутки смесь следующего состава: новокаин 0,25%-10,0, никотино-вая кислота 1%-2,0, пентоксифиллин 2%-5,0, гепарин 5000 ед. По-сле этого продолжали указанную выше инфузионную терапию.

В третью группу вошли 26 больных; им после внутриарте-риальных инфузий в комплексной терапии вместо реополиглю-кина вводили 400 мл полиоксидина.

Четвертой группе пациентов (51 человек), в отличие от больных третьей группы, вместо полиоксидина включали инфу-зии волювена в дозе 500 мл.

Пятую, группу сравнения, составили 49 пациентов; в связи с поздним поступлением в стационар им проводили дезинтоксика-ционное, противовоспалительное, симптоматическое и хирурги-ческое лечение.

У больных всех групп кровь исследовали четырехкратно: при поступлении в стационар до введения препаратов, после кур-са лечения (5 суток), в динамике наблюдения (10-15 суток) и пе-ред выпиской.

Агрегационную способность тромбоцитов оценивали в обо-гащенной тромбоцитами плазме (количество пластинок 200-300 х 10 9/л) с помощью лазерного анализатора агрегации "BIOLA" (Россия). В качестве индукторов агрегации использовали АДФ 2,5 мкг/мл, адреналин 2,5 мкг/мл и коллаген 2 мг/мл фирмы "Технология Стандарт"[1].

98

Для оценки состояния микроциркуляции определяли вяз-кость крови на «Анализаторе вязкости крови АВ1-01» НПО «Экран» (Россия).

При исследовании коагуляционного гемостаза выполняли следующие методы: определение индексов протромбинового (ПТИ, %) и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), концентрацию фибриногена по Клауссу (Ф, г/л), время Хагеман-зависимого эуглобулинового лизиса (XIIa-ЗЭЛ, ФА, мин) и активность антитромбина III (ATIII, %) [4]; маркеры акти-вации внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза вы-являли по наличию в плазме растворимых фибринмономерных комплексов в ортофенантролиновом (РФМК, мкг/мл) и этаноло-вом тестах – ПДФ (у.ед.) [1].

Статистическую обработку данных проводили методом ва-риационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента с помощью пакета программ Microsoft Exсel.

Эффективность комплексной терапии оценивали по числу и уровню производимых ампутаций, которые подразделяли на ми-нимальные (в пределах фаланг пальцев) и максимальные (уро-вень пястных и плюсневых костей и проксимальнее их), а также по изменениям исследуемых показателей. Клинические резуль-таты и исходы лечения пострадавших представлены в таблице 1.

Таблица 1 – Количество и уровень операций у больных с отморо-жениями конечностей

Группы больных

n Без ампу-

тации абс. (%)

Минималь- ный уровень

абс. (%)

Максимальный уровень абс. (%)

Умерли абс. (%)

Первая 39 15(38,5) 16(41,0) 8(20,5) - Вторая 37 21(56,8) 12(32,4) 4(10,8) - Третья 26 17(65,4) 9(34,6) - -

Четвертая 51 29(56,9) 20(39,2) 2(3,9) - Группа

сравнения 49 4(8,2) 19(38,8) 23(46,9) 3(6,1)

Анализ результатов показал, что применение инфузионной

терапии в комплексном лечении больных с глубокой холодовой травмой оказывает положительное влияние на течение отморо-жений. Однако внутриартериальное введение препаратов с по-следующей инфузионной терапией существенно улучшает ре-зультаты их лечения. Это подтверждается тем, что более, чем у половины (в 56,8 – 65,4 % случаев) пострадавших лечение закон-чилось выздоровлением без ампутаций, а калечащие операции с максимальным уровнем произведены у 4 пациентов, которым


вводился реополиглюкин. В третьей группе после введения поли-оксидина ни одной операции с максимальным уровнем не произ-ведено. При использовании волювена в комплексном лечении по-страдавших также доказана его эффективность, хотя двум паци-ентам выполнены ампутации с максимальным уровнем. Однако необходимо отметить, что были сохранены опорная функция стоп, а у одного больного при поражении всех четырех конечно-стей произведена ампутация только одной стопы на уровне плюсневых костей. В группе сравнения наблюдали наибольшее количество ампутаций с максимальным уровнем – 46,9% случаев, а лечение без ампутаций закончилось лишь у 4 (8,2%) больных; 3 больных умерли от сопутствующего отравления суррогатами алкоголя и развития почечно-печеночной недостаточности. Кли-нические результаты подтверждаются динамикой исследуемых показателей системы гемостаза. Изменения показателей агрега-ции тромбоцитов представлены в таблице 2.

Таблица 2 – Показатели агрегации тромбоцитов при индукции АДФ, адреналином и коллагеном у больных с отморожениями ко-нечностей

Индук-тор


Степень агрегации тромбоцитов (Мm)

До введения

Через 5 суток

Через 10-15 суток

Перед выпиской

АДФ, 2,5

мкг/мл

3 группа 45,4 4,96 42,2 2,68 41,73,33 43,43,26

4 группа 44,11,89 42,61,74** 39,21,86** 42,21,35

5 группа 41,61,93 48,22,09* 46,43,21 45,72,78

Адре-налин, 2.5мкг/

мл

3 группа 42,94,31 38,94,07 39,13,45 44,24,3

4 группа 36,72,03 31,12,19

*,** 32,43,25** 32,52,42**

5 группа 37,22,46 45,82,87* 45,53,38* 42,73,49

Колла-ген, 2,0

мг/мл

3 группа 59,52,53** 50,93,16* 47,44,02* 51,03,99

4 группа 53,31,59* 42,02,29

*,**,*** 44,93,08* 43,82,63*

5 группа 48,32,29 51,32,42 48,12,95 49,52,93

Примечание: * – достоверность различий по сравнению с исходными показа-телями; ** – достоверность различий относительно группы сравнения; *** – достоверность различий между 3 и 4 группами.

100

Установлено, что холодовая травма вызывает увеличение агрегации тромбоцитов, более выраженное в группе сравнения. В данной группе в острый период происходило статистически до-стоверное нарастание величины этих показателей, а при введе-нии полиоксидина и волювена отмечено снижение агрегацион-ной активности тромбоцитов, более отчетливое при использова-нии в комплексном лечении инфузий волювена.

Улучшение микроциркуляции подтверждено также иссле-дованием вязкости крови. После проведения комплексного лече-ния с введением волювена у пострадавших отмечено статистиче-ски значимое снижение вязкости крови, в то время как в группе сравнения эти показатели в остром периоде холодовой травмы продолжали нарастать. В таблице 3 представлены изменения по-казателей вязкости крови (сПз при скорости сдвига 100 с-1).

Таблица 3 – Показатели вязкости крови у пострадавших с глубо-кими отморожениями конечностей (M+m)


До введения препарата




4 группа 5,6+0,13 5,1+0,10* 5,2+0,13* 5,1+0,12*

5 группа 5,9+0,26 6,6+0,25** 5,8+0,24** 5,4+0,11

Примечание: * – достоверность различий по сравнению с исходными показа-телями; **– достоверность различий между группами.

Течение отморожений сопровождается развитием гиперко-

агуляции. В таблице 4 отражены показатели коагуляционного ге-мостаза и их динамика в ходе исследования.

Из данных таблицы видно, что применение инфузий и по-лиоксидина, и волювена в комплексном лечении пострадавших с отморожениями конечностей способствовало коррекции показа-телей коагуляционного гемостаза. Следует отметить, что у боль-ных анализируемых групп концентрация фибриногена (белка острой фазы) была повышена относительно нормы. Это можно объяснить наличием воспаления, обусловленного холодовым по-ражением, которое вызывает появление цитокинов, в конечном итоге активирующих систему свертывания. У пациентов группы сравнения фибриноген максимально повышался через 5 суток, что связано с формированием некрозов тканей. У пострадавших 3 и 4 групп такого увеличения не было и перед выпиской средний показатель фибриногена практически нормализовался.


Таблица 4 – Показатели коагуляционного гемостаза у пострадав-ших с глубокими отморожениями конечностей (Мm)

Показа-тель


До введения




Фибри-ноген

(Ф), г\л

3 группа 4,95± 0,28** 6,59± 0,55*,** 5,12± 0,44** 4,68± 0,38

4 группа 6,98± 0,4*** 5,98± 0,39** 5,07± 0,35

*,** 4,86± 0,35*

5 группа 6,34± 0,4 9,16± 0,59* 6,44± 0,31 5,12± 0,32 ФА,

(ХIIа-ЗЭЛ), мин

3 группа 20,6± 2,74 25,7± 4,03** 16,6± 3,04 12,4± 2,29*

4 группа 22,9± 2,11 16,9± 1,47

*,**,*** 14,7± 1,31

*,** 11,1± 2,98*

5 группа 25,1± 3,13 37,6± 2,97* 22,8± 3,01 14,5± 2,18*

РФМК, мкг/мл

3 группа 204,2±13,78

** 216,0±13,93**

202,1± 13,8 **

186,5±11,33

4 группа 224,8±11,21 213,5±10,2** 189,5±11,41

*** 172,4±10,14

* 5 группа 242,6±10,29 261,3± 6,83 239,0±11,56 179,9± 14,7*

ПДФ, у.ед.

3 группа 3,46± 0,13 2,92± 0,17** 2,65± 0,13

*,** 2,44± 0,14*

4 группа 3,50± 0,14 2,94± 0,15*,** 2,64± 0,11

*,** 2,41± 0,14*

5 группа 3,69± 0,08 3,60± 0,10 3,48± 0,10 2,57± 0,18*

АТ III, %

3 группа 122,0± 5,99 126,2± 6,31 118,1± 6,58

** 117,6± 5,73

**

4 группа 127,4± 6,04 122,1± 6,19** 114,5± 6,28

** 111,1± 6,22

** 5 группа 125,1± 6,69 145,6± 7,81* 140,2± 7,6 140,0± 7,41

Примечание: * – достоверность различий по сравнению с исходными показа-телями; ** – достоверность различий относительно группы сравнения; *** – достоверность различий между 3 и 4 группами.

Фибринолитическая активность (ФА) в процессе исследова-ния проявила четкую тенденцию к нормализации в 3 и 4 группах больных и перед выпиской полностью достигла нормальных ве-личин. Следует отметить, что пик угнетения ее наблюдался у па-циентов третьей и группы сравнения через 5 суток; в то же время у пострадавших 4 группы, которым вводился волювен, данный показатель достоверно снижался. Однако, у лиц группы сравне-ния перед выпиской она не достигла нормальных величин и со-ставила 14,5±2,18 мин при норме 7-12 мин. Полученные резуль-таты исследований подтверждают общеизвестные сведения, что наибольшая опасность тромбозов и некроза возникает на 3-7 сут-ки после травмы. Провоспалительные цитокины подавляют вме-сте с тромбином сосудистую фибринолитическую активность за счет увеличения синтеза и секреции ингибитора активатора

102

плазминогена (РАI-1) эндотелиоцитами в ответ на повышенное содержание активатора плазминогена тканевого типа (t-РА) [3].

РФМК в ортофенантролиновом и ПДФ в этаноловом тестах являются маркерами тромбинемии и активации фибринолиза. Как при поступлении, так и в процессе лечения РФМК были мно-гократно увеличены у пострадавших всех групп (норма 30-50 мкг/мл). Максимальная величина РФМК была выявлена у паци-ентов группы сравнения через 5 суток терапии. Положительная динамика этого показателя установлена у больных всех групп, но лучшие результаты обнаружены в 4 группе пострадавших, кото-рым вводили волювен. Тем не менее перед выпиской уровень РФМК оставался высоким – 172,4±10,14 мкг/мл.

Результаты этанолового теста показали выраженную карти-ну повышения ПДФ у больных всех групп. Однако, в процессе наблюдения была выявлена тенденция к снижению, наиболее ста-тистически значимая у пострадавших 3 и 4 групп. В группе сравне-ния этот показатель достоверно снизился лишь перед выпиской.

АТ III является основным физиологическим ингибитором тромбина, а также факторов IХа, Xa и ХIа [9], поскольку на его до-лю приходится около 75-80% антикоагулянтного потенциала плазмы. Его антитромботический эффект усиливает синтез про-стациклинов и подавление свободно-радикальных реакций [5]. Риск развития тромбозов возрастает при снижении уровня АТ III в плазме до 60% и менее [4], и даже до 80 и ниже [2]. Показатели АТ III у пациентов всех групп не выходили за пределы нормаль-ных величин как при поступлении, так и в динамике лечения и наблюдения. Следовательно, антикоагулянтные механизмы у больных были компенсированы. Следует отметить, что статисти-чески значимого различия не было также отмечено между пока-зателями 3 и 4 групп пострадавших. Активность АТ III в группе сравнения в острый период и последующие дни, вплоть до вы-писки, достоверно превышала результаты 3 и 4 групп больных. Значимое увеличение этого показателя по сравнению с исходным выявлено на 5 сутки лечения. Эти факты согласуются с результа-тами, отражающими динамику уровня РФМК и ПДФ, и свидетель-ствуют о большей компенсаторной напряженности системы фи-зиологических антикоагулянтов у пациентов группы сравнения и возможности ее истощения в дальнейшем.

Показатели индекса АПТВ и протромбинового комплекса во всех группах колебались незначительно и не превышали нор-мальные величины.

Положительное влияние включения полиоксидина и во-лювена в схему комплексной терапии больных с глубокими отмо-


рожениями конечностей связано с выраженным гемодинамиче-ским и реологическим действием препаратов, а также их волеми-ческим эффектом. Полиоксидин способен связывать воду; эта способность в 3,5 раза выше, чем у декстранов, и в 4 – чем у отече-ственных препаратов гидроксиэтилкрахмала [8]. Отек, возника-ющий при отморожениях, приводит к сдавливанию закисленных тканей в нерастяжимых костно-фасциальных футлярах и фиброз-но-костных туннелях, что является причиной повышения внут-ритканевого давления и вызывает вторичные нарушения микро-циркуляции, компрессионную ишемию и местную асфиксию тка-ней [7]. Указанная высокосвязывающая способность полиоксиди-на способствует уменьшению отека тканей. Такими же свойства-ми обладает и волювен. Кроме этого, за счет восстановления микроциркуляции создаются благоприятные условия для до-ставки кислорода к пораженным тканям.

В результате проведенных исследований установлено, что холодовая травма вызывает глубокие нарушения тромбоцитар-ного и коагуляционного гемостаза. Инфузионно-трансфузионная терапия с внутриартериальным введением препаратов с выраженным волемическим эффектом способ-ствует восстановлению микроциркуляции, о чем свидетель-ствуют положительные изменения показателей агрегационной способности тромбоцитов, снижение вязкости крови и коррек-ция коагуляционного гемостаза у пострадавших с глубокими отморожениями конечностей.

Список литературы 1. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия

нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. – 2-е изд., доп. – М.: Ньюдиамед, 2001. – 296 с.

2. Воробьева, Н.А. Влияние размораживания донорской плазмы методом простого теплообмена на активность антитром-бина III / Н.А. Воробьева [и др.] //Трансфузиология. – 2006. – № 4. – С. 42-49.

3. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диа-гностики основных форм геморрагических заболеваний / под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян. – С.Пб., 1999. – 117 с.

4. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемо-стаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. – Тверь: ООО Изд-во «Триада», 2005. – 227 с.

5. Каргин, В.Д. Особенности антикоагулянтной терапии флеботромбоза у больного с приобретенным дефицитом антит-

104

ромбина / В.Д. Каргин, Л.П. Папаян // Гематология и трансфузио-логия. – 2008. – № 1. – С. 35-37.

6. Кардовский, А.Г. Комплексное лечение отморожений ко-нечностей / А.Г. Кардовский, И.А. Пепеляев, А.Г. Оноприенко // Третья научная конференция по проблеме "Холодовая травма" (18 апреля 2002 г.) – СПб., 2002. – С. 37-39.

7. Король, Л.Н. Фасциотомия и остеоперфорация в лечении острой холодовой травмы /Л.Н. Король, Ю.Л. Старков, Г.В. Соколо-вич // Третья научная конференция по проблеме "Холодовая травма" (18 апреля 2002 г.) – СПб., 2002. – С. 43-44.

8. Кочетыгов, Н.И. Кровезаменители при лечении кровопо-тери и шока в эксперименте //Инфузионно-трансфузионная те-рапия при неотложных состояниях и травмах на догоспитальном этапе. – Л., 1990. – С. 20-26.

9. Яровая, С.М. Получение и физико-химические свойства ок-сиэтилкрахмала, применяемого как кровезаменитель / С.М. Яро-вая, Л.И. Кудряшов // Хим.-фарм. журн. – М., 1983. – С. 1481-1489.

Некоторые изменения в системе гемостаза у пациентов … 105

В. А. Кобилянская, С. С. Бессмельцев, Е. Р. Шилова, Т. В. Морозова

Некоторые изменения в системе гемостаза у пациентов,

страдающих апластической анемией

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России»

момента первого описания Паулем Эрлихом приобретенной апластической анемии (АА) прошло более 100 лет, однако и

сегодня это заболевание остается в центре внимания гематологов и врачей смежных специальностей. АА – это тяжелое заболевание системы крови, возникающее в результате повреждения стволо-вой клетки (предшественницы всех клеток крови), следствием чего является глубокое угнетение нормального кроветворения. АА достаточно редкое заболевание (частота составляет 5 случаев на 1 млн. населения в год), но в то же время одно из самых тяже-лых расстройств гемопоэза с высокой летальностью.

Согласно современным представлениям, основанным на многочисленных культуральных, электронно-микроскопических, иммунологических методах исследования, в развитии АА прини-мают участие несколько основных механизмов: непосредствен-ное повреждение стволовой клетки, изменение микроокружения стволовой клетки и, вследствие этого, торможение или наруше-ние ее функции, дефицит факторов, стимулирующих кроветворе-ние, иммунопатологическое состояние. Это ведет к снижению ко-личества и депрессии функций стволовых и коммитированных клеток гемопоэза, что выражается в их неспособности продуци-ровать необходимое количество зрелых кроветворных клеток. В результате этого в организме развивается панцитопения, клини-чески проявляющаяся ярко выраженным геморрагическим син-дромом, к которому могут присоединиться инфекционные осложнения [1, 5].

Хотя АА не считается классическим аутоиммунным забо-леванием, иммунный статус больных АА подвергается значи-тельным изменениям, что приводит к появлению различных

С

106

групп антител. Наш опыт показал, что у ряда пациентов с АА выявляются антифосфолипидные антитела (АФА) волчаночного типа. При этом на фоне выявляемой при лабораторном обследо-вании гипокоагуляции у больных имеется склонность к тромбо-зам и тромбоэмболиям, локальным нарушениям микроциркуля-ции крови в жизненно важных органах. В частности, у ряда па-циентов с АА обнаружены признаки бессимптомного асептиче-ского некроза головки бедренной кости, причиной которого может быть нарушение как артериального, так и венозного кро-вотока.

В процессе выполнения настоящей работы был обследован 21 пациент (14 женщин и 7 мужчин, средний возраст 35±0,5), с апластической анемией в стадии ремиссии. Выявление АФА вол-чаночного типа проводилось согласно рекомендациям Междуна-родного Комитета по тромбозу и гемостазу на бедной тромбоци-тами плазме с помощью функциональных методов, основанных на способности волчаночного антикоагулянта ингибировать in vitro фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, проте-кающие на отрицательно заряженных фосфолипидах мембран клеток крови и микровезикул плазмы, с использованием трех-этапной системы тестирования [2, 3, 4]. Коагуляционное звено системы гемостаза оценивалось следующими тестами: активиро-ванное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протром-биновый тест по Квику (ПТ), тромбиновое время (ТВ), концен-трация фибриногена (Фг). Нормальные показатели системы ге-мостаза были определены при обследовании 40 практически здо-ровых мужчин и женщин аналогичного возраста.

Анализ скрининговых тестов, полученных при исследова-нии системы гемостаза в группе больных, выявил нормальные показатели протромбинового и тромбинового времени, а также уровня фибриногена. Значения АПТВ были увеличены у 2-х паци-ентов, что предполагало наличие ВА. Именно у данных пациен-тов, имевших в анамнезе асептический некроз головки бедренной кости, были выявлены АФА волчаночного типа [6, 7, 8].

На втором этапе нашей работы, у вновь поступивших паци-ентов (6 женщин и 2 мужчины), также не имевших признаков кровоточивости, несмотря на тромбоцитопению (от 40 до 80×109), кроме вышеизложенных тестов, была дополнительно определена активность фактора VIII. Оказалось, что у всех 8 обследованных пациентов активность фактора VIII значительно превышала нор-мальные значения (230%±8,9 против 109%±10,6), что свидетель-ствовало о гиперкоагуляционных изменениях в системе гемоста-за. В дальнейшем необходимо исследование активности фактора

Некоторые изменения в системе гемостаза у пациентов … 107

VIII, в связи с вероятностью тромботических осложнений у дан-ной категории пациентов.

Таким образом, результаты представленного исследования свидетельствуют о том, что исследование системы гемостаза у больных АА с различными клиническими проявлениями является важной практической задачей, от решения которой может зави-сеть эффективность проводимой терапии и предотвращение воз-можных осложнений при этом тяжелом заболевании.

Список литературы 1. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Апластическая ане-

мия М. / Наука // KN / – С.-Петербург // 1995. – 232 с. 2. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови

и тромбообразования. – Казань: ФЭН, 2000. – 368 с. 3. Кулагин А.Д. Апластическая анемия. Иммунопатогенез.

Клиника. Диагностика. Лечение / Лисуков И.А., Козлов В.А. / Наука. – Новосибирск // 2008. – С. 236.

4. Патологическое значение антифосфолипидных антител. // Практическая медицина. / Макацария А.Д. [и др.] // 2012. – № 5. – С. 1-31.

5. Селиванов Е.В. Иммунные нарушения и особенности ла-бораторной диагностики антифосфолипидного синдрома. // Ав-тореф. дис. канд. мед. наук. – Барнаул // 1998.

6. Swadzba, Lupus anticoagulant: perfomans of the tests as rec-ommended by the latest ISTH guidelines. /J. Swadzba// J Thromb Haemost. – 2011. – Vol. 9 – P. 1776-83.

7. Galli М. The antiphospholipid triangle./М. Galli // J Thromb Haemost. – 2010. – Vol. 8 – P. 23.

8. Pengo, Clinical course of high – risk patients diagnoses with antiphospholipid syndrome / V. Pengo // J Thromb Haemost. – 2010. – Vol. 2 – P. 237-241.

108

Г. В. Коршунов, Д. М. Пучиньян, С. Г. Шахмартова

Корреляционные связи между гемостатическими, эндотелиальными

и воспалительными показателями у больных коксартрозом

ФГБУ «Саратовский НИИ травматологии и ортопедии» Минздрава России,

г. Саратов

патогенезе воспаления и иммунологических расстройств имеют большое значение повышение адгезивности эндотелия

и неконтролируемая адгезия лейкоцитов [1], в том числе и при коксартрозе [2, 3]. Действительно, для больных остеоартрозом тазобедренного сустава характерны склонность к тромбозам и эндотелиальная дисфункция, что проявляется повышением коа-гуляционного потенциала крови, нарушением регуляции сосуди-стого тонуса, проницаемости, усилением прокоагулянтной, про-агрегантной, антифибринолитической и провоспалительной ак-тивности эндотелия [4, 5, 6, 7, 8]. Однако далеко не у всех пациен-тов эти изменения в гомеостазе реализуются в форме клиниче-ских проявлений, что объясняется адаптационными возможно-стями как целостного организма, так и его функциональных си-стем. Исследования последних лет убедительно показали, что среди пациентов, страдающих коксартрозом, можно выделить группы с «компенсированным» и «декомпенсированным» состоя-ниями организма [4, 5, 9].

Одним из способов доказательства справедливости данного положения является корреляционный анализ, согласно которому количество корреляционных связей и их сила определяют сте-пень свободы функционирования системы.

Цель исследования – оценить адаптационный потенциал больных коксартрозом путем исследования корреляционных свя-зей маркеров эндотелиопатии, воспаления и системы гемостаза.

Материалы и методы исследования. У 20 практически здоро-вых лиц и 70 больных коксартрозом III стадии по Н.С. Косинской (32 мужчины и 38 женщин) в возрасте 40-55 лет (средний возраст

В

Корреляционные связи между гемостатическими, эндотелиальными … 109

48,3±2,73) проведено исследование коагуляционных свойств крови с помощью гемокоагулометра «Thrombotimer 4» (Германия) и тромбоэластографа «TEG 5000» (США). Биохимически определяли активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ПВ), содержание фибриногена (ФГ); кон-центрацию растворимых фибрин-мономерных комплексов в плаз-ме крови (РФМК), фибринолитическую активность плазмы крови по активности XIIа-калликреин-зависимого фибринолиза (ФЗ), уро-вень Д-димера с использованием наборов фирмы «Ренам» (Москва), тромбоэластографически − максимальную амплитуду (МА), время образования сгустка фиксированной прочности (К), скорость роста сгустка (угол α), величину коагуляционного индекса СI, фибрино-литическую активность на 30 минуте регистрации тромбоэласто-граммы (LY30). В работе определяли также иммуноферментным методом уровни межклеточных молекул адгезии-1 (sICAM-1), моле-кул адгезии сосудистого эндотелия I типа (sVCAM-1), молекул кле-точной адгезии Е-селектина-1 (ELAM-1), неоптерина (Np) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-А) в сыворотке крови с использова-нием ридера «Anthos 2020» (Австрия) и наборов фирмы «Bender Med Systems» (Австрия) и «IBL» (Германия).

Среди больных коксартрозом были выделены две группы больных: в 1 группе пациентов уровень sICAM-1 не превышал 300 нг/мл (258,7±12,4 нг/мл), а уровень неоптерина составлял 6,1±0,6 нмоль/л (условно «компенсированное» состояние); во 2 – уровень sICAM-1 был выше 300 нг/мл, а содержание неоптерина – 8,5±0,9 нмоль/л (условно «декомпенсированное» состояние).

Статистическая обработка полученных результатов прове-дена параметрическими и непараметрическими методами, вклю-чая корреляционный анализ по Пирсону. Нулевая гипотеза отвер-галась при р<0,05.

Результаты и их обсуждение. У здоровых лиц выявлено 5 корреляций средней силы − 3 положительные и 2 отрицательные: между уровнем РФМК и ПВ (r = 0,675, р = 0,001), уровнем РФМК и СОЭ (скоростью оседания эритроцитов) (r = -0,484, р = 0,031), ТВ и LY30 (r = 0,495, р = 0,026), LY30 и VCAM-1 (r = 0,452, р = 0,045), ICAM-1 и LY30 (r = -0,498, р = 0,025).

У больных коксартрозом 1 группы установлены 11 взаимо-связей – 4 положительные и 7 отрицательные: между ПВ и XIIa-зависимым фибринолизом (r = 0,756, р = 0,003), ФГ и РФМК (r = 0,637, р = 0,019), показателем тромбоэластограммы К и LY30 (r = 0,635, р = 0,02), показателями тромбоэластограммы угол α и СI (r = 0,948, р = 0,0001), ПВ и СРБ (r = -0,484, р = 0,031), ТВ и К (r = -0,589, р = 0,034), углом α и К.

110

(r = -0,957, р = 0,0001), углом α и LY30 (r = -0.01, р = 0,03), МА и К

(r = -0,591, р = 0,033), МА и LY30 (r = -0,801, р = 0,001), К и LY30

(r -0,902, р = 0,0001), при этом 6 корреляций оказались сильными и 5 − средней силы).

У больных коксартрозом 2 группы обнаружено 15 корреля-ционных связей – 9 положительных и 6 отрицательных: между АЧТВ и LY30

(r = 0,820, р = 0,013), АЧТВ и ICAM-1 (r = 0,777, р = 0,023), АЧТВ и неоптерином (r = 0,838, р = 0,009), ПВ и лейкоцитами (r = 0,736, р = 0,037), ФГ и СРБ (r = 0,751, р = 0,031), РФМК и МА (r = 0,716, р = 0,046), РФМК и количеством лейкоцитов (r = 0,775, р = 0,024), углом α и СI (r = 0,894, р = 0,003), ICAM-1 и неоптерином (r = 0,747, р = 0,03), АЧТВ и ПВ

(r = -0,905, р = 0,002), ПВ и ICAM-1 (r = -0,803, р = 0,016), ТВ и ICAM-1 (r = -0,735, р = 0,038), К и углом α (r = -0,977, р = 0,0001), К и СI (r = -0,928, р = 0,001). Следует подчеркнуть, что все выявленные корреляционные связи у больных 2 группы оказались сильными.

Исследование корреляционных связей между показателями гемостаза, функционального состояния эндотелия и выраженно-стью воспалительного процесса позволяет утверждать, что у больных коксартрозом 1 и 2 групп адаптационные возможности организма существенно отличаются друг от друга. Если у здоро-вых лиц количество корреляций ограниченно пятью, при этом средней силы, что позволяет говорить о высокой адаптационной способности организма, то у пациентов коксартрозом 1 группы с «компенсированным» состоянием функциональных систем орга-низма количество корреляционных связей между изучаемыми показателями гомеостаза возрастает до 11, из которых 6 оказы-ваются сильными. Соответственно полученным результатам функциональные системы организма у больных данной группы работают в режиме ограниченных возможностей. В более слож-ном положении оказываются функциональные системы организ-ма пациентов 2 группы. Их «декомпенсированное» состояние подтверждается наличием 15 сильных корреляционных связей, что свидетельствует о жестком функционировании систем орга-низма, существенно ограничивающем адаптационные возможно-сти организма.

Выводы: 1. Адаптационные возможности функциональных систем,

ответственных за гомеостаз организма, можно оценить путем выявления корреляционных связей между их показателями.

Корреляционные связи между гемостатическими, эндотелиальными … 111

2. Объективность ранее выделенных «компенсированного» и «декомпенсированного» состояний организма больных кок-сартрозом подтверждена качественно-количественным наличием корреляционных связей между показателями функциональных систем, ответственных за гомеостатический статус.

Список литературы 1. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регу-

ляции гемостаза в норме и патологии. Чита: Экспресс-издательство. – 2010. 832 с.

2. Цвингер С.М., Говорин А.В., Алексенко Е.Ю. Маркеры эндо-телиальной дисфункции при остеоартрозе. Дальневосточный ме-дицинский журнал. – 2009. – № 3. – С. 9-11.

3. Цвингер С.М., Алексенко Е.Ю. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных остеоартрозом. Человек и ле-карство: сб. материалов XVII Рос. нац. конгр. М., – 2010. – С. 292.

4. Шахмартова С. Г., Коршунов Г. В., Пучиньян Д. М. Состоя-ние гемокоагуляции и маркеры эндотелиальной дисфункции при протезировании тазобедренного сустава. Клиническая лабора-торная диагностика. – 2011. – № 2. – С. 32-34.

5. Коршунов Г.В., Пучиньян Д.М., Шахмартова С.Г. Молеку-лярные маркеры системного воспалительного ответа и гемокоа-гуляции при эндопротезировании тазобедренного сустава. Кли-ническая лабораторная диагностика. – 2012. – № 2. – С. 50-52.

6. Ахтямов И.В. Кузьмин И.И. Ошибки и осложнения эндо-протезирования тазобедренного сустава: Руководство для врачей. Казань: ЦОП, – 2006. – 328 с.

7. Кузьмин И.И. Климов В.С. Тромбоэмболии при эндопроте-зировании тазобедренного сустава. Казань: ЦОП, – 2008. – 215 с.

8. Копенкин А.С. Профилактика венозных тромбоэмболиче-ских осложнений в ортопедической хирургии: новые возможно-сти. Вестник травматологии и орторедии им. Н.Н.Приорова. – 2010. – № 1. – С. 1-4.

9. Дмитриева Л.А. Роль иммунных и эндокринных механиз-мов в патогенезе диспластического коксартроза и закономерно-сти их изменений при эндопротезировании тазобедренного су-става. Автореферат дис. ... докт. мед. наук. Чита, 2009. – 43 с.

112

Ю. А. Косякова, И. Л. Давыдкин

Метаболические предпосылки развития геморрагического синдрома

при гемофилии

ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

настоящее время благодаря современным подходам к прове-дению заместительной терапии препаратами дефицитных

факторов свертывания крови в режиме «по требованию» и в ре-жиме «профилактики» улучшилось качество оказания медицин-ской помощи больным с гемофилией, увеличилась продолжи-тельность и улучшилось качество их жизни. Следует отметить, что сохраняются проблемы, касающиеся профилактики угрожа-ющих жизни кровотечений и других осложнений в ведении паци-ентов с гемофилией [9, 10, 11, 13]. Необходима оценка факторов риска их развития [8, 13, 14]. Актуальна ранняя диагностика по-ражений опорно-двигательного аппарата при гемофилии. Необ-ходимо патогенетическое обоснование лечебных и реабилитаци-онных мероприятий при коагулопатиях, что позволит оптимизи-ровать расходы. К ведущим механизмам развития гемофиличе-ской артропатии относят сопряженность воспалительных изме-нений в суставах и отклонений региональной микроциркуляции, снижение общей перфузии и оксигенации тканей [5, 6, 7], недо-статочность развития мышечной и жировой ткани [4, 12, 15]. По-этому актуально исследование метаболизма у пациентов с гемо-филией и влияющих на него факторов. По данным литературы, у здоровых лиц выявлены особенности метаболизма, ассоцииро-ванные с АВО-групповой принадлежностью крови [3].

Цель исследования – охарактеризовать метаболический статус у больных гемофилией с учётом уровня дефицитного фак-тора свёртывания крови и АВО-групповой принадлежности крови для выяснения факторов риска развития осложнений при гемо-филии и коморбидной патологии.

В

Метаболические предпосылки развития геморрагического синдрома … 113

На базе НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии СамГМУ проанализированы результаты обследования 300 пациентов с гемофилией, госпитализированных по поводу кровотечений, в ряде случаев повторно. Среди них тяжёлая сте-пень гемофилии диагностирована у 42% больных (средний воз-раст 30,9±0,9 лет), среднетяжелая – у 36% (средний возраст 29,8±1,1 лет), лёгкая – у 22% (средний возраст 30,7±1,3 лет). В контрольную группу вошли 185 практически здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет (28±1,5 лет):

Определение в крови содержания общего белка, альбумина, мочевины, билирубина, холестерина, железа, активности аспар-татаминотрансферазы выполнено на автоматическом биохими-ческом анализаторе «Hitachi – 902» («Roche», Япония).

Статистическая обработка результатов исследований про-ведена с помощью статистического пакета SPSS 12.0 и STATISTICA 6.0. По требованиям доказательной медицины рассчитали отно-сительные риски (RR) и 95% доверительный интервал (95% Cl) с помощью компьютерной программы Calculator for confidence in-tervals of relative risk (D.J.R. Hutchon). Фактором риска считали тот, для которого RR и 95% Cl были больше 1.

Результаты исследования. Наиболее частыми причина-ми госпитализаций больных гемофилией были гемартрозы – в 57% случаев, гематомы – в 21%. По поводу кровотечений из же-лудочно-кишечного тракта на фоне хронического гастрита, яз-венной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки гос-питализировано 5% пациентов. Почечные кровотечения, часто по типу микрогематурии, диагностированы у 5% пациентов, гематурия была симптомом хронического пиелонефрита и/или мочекаменной болезни. Сопутствующие заболевания внутрен-них органов диагностированы у 86% больных гемофилией, ча-стота которых часто была пропорциональна степени тяжести гемофилии.

Оценку метаболического статуса у больных гемофилией проводили в группах, однородных по степени тяжести гемофилии и группе крови.

Анализ относительных рисков развития анемии показал, что при кровотечениях уровень холестерина, основного компо-нента клеточных мембран, менее 3 ммоль/л является фактором риска развития анемии любой степени тяжести (RR=1,6; 95% Сl 1,2-2,3), однако легкая анемия может развиться и при нормаль-ном содержании холестерина в крови (RR=3,2; 95% Сl 1,2-1,7).

Железодефицитное состояние наблюдалось при кровотече-ниях из желудочно-кишечного тракта в 75% случаев, при гемато-

114

мах – в 63%, при кровотечениях из ран – в 40%, при гемартрозах – в 34%, носовых кровотечениях – 25%. Повышенный уровень сы-вороточного железа отмечен при почечных кровотечениях в 25% случаев. При снижении содержания железа менее 12 мкмоль/л риск развития анемии возрастал: от 7,0 до 11,9 мкмоль/л – RR= 1,7 (95% Сl 1,0-2,7); от 5,0 до 6,9 мкмоль/л – RR= 3,4 (95% Сl 2,6 – 4,5); менее 5 мкмоль/л – RR= 4,1 (95% Сl 3,4-5,1), в том числе тяжёлой анемии (RR=19,7; 95%Сl 4,8-81,0). Снижение со-держания железа у больных гемофилией с 0 (I) группой крови за-регистрировано при всех степенях тяжести гемофилии. У боль-ных с другими группами крови снижение содержания железа от-мечено при средней и тяжелой гемофилии. Как известно, дефицит железа приводит к развитию гемической и тканевой гипоксии, что уменьшает репаративный потенциал тканей, способствует нарушению функций внутренних органов, мышц, системы гемо-поэза, замедляет восстановление клеточного состава крови после геморрагий. Анализ полученных данных показал, что содержание сывороточного железа более 24 мкмоль/л способствует поддер-жанию гемоглобина на повышенном уровне (RR=2,95; 95% Сl 1,74-5,0). При концентрации железа от 12 до 24 мкмоль/л со-держание гемоглобина нормальное (RR=1,6; 95% Сl 1,32-2,0) или повышенное (RR=1,8; 95% Сl 1,0-3,1).

Содержание альбумина при любой степени тяжести гемо-филии было максимальным при AB(IV) группе крови. Следует от-метить, что у пациентов с данной группой крови случаи анемии были самыми редкими. Как известно, альбумин является одним из основных показателей синтетической функции печени и од-ним из важнейших детоксикантов в организме.

Содержание мочевины, конечного продукта белкового об-мена, было выше у больных гемофилией с синдромом анемии по сравнению с теми, у кого анемии не было, что, возможно, связано с усилением распада гемоглобина и других белков при массивном гемолизе эритроцитов в тканях. При AB(IV) группе крови у боль-ных с тяжёлой гемофилией, наблюдался наименьший уровень мочевины, что отражает снижение процессов распада белков и является благоприятным фактором при кровотечении.

У больных гемофилией независимо от групповой принад-лежности крови уровень непрямого билирубина при тяжелой ге-мофилии выше, чем при легкой, у пациентов с B(III) группой кро-ви эта разница статистически достоверна (р < 0,05). Данный факт подтверждает, что при кровоизлиянии в ткани у пациентов с ге-мофилией усиливается гемолиз эритроцитов, что приводит к подъему уровня непрямого билирубина. Признаками кровоизли-


яния в ткани, гемолиза эритроцитов, распада белков и гемогло-бина служат подъем уровня непрямого билирубина, мочевины, повышение в крови активности цитоплазматического фермента аспартатаминотрансферазы.

У больных гемофилией при 0 (I), A (II), AB (IV) группах кро-ви активность аспартатаминотрансферазы была выше при лег-кой гемофилии, чем при тяжелой, т.е. связь активности фермен-та с уровнем дефицитного фактора свертывания крови не про-слеживалась. Возможной причиной гиперферментемии мог быть гемолиз эритроцитов при излитии крови в ткани. Показатель тимоловой пробы у больных гемофилией имел отклонения как в сторону увеличения у пациентов с B (III) группой крови при тя-желой форме заболевания, так и снижения, чаще при 0 (I) группе крови.

Таким образом, у больных гемофилией при кровотечениях отмечена тенденция к снижению содержания холестерина и же-леза, отражающая уменьшение пластического потенциала орга-низма, что является фактором риска анемии и коморбидной па-тологии. У пациентов с гемофилией обнаружены группоспецифи-ческие особенности метаболизма. У больных с тяжёлой гемофи-лией при А (II) группе крови уровень холестерина и железа ми-нимальный; у больных с тяжёлой гемофилией при В (III) группе крови уровень альбумина минимальный, тогда как уровень ти-моловой пробы максимальный. При AB (IV) группе крови при всех степенях тяжести гемофилии уровень альбумина был макси-мальным, а мочевины – минимальным. Ранее были получены данные, что у лиц, относящихся к разным группам крови, морфо-функциональные и антигенные свойства эритроцитов и тромбо-цитов отличаются [1, 2]. Нами установлено, что наличие опреде-ленных антигенов А, В, АВ на эритроцитах у больных гемофилией ассоциировано с особенностями метаболизма, обуславливает биологическую индивидуальность данных пациентов, обеспечи-вает возможность формировать группы риска развития геморра-гического синдрома и постгеморрагической анемии, проводить лечение с учетом индивидуального энерго-пластического потен-циала.

Список литературы 1. Гильмиярова Ф.Н., Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А. и др.

АВО-группоспецифические особенности эритроцитов в норме и при гемофилии // Гематология и трансфузиология. – 2012. – Т. 57, № 3. С. 102.

116

2. Гильмиярова Ф.Н., Гусякова О.А., Косякова Ю.А. и др. Анти-генные и морфо-функциональные особенности тромбоцитов в норме и при гемофилии при различной АВО-групповой принад-лежности крови // Медицинский альманах. – 2012, N 2 (21). – C. 76-78.

3. Группы крови: биологическая вариабельность клеточного состава и метаболизма в норме и патологии / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, Н.И. Гергель и др.. – М.: «Известия». – 490 с.

4. Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А., Картамышева Л.В. и др. Оценка физического развития у больных с рецидивирующими гемартрозами при гемофилии // Вестник РУДН. – 2009 – № 4. –С. 372-375.

5. Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А., Куртов И.В. и др. Состояние общей микроциркуляции у больных гемофилией // Вестник РУДН. – 2010 – № 4. – С. 197-198.

6. Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А., Ларцев Ю.В. и др. Оценка воспалительных изменений в суставах у больных гемофилией с рецидивирующими гемартрозами // Травматология и ортопедия России. – 2012. – № 2 (64). – С. 29-33.

7. Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А. Исследование микроцирку-ляции у больных гемофилией // Терапевтический архив. – 2012. – № 7. – С. 58-60.

8. Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А. Анализ факторов риска раз-вития анемии у больных гемофилией с позиции доказательной медицины // Гематология и трансфузиология. – 2012. – Т. 57, № 3. – С. 104.

9. Косякова Ю.А., Давыдкин И.Л., Лебедева Е.А. и др. Факторы риска развития осложнений при гемофилии // Вестник РУДН. – 2009 – № 4. – С. 441-444.

10. Косякова Ю.А. Характер осложнений при гемофилии и болезни Виллебранда //Аспирантский вестник Поволжья. – 2009. – № 3-4. – С. 54-59.

11. Косякова Ю.А., Давыдкин И.Л., Степанова Т.Ю. и др. Оцен-ка синдрома анемии при гемофилии // Вестник РУДН. – 2010. – № 4. – С. 258-259.

12. Косякова Ю.А., Куртов И.В., Давыдкин И.Л. Изучение со-става тела методом биоимпедансометрии у больных с гемофили-ческими артропатиям // Медицинский альманах. – 2011, N 3 (16). – C. 180-181.

13. Косякова Ю.А., Давыдкин И.Л., Гергель Н.И. и др. Лабора-торные критерии для оценки прогноза кровотечений у больных гемофилией // Клиническая лабораторная диагностика. – 2012. – № 9. – С. 70.


14. Косякова Ю.А. Прогностическое значение изменений по-казателя системы гемостаза при гемофилии // Гематология и трансфузиология. – 2012. – Т. 57, № 3. – С. 117.

15. Сазонова О.В., Косякова Ю.А., Давыдкин И.Л. Пищевой статус у больных гемофилией с поражением суставов // Вопросы питания. – 2011. – Т. 80. – № 6. – С. 47-51.

118

Б. И. Кузник1, И. В. Файн2, В. Каминский2, Л. Шенкман3, И. Г. Богданов1,

О. Г. Максимова1, Н. В. Хасанова1

Неинвазивный метод изучения системы гемостаза и агрегационной активности

форменных элементов крови

1ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия», г. Чита, Россия

2ELFI-TECH LTD, Rehovot, Israel 3Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Israel

помощью аппарата, разработанного научным объединением Elfi-Tech (Реховот, Израиль) предложен неинвазивный метод

исследования сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, а также агрегационной активности форменных эле-ментов крови, основанный на спекл-анализе характера рассеяния когерентного света с поверхности движущихся в искусственно изолированном отрезке сосуда эритроцитов.

Исследования проведены более чем на 800 людях разного возраста (от 1 года до 90 лет) как относительно здоровых, так и больных с самыми различными поражениями сердечно-сосудистой системы, сахарным диабетом 1 и 2 типов, гипертирео-зом, онкологическими заболеваниями и лейкозами.

Получены высокие корреляционные отношения между ин-дексом динамического рассеяния света (LSD) и его аутокорреля-ционной функцией – индексом SKF (по первым буквам фамилии авторов – Шенкман, Кузник, Файн), с одной стороны, и скоростью свёртывания крови, числом тромбоцитов, спонтанной, АДФ-, ад-реналин- и коллаген-индуцированной агрегацией тромбоцитов – с другой. Очень высокие прямые корреляционные отношения (r = 0,5-0,75) обнаружены между индексом SKF и растворимыми фибрин-мономерными комплексами (РФМК, D-lдимером, фибри-ногеном, протромбиновым индексом, международным нормали-зованным отношением (МНО), протеином С, а также с образова-нием эритроцитарно-лейкоцитарных (ЛЭА) и тромбоцитарно-

С

Неинвазивный метод изучения системы гемостаза и агрегационной … 119

эритроцитарных (ТЭА) агрегатов. Высокие корреляционные от-ношения между ЛЭА и ТЭА (r<0,7) позволяют считать, что в осно-ве этих процессов лежат общие механизмы образования агрега-тов.

На основании полученных фактов предложен неинвазивный способ контроля за приемом прямых (нефракционированные и низкомолекулярные гепарины) и непрямых (варфарин) антикоа-гулянтов, а также дезагрегантов (аспирин, тромбоАсс, клопидо-грел и др.)

Установленные факты позволяют считать, что с помощью неинвазивного метода исследования можно ориентировочно су-дить о состоянии сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, агрегационной активности форменных элементов кро-ви, а также контролировать прием прямых и непрямых антикоа-гулянтов и дезагрегантов.

120

Н. В. Лищенко, О. Ю. Прокашева, Т. М. Широкова

Течение и исход беременности у женщины с болезнью

Виллебранда

КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр»

олезнь Виллебранда (БВ) – самый частый геморрагический диатез, аутосомно наследуемый дефицит или аномальная

структура синтезируемого в эндотелии сосудов макромолекуляр-ного компонента фактора VIII – фактора Виллебранда (vWF). Рас-пространенность болезни Виллебранда составляет около 1% в популяции [1, 6].

При недостатке (абсолютном или относительном) фактора Виллебранда нарушается взаимодействие стенок сосудов с тром-боцитами, вследствие чего повышается ломкость микрососудов (положительные пробы на ломкость капилляров). При большин-стве форм резко возрастает время кровотечения, снижается адге-зивность тромбоцитов к субэндотелию и их агглютинация под влиянием ристоцетина. Одновременно в большей или меньшей степени снижается коагуляционная активность фактора VIII, что встречается как при болезни Виллебранда, так и при легких фор-мах гемофилии А. Возможно увеличение показателей протромби-нового времени и АЧТВ.

Определение уровня ф. Виллебранда не всегда дает нужную информацию, поскольку может быть нормальным при типе 1 и имеет низкую прогностическую ценность в отношении развития кровотечения [2]. Уровень ф.VIII – основной показатель риска кровотечения во время родов или операции [2]. Количество тромбоцитов может находиться в пределах нормы. Тромбоцито-пения встречается редко – при типе 2В [5].

Различают три формы болезни Виллебранда. Наиболее тя-желые кровотечения развиваются при типе 3, когда имеется абсо-лютный дефицит ф. Виллебранда, но он встречается крайне редко.

При диагностике заболевания необходимо тщательно соби-рать анамнез с учетом детского возраста, обращая внимание на

Б

Течение и исход беременности у женщины с болезнью Виллебранда 121

такие проявления как меноррагии, начиная с менархе, носовые, десневые, желудочно-кишечные кровотечения без установленно-го источника, гематомы при минимальной травме, длительные геморрагии после экстракции зуба и крупные гематомы после ве-непункций, а так же кровотечения при предшествующих родах.

Учитывая, что болезнь Виллебранда является врожденной патологией, необходимо знать о влиянии беременности на тече-ние заболевания и учитывать особенности ведения этих пациен-ток [4]. Несмотря на то, что для большинства женщин с болезнью Виллебранда беременность безопасна, более того, обычно наблю-дается улучшение течения заболевания, ремиссия за счёт возрас-тания коагулянтной активности фактора VIII, получаемого мате-рью от плода. С конца II – начала III триместра беременности коа-гулянтная активность фактора VIII возрастает до 500% [2]. Может уменьшиться (нормализоваться) время кровотечения, повысить-ся адгезивность тромбоцитов, появиться ристоцитин-агрегация и повыситься коагулянтная активность фактора VIII. Однако у большинства больных адаптация системы гемостаза к гестацион-ному процессу неполноценна.

Периоды гестационного процесса, представляющие наибольшую опасность в плане развития серьезных кровотече-ний:

1. выкидыш на ранних сроках 2. искусственный аборт в I триместре беременности 3. поздний послеродовый (6-10 дни) и послеоперационный

(6-13 сутки) периоды, так как уровень фактора VIII и фактора Виллебранда падает, а полного заживления раневой поверхно-сти еще не произошло [3]. После родов концентрацию vWF необ-ходимо определять в течение, по крайней мере 2-3недель [6]. Значительное снижение концентрации vWF вскоре после родо-разрешения может служить показанием к применению десмо-прессина [7].

Лечение также зависит от формы болезни Виллебранда и предстоящих инвазивных вмешательств (роды, операция кесаре-ва сечения). При 1 типе болезни Виллебранда показано внутри-венное введение десмопрессина 0,3-0,4 мкг/кг [5, 6] (в РФ не за-регистрирован). При других типах БВ (2А, 2В) он практически не-эффективен [6]. Кроме того, производители рекомендуют приме-нять его во время беременности с осторожностью [6].

При необходимости гемостатической терапии при 2 и 3 типе БВ следует использовать концентраты, содержащие vWF [7]. Доза концентрата определяется в зависимости от уровня фактора VIII, определенного на сроке 28-30 недель беременности [5].

122

При соответствующей профилактике женщины с БВ могут рожать через естественные родовые пути с эпидуральной анесте-зией, если прокоагулянтная активность ф. VIII составляет не ме-нее 40%, кесарево сечение возможно при 50% [8]. Выбор сроков и методов родоразрешения осуществляется по акушерским показа-ниям.

Профилактика тромбоэмболических осложнений не должна проводиться рутинно пациенткам с БВ во время хирургического вмешательства. Она может быть назначена в связи с повышен-ным риском тромбоза пациенткам, получающим высокие дозы vWF/fVIII [6].

Применение криопреципитата и СЗП с заместительной це-лью опасно в отношении передачи инфекционных заболеваний вирусной этиологии. Кроме этого необходимы очень большие до-зы СЗП для достижения терапевтического уровня ф. VIII и это ле-чение должно применяться только в крайних, безвыходных слу-чаях [5].

В связи с этим представляем клинический случай ведения пациентки с болезнью Виллебранда 2В тип.

Случай из практики. Пациентка Б., 29 лет поступила 31.07.2013 г. в отделение патологии беременности Кировского областного клинического перинатального центра (КОКПЦ) с жа-лобами на геморрагические высыпания на коже по всему телу, темно-коричневые выделения из половых путей, носовые крово-течения 1-2 раза в неделю, периодические схваткообразные боли внизу живота.

Из анамнеза заболевания известно, что болезнь Виллебран-да впервые выявлена в возрасте 4 лет, проявлялась кожным ге-моррагическим синдромом и носовыми кровотечениями. У отца (со слов матери) – заболевание крови с повышенной кровоточи-востью.

Настоящая беременность третья. Первая беременность в 2006 году протекала с усилением проявлений кожного геморра-гического синдрома. Роды срочные, самостоятельные, осложнив-шиеся на 7 сутки поздним массивным послеродовым кровотече-нием с геморрагическим шоком, потребовавшим заместительной терапии препаратами крови и VIIа фактором свертывания крови. Ребенок болен болезнью Виллебрнда, наблюдается в Кировском НИИ гематологии и переливания крови (КНИИГиПК).

Вторая и третья беременности закончились прерыванием в сроке 7-8 недель. Выскабливание полости матки проводилось на фоне заместительной терапии факторами свертывания крови VWF/FVIII.


Женщина постоянно наблюдается в КНИИГиПК. На сроке 12 недель настоящей беременности проходила стационарное об-следование и лечение в клинике института. На фоне настоящей беременности наблюдалось усиление интенсивности кожных ге-моррагий. Из особенностей лабораторного исследования – сни-женная степень агрегации тромбоцитов с АДФ 2,5 мкг/мл – 11%, с адреналином 2,5 мкг/мл – 10%, с коллагеном – 8%. Коагуляци-онный гемостаз в пределах нормы.

При поступлении в КОКПЦ объективно: множественные эк-химозы различной давности по всей поверхности тела, за исключе-нием лица, на коже передней брюшной стенки – яркие множе-ственные петехии, выделения из половых путей темно-коричневые. Лабораторные данные – тромбоциты 116×109/л, АЧТВ 36 сек, фиб-риноген 6,3 г/л, протомбиновый индекс 84,4%, МНО 1,07.

Сформулирован диагноз: беременность 39 нед. Предвестни-ки родов. Болезнь Виллебранда 2В тип, легкое течение. Кожный геморрагический синдром. Рецидивирующее носовое кровотече-ние. Ожирение 1 степени.

Пациентка проконсультирована гематологом, рекомендо-вано назначить преднизолон 90 мг/сут внутривенно, дицинон 4 мл 3 раза в день внутривенно.

Регулярная родовая деятельность развилась 2.08.2013 г. с 2 часов 15 минут. При переводе в родовое отделение – выделения из половых путей с прожилками алой крови, десневое кровотече-ние, в общем анализе крови – снижение уровня тромбоцитов до 51×109/л, время свертывания 8 мин 45сек, длительность кровоте-чения более 10 мин. Начата трансфузия свежезамороженной плаз-мы, болюсно внутривенно введено 120 мг преднизолона. Ведение родов консервативно-выжидательное. В 8 часов 15 минут диагно-стирована преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Показатели гемостаза на тот момент были следующи-ми: АЧТВ – 87,3 сек, фибриноген – 6,0 г/л, ПТИ – 74,1% МНО – 1,19, время кровотечения – более 23 мин (кровотечение из мочки уха продолжалось в течение всей операции и прекратилось в 11 часов).

Роды закончены операцией экстренного кесарева сечения, анестезиологическое пособие – тотальная внутривенная анесте-зия. Произведен поэтапный хирургический гемостаз, баллонная тампонада матки (баллон удален через 6 часов). Заместительная терапия во время операции проводилась концентратом VWF/FVIII (препарат c повышенным содержанием VWF) в суммарной дозе 40 ЕД/кг по факторуVIII (всего введено 8 доз), также вводился «Тра-нексам» в суммарной дозе 1000 мг. Общая кровопотеря составила 1000 мл.

124

При переводе в отделение реанимации – гемодинамика ста-бильная, в общем анализе крови (ОАК): гемоглобин – 83 г/л, тромбоциты – 22 (78)×109/л, АЧТВ – 35 сек.

Через 12 часов после операции введено 3 дозы препарата c повышенным содержанием VWF, затем ежедневно по 1 дозе через 12 часов до 5 суток послеродового периода.

Из особенностей течения послеродового периода: на вторые сутки – трансфузия эритроцитарной массы 750 мл с заместитель-ной целью (Нв 64 г/л, после трансфузии – 92 г/л). На третьи сутки на внутренней поверхности правого плеча появился новый ге-моррагический элемент – экхимоз 3×5 см, при снятии повязки – края раны имбмбированы кровью, отделямое из раны скудное, кровянистое. В ОАК: гемоглобин – 92 г/л, тромбоциты – 36 (85)×109/л, АЧТВ – 32,5 сек.

После консультации гематолога назначен метилпреднизо-лон 500мг/сут внутривенно на 5 дней, продолжена заместитель-ная терапия препаратом c повышенным содержанием VWF.

На фоне проводимого лечения нормализовались лаборатор-ные показатели – увеличилось количество тромбоцитов до 137(240) ×109 /л, нормализовалось АЧТВ, уровень фактора VIII на 6 сутки составил более 100%.

Швы сняты на 11 сутки, заживление per premium. Лабора-торные показатели тромбоцитарного и коагуляционного гемоста-за в норме. Женщина выписана в удовлетворительном состоянии.

Ребенок, девочка, массой 3650 г, длиной 52 см, при рожде-нии 8/8 баллов по шкале Апгар. Ранний адаптационный период протекал без особенностей, проявлений геморрагического син-дрома не было, показатели гемостаза – в пределах нормы. Выпи-сана домой на 11 сутки.

Практическое значение. В клинической практике акуше-рам гинекологам необходимо помнить о наследственной и при-обретенной патологии системы гемостаза, которая может явить-ся причиной акушерских кровотечений.

Необходимо тщательно собирать анамнез, обращать внима-ние не только на проявления геморрагического синдрома у паци-ентки, но и у ее родственников. В случае установленного диагноза болезни Виллебранда, следует знать, что полноценная адаптация системы гемостаза к гестационному процессу в большинстве слу-чаев не наступает, и риск кровотечения после родов остается до-статочно высоким, так как это принципиальным образом может повлиять на течение и исход беременности и родов.

Таким образом, важным этапом на пути решения проблемы ведения беременных с патологией системы гемостаза, в частно-


сти болезнью Виллебранда, должна стать своевременная диагно-стика, а также применение современных способов лечения данно-го заболевания. Как правило, при установленном до родов или операции диагнозе болезни Виллебранда удается избежать раз-вития массивной кровопотери при проведении адекватной заме-стительной терапии.

Список литературы 1. Протокол ведения больных. Болезнь Виллебранда. ГОСТ

Р 52600.1-2008. 2. Куликов, А.В. Острые нарушения гемостаза в акушерстве

(кровотечения и тромбозы): Практическое руководство. Екате-ринбург. – 2007 – С. 74-77.

3. Соколова, М.Ю. Экстрагенитальная патология у беремен-ных // Миклош. – 2010. – 25-33.

4. Айламазян Э.К., Репина М.А., Кузьминых Т.У. Еще один взгляд на проблему акушерских кровотечений // Журнал аку-шерства и женских болезней. Том LVII. Выпуск 3/2008. С. 3-10.

5. Kujovich, JL. von Willebrand disease and pregnancy // J Thromb Haemost 2005; 3:246-53.

6. ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава Рос-сии. Научно-практические рекомендации по лечению болезни Виллебранда: Пособие для врачей. Москва. – 2013. – 44 с.

7. Paul LF, Gianarade PLF. Pregnancy in women with inherited bleeding disoders // World federation of Haemofilia. Treatment of Haemofilia 2003; 29:9.

8. Scharrer, I. Womenwith von Willebrand disease // Haemosta-siologie 2004; 24:44-49.

126

Л. П. Малежик, М. С. Малежик, Д. Ц. Нимаева

Коагуляционный потенциал крови и слюны при хроническом генерализованном

пародонтите у пожилых людей, страдающих ишемической болезнью сердца

ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия», Чита, Россия

пожилых людей хронический генерализованный пародонтит приобретает свои особенности за счёт сопутствующего атеро-

склероза и диссеминированного внутрисосудистого свёртывания. На фоне мощной системной гиперкоагуляции локальные измене-ния в полости рта усугубляют тромбогенную ситуацию. Насколь-ко глубоки изменения в системе гемостаза при сочетанной пато-логии пародонта и ишемических процессах в сердечнососудистой системе (ИБС) показано в настоящем исследовании.

Цель исследования – оценить тромбогенный потенциал крови и слюны при хроническом генерализованном пародонтите у лиц пожилого возраста, страдающих ишемической болезнью сердца.

Материалы и методы исследования. Обследовано 50 боль-ных, страдающих хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести, поступивших в Забайкальский краевой госпиталь ветеранов войн по поводу клинических проявлений ишемической болезни сердца с диагнозом: стабильная стенокар-дия напряжния I-II функционального класса, ХСН II-А стадии, ги-пертоническая болезнь 1-2 стадии. Все больные получали мест-ную противовоспалительную терапию хронического пародонтита и общую, направленную на коррекцию основных проявлений ИБС. Лабораторному анализу подлежали кровь и ротовая жид-кость (смешанная слюна), взятые в первые дни поступления в стационар и после проведенной терапии. В крови оценивали со-стояние системы гемостаза по следующим показателям: АЧТВ, протромбиновое время, МНО, тромбиновое время, содержание фибриногена, РФМК, эуглобулиновый фибринолиз. Прокоагу-лянтную и фибринолитическую активность слюны определяли

У

Коагуляционный потенциал крови и слюны при хроническом … 127

внесением 0,1 мл. отцентрифугированной слюны в плазму того же индивидуума с последующей регистрацией времени её свёр-тывания и фибринолиза. Контрольную группу составили 10 по-жилых людей, сопоставимых с основной группой по возрасту, по-лу, степени ИБС, проводимой кардиоваскулярной терапии, но без явных признаков воспаления пародонта.

Статистическая обработка материала проводилась при по-мощи пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft). При нормальном распределении рядов различия между группами выявляли при помощи критерия Стъюдента. Результаты приведены в виде М±SD.

Результаты и обсуждение. Полученные результаты свиде-тельствуют о том, что прокоагулянтная активность слюны у об-следуемых больных в период рецидива пародонтита выше, чем у контрольных. При добавлении слюны в плазму этих же больных ускоряются протромбиновой время, АЧТВ, тромбиновое время. Лизис сгустка в присутствии слюны замедляется. В крови боль-ных наблюдается гиперкоагуляция. Индуцированное свёртыва-ние сопровождается нарастанием фибриногена. Угнетением фиб-ринолиза и высокой концентрацией фибрин-мономерных ком-плексов, которые считаются маркёрами тромбинемии.

После проведенной терапии в слюне несколько снизилась прокоагулянтная активность, но остался ингибированным фиб-ринолиз. В крови уменьшается степень гиперкоагуляции. Норма-лизуется МНО, остаётся ускоренным АЧТВ, стимулируется фиб-ринолиз, но контрольного уровня не достигает. Опасно высокой регистрируется концентрация фибриногена и фибрин-мономерных комплексов. Это значит, что угроза ДВС синдрома сохранилась. Следовательно, проведенная терапия существенной коррекции гемостаза не вызвала. Остался высоким уровень фиб-ринообразования и угнетённым фибринолиз, что является осно-вой нарушения микроциркуляции и трофики тканей. На этом фоне легко может возникнуть рецидив воспаления.

Выводы: 1. При хроническом генерализованном пародонтите у по-

жилых людей, страдающих ИБС в крови развивается гиперкоагу-ляция.

2. В слюне при сочетанной патологии местного воспаления пародонта и ишемических процессах в сердечнососудистой си-стеме увеличивается прокоагулянтная и снижается фибриноли-тическая активность.

3. Общепринятая терапия ХГП существенной коррекции ге-мостаза не вызывает.

128

Л. П. Малежик, М. С. Малежик, Д. Ц. Нимаева, В. Б. Цырендоржиева

Ауторозеткобразование и состояние системы гемостаза у детей, часто болеющих острыми

респираторными вирусными инфекциями

ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия», Чита, Россия

стрые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми распространёнными заболеваниями у детей. При

этом рецидивы обусловливают в дальнейшем вероятность воз-никновения хронической патологии. В основе снижения проти-воинфекционной резистетности у таких детей лежат изменения не только иммунной системы, но и гемостаза, так как обе системы функционально тесно взаимосвязаны. Однако у детей, часто бо-леющих ОРВИ, состояние свёртывающей системы крови изучено явно недостаточно. Более того, совершенно не исследовано взаи-модействие между отдельными форменными элементами (эрит-роцитами, тромбоцитами, лейкоцитами), играющими далеко не последнюю роль в нарушениях микроциркуляции крови и трофи-ки тканей.

Цель настоящего исследования – изучить гемостатиче-скую активность крови и взаимодействие форменных элементов между собой у детей, часто болеющих ОРВИ.

Материалы и методы. Обследовано 60 детей от года до 8 лет, часто белеющих респираторными вирусными инфекция-ми. Контрольную группу составили 25 здоровых детей, сопоста-вимых по возрасту и полу. Определялись следующие показатели коагуляционного гемостаза: время рекальцификации бедной тромбоцитами плазмы, активированное парциальное тромбо-пластиновое время (АЧТВ), МНО, концентрация фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Актив-ность фибринолиза оценивали по скорости растворения эугло-булиновой фракции плазмы, свёрнутой хлоридом кальция. Изу-чение экспрессии тканевого фактора форменными элементами крови определяли по методу Santucci стимуляцией продигиоза-

О

Ауторозеткобразование и состояние системы гемостаза у детей, … 129

ном. Число лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов (ЛТА) подсчитывали по методу Ю.А. Витковского и соавторов. Характер и интенсивность взаимодействия лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов оценивали в мазках крови, окрашенных по Рома-новскому-Гимза.

При статистическом анализе использовали пакет программ Statistica 6,0. Учитывая нормальное распределение данных, при сравнении групп оценивали t-критерий Стъюдента для незави-симых выборок; различия считали значимыми при р < 0,05. Ре-зультаты исследования представлены как М±SD.

Результаты и обсуждение. Наши исследования показали, что при рецидиве ОРВИ у часто болеющих детей в крови возника-ет гиперкоагуляция. Об этом свидетельствует укорочение време-ни рекальцификации и АЧТВ, увеличение концентрации фибри-ногена и РФМК. У детей с рецидивами ОРВИ оказался угнетённым фибринолиз. Одной из основнх причин гиперкоагуляции при ви-русной инфекции является активация клеток, принимающих уча-стие во врождённом и адаптивном иммунитете. Наши исследова-ния показали, что при стимуляции продигиозаном клетки крови больных детей быстрее, чем контрольные (от здоровых детей), ускоряют время свёртывания, что может явиться одной из при-чин возникновения гиперкоагуляции в кровотоке

В кровотоке в норме встречаются единичные агрегаты, ко-торые формируются «старыми» клетками с изменённой мембра-ной и экспрессией адгезивных молекул. У здоровых детей число агрегатов между лимфоцитами и тромбоцитами составляет (ЛТА)14 ± 0,7% от общего числа лимфоцитов. При ОРВИ количе-ство ЛТА увеличивалось до 21,9 ± 2,5%, что свидетельствует об активации лимфоцитов и тромбоцитов. При ОРВИ общее количе-ство лейкоцитов у обследуемых детей увеличивалось, а абсолют-ное и относительное содержание лимфоцитов уменьшалось. Не-смотря на это, число лимфоцитов, участвующих в адгезии, у боль-ных детей возрастало в 2 раза.

У здоровых детей в крови лейкоцитарно-эритроцитарные агрегаты (ЛЭА) составляют 5,3 ± 0,6%. У детей, страдающих ре-спираторно-вирусной инфекцией, количество ЛЭА увеличивалось до 24,9 ± 2,9%. Среди агрегатов преобладали кооперации с нейтрофилами, меньше с моноцитами.

Эритроциты вступают во взаимодействие не только с лей-коцитами, но и тромбоцитами (ТЭА). В норме подобные коагрега-ты встречаются в 5 ± 0,4%. При ОРВИ количество ТЭА увеличива-лось до 32,1 ± 2,8%. При этом во всех агрегатах наблюдался экзо-цитарный лизис эритроцитов.

130

Таким образом, при ОРВИ развивается гиперкоагуляция, тормозится фибринолиз и увеличиваются взаимодействия фор-менных элементов крови между собой. Такие агрегаты, имеющие большие размеры, способны воздействовать на реологические свойства крови и приводить к нарушению микроциркуляции. Возникшая гипоксия в тканях осложняет регенерацию и способ-ствует длительному восстановительному периоду при вирусном поражении верхних дыхательных путей.

Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в патологии человека 131

А. П. Момот

Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли

в патологии человека

Алтайский филиал ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России

клинической практике специалисты Алтайского филиала Ге-матологического научного центра сталкиваются со многими

пациентами, страдающими тромбозами и тромбоэмболическим синдромом, приводящими нередко к инвалидизации и потере жизни. Как известно, в России число регистрируемых венозных тромбозов составляет 145-200 случаев ежегодно (на 100 тыс. населения). И это только видимая часть событий, поскольку бо-лее 70% эпизодов таких тромбозов протекают субклинически, не настораживая ни больных, ни врачей, но представляют опасность развитием фатальной тромбоэмболии. Артериальные же тромбо-зы (острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт) регистри-руются уже в 775-850 случаях соответственно и имеют тенден-цию к ежегодному росту на 9-12%. Этим событиям предшествует склонность к тромбозам – тромбофилия, понятие о которой в настоящее время, не только не сформировано, но и в ряде случаев противоречиво, что дезориентирует врачей и способствует не-обоснованной полипрагмазии [1, 2].

В этом направлении на основании многолетнего опыта нами:

1. Установлены новые классификационные критерии факторов тромбогенного риска, состояния тромботической готовности и тромбофилии, предшествующих манифестации тромбоза. В соответствии с определением основателя нашей школы – проф. З.С. Баркагана [3] система гемостаза представляет собой давно сформировавшуюся биологическую систему, обеспе-чивающую, с одной стороны, сохранение жидкого состояния кро-ви, а с другой – предупреждение и остановку кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных со-

В

132

судов и быстрого тромбирования последних при повреждениях. Достижения современной генетики свидетельствуют, что основ-ные компоненты гемостатических реакций имеют возраст более 450 млн. лет [4], а самые ранние белки – фибриноген, фактор II (протромбин) и тканевой фактор были представлены еще у одно-клеточных микроорганизмов. Система гемостаза в нашу эпоху имеет гораздо более сложную организацию, а предрасположен-ность к избыточному тромбообразованию или тромбофилии про-слеживается у многих существ, сменивших ареал своего обитания с водного на сухопутный. Известно, что представители распро-страненной группы современных рептилий – подотряда ящериц – обладают способностью к непроизвольной потере хвоста при резком сокращении мышц в случае внешней опасности. При этом род продолжали те особи, у которых кровотечение минимизиро-валось. В результате сформировалась повышенная способность к выживанию при серьезной травме. В ранней истории человека (20-30 тыс. лет назад) тромбогенные мутации в генах факторов свертывания II и V также давали в эволюционном смысле извест-ные преимущества, поскольку они препятствовали опасной для жизни кровопотере при травмах в молодом возрасте [5]. Однако это приспособление приобрело уже резко отрицательную роль при достижении более зрелого возраста. При старении, наряду с изменениями сосудистой стенки нарушается баланс между про- и антикоагулянтами, компонентами фибринолитической системы, что, с учетом хронических заболеваний и гиподинамии, онколо-гических заболеваний, обусловило повышенную склонность к ишемическим сосудистым катастрофам [6]. Другой пример – бе-ременность, которая сама по себе ассоциируется с прогрессирую-щей во времени тромбогенностью, целесообразной для снижения кровопотери в родах. Однако убедительно доказано, что носи-тельство мутации фактор V Leiden усиливает склонность к тром-бозам и может вести к таким осложнениям беременности, как преждевременная отслойка плаценты, антенатальная гибель плода, преэклампсия и др. [7].

Большинство людей – носителей постоянных или времен-ных факторов риска тромбоза не страдают тромбозами на протя-жении жизни, хотя и имеют вероятность развития этой патоло-гии [8, 9]. Учитывая имеющийся клинический опыт, мы считаем, что к факторам тромбогенного риска необходимо относить постоянные (генетически обусловленные) и временные (вторич-ные, действующие в определенный промежуток времени) откло-нения и индивидуальные особенности человека, способные в различных сочетаниях привести к развитию тромботической го-


товности и в последующем – появлению тромбозов, тромбоэмбо-лий, ишемий и инфарктов органов.

Термины «тромбофилия» и «повышенная свертываемость крови» часто используют как синонимы, в то время как на самом деле это понятия различны. Повышенная свертываемость крови или «гиперкоагуляционный синдром/состояние» – это лабора-торный феномен, посредством которого специальными методами анализа системы гемостаза распознаются активация тромбоци-тов и процессы образования фибрина, подавление фибринолити-ческих реакций, повреждение эндотелия кровеносных сосудов, которые сопровождаются такими проявлениями, например, как тромбирование иглы при венепункции или замедление венозно-го кровотока. Однако в практике склонность к тромбообразова-нию может сопровождаться и замедлением свертывания крови в связи с циркуляцией волчаночного антикоагулянта или дис-фибриногенемией, при развитии варфариновых некрозов кожи или парадоксальных тромбозах при гепаринотерапии. Последнее противоречит смыслу терминов «гиперкоагуляционный син-дром/состояние» и делает их устаревшими [10].

Нами предлагается альтернативное, клинически оправдан-ное понятие – состояние тромботической готовности, кото-рое способно объединить в себе лабораторно выявляемую ги-перкоагуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови, а также ряд клинических признаков пред-тромбоза (увеличение вязкости крови, замедление кровотока по данным дуплексного ангиосканирования венозного кровотока, интермиттирующие признаки органной дисфункции). Соответ-ственно, реализация этой готовности при сохраняющихся фак-торах риска и их умножении (например, операцией, травмой, воспалением, неотложным состоянием, приемом эстрогенов) с высокой вероятностью способна проявиться сосудистой ката-строфой [10].

Принято считать, что тромбозу и синдрому потери плода предшествует и сопутствует тромбофилия [11, 12]. В 1995 году, через 30 лет после появления сообщения О. Egeberg о наслед-ственном дефиците антитромбина III, вызывающем тромбофи-лию [13], Всемирная организация здравоохранения и Междуна-родное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) определило тромбофилию как необычную наклонность к тромбозу с ранним возрастным началом, отягощенностью семейного анамнеза, сте-пенью тяжести тромбоза, непропорциональной известному при-чинному фактору и эпизодам рецидивов тромбоза. В клинических же рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей

134

по антитромботической и тромболитической терапии (ACCP), тромбофилия определяется лишь как наличие одного или более следующих признаков: дефицит антитромбина, протеина С, про-теина S, резистентность к активированному протеину С, мутация фактор V Лейден, мутация протромбина G20210A, гипергомоци-стеинемия, гомозиготное носительство термолабильного вари-анта метилентетрагидрофолатредуктазы, антифосфолипидных антител или волчаночного антикоагулянта, увеличение активно-сти фактора VIII или сниженный уровень протеина Z [14].

Можно видеть, что развитие взглядов на тромбофилию за-шло в тупик, поскольку ее наличие у пациента отождествляется в мировой практике лишь с носительством того или иного извест-ного фактора (или факторов) тромбогенного риска. В ходе кли-нико-генетических исследований в период с 2010-2012 гг., прове-денных сотрудниками Алтайского филиала Гематологического научного центра совместно с лабораторией фармакогенетики Ин-ститута химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, в случайной выборке у 1915 жителей Алтайского края (без явных признаков патологии), носительство хотя бы одной из че-тырех наиболее известных тромбогенных мутаций или полимор-физмов [FV Лейден (R506Q; G>A), FII (G20210A; G>A), PAI-1 (675; 5G/4G), MTHFR (A223V C677T; C>T)] установлено в 91,8% случаев [2, 10]. Но это не значит, что все эти люди «страдают» тромбофи-лией и их необходимо лечить. В этом направлении настоящим «прорывом» видится введение в практику критериев диагности-ки одной из известных форм тромбофилии – антифосфолипидно-го синдрома (АФС). Согласно международным рекомендациям диагноз АФС считается достоверным при сочетании хотя бы од-ного или более клинических проявлений данной патологии (со-судистый тромбоз, патология беременности) с результатами спе-циальных лабораторных исследований (эффекты волчаночного антикоагулянта, антифосфолипидные антитела в диагностиче-ском титре) [15]. Мы считаем возможным и необходимым распро-странить данный подход в диагностическую практику (обяза-тельное сочетание тех или иных факторов риска наряду с состо-явшимся тромбозом) на все варианты тромбофилии, что позво-лит устранить терминологическую путаницу и многочисленные ошибки в диагностике.

Таким образом, с учетом эволюции понятий тромбофилия не является какой-либо болезнью, но представляет собой патоло-гическое состояние, вызванное комбинацией постоянных и/или временных факторов риска, реализованных развитием тромбоза (тромбозов), объективные сведения о котором (которых) могут


быть получены в настоящий момент или по данным индивиду-ального анамнеза.

2. Создана классификация факторов риска для форми-рования группы высокого тромбогенного риска с целью пер-вичной тромбопрофилактики в онтогенезе. В настоящее время описано более 100 факторов тромбогенного риска, способных в своем сочетании привести к сосудистым катастрофам [16].

Многие специалисты отрицают значимость генетической предрасположенности в развитии тромбоза, что аргументируется не всегда видимой связью между этими явлениями. Действитель-но, прямая ассоциация может быть сомнительной, о чем свиде-тельствует ряд публикаций [17]. Согласно Heit et al. [18] кумуля-тивная пожизненная вероятность возникновения тромбоза (пе-нетрантность) среди носителей наиболее часто встречающейся семейной тромбофилии (фактор V Leiden) составляет лишь около 10%. Таким образом, примерно у 90% носителей этой аномалии имеется лишь постоянный врожденный фактор риска [17]. Тем не менее, мы считаем, что такая связь объективна и обоснована, но ее необходимо оценивать в контексте присутствия у человека не какого-либо одного фактора риска, а их комбинаций, в т.ч. соче-тания врожденных (постоянных) и приобретенных (временных, преходящих и длительно действующих) факторов риска, обуслав-ливающих во всех случаях мультигенное происхождение тром-бофилии. Так, в соответствии с имеющимися в литературе дан-ными, риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) среди носителей мутации фактор V Leiden увеличивается с воз-растом; большинство случаев происходит в возрасте старше 50-55 лет. У гомозиготных носителей мутации фактор V Leiden этот риск может быть еще выше под воздействием окружающей среды или других генетических факторов риска. Пенетрантность фенотипа тромбоза увеличивается среди пациентов с многочис-ленными генетическими дефектами (например, при сопутствую-щем дефиците антитромбина III, протеинов С или S). Этот же по-казатель зависит от клинического воздействия приобретенных факторов риска, таких как применение эстроген-содержащих контрацептивов, беременности, или оперативного вмешатель-ства. В частности, относительный риск венозных тромбоэмболи-ческих осложнений среди носителей мутации фактор V Leiden, принимающих эстрогены, увеличивается в 30 раз [18].

Однако мы считаем ошибочным общепринятое деление этих факторов на наследственные (врожденные) и приобретен-ные, поскольку подавляющее большинство заболеваний и откло-нений у человека генетически детерминировано. В основу клас-

136

сификации факторов тромбогенного риска необходимо положить длительность воздействия на организм человека и управляе-мость со стороны пациента или с помощью средств современной медицины для снижения вероятности формирования состояния тромботической готовности и последующего тромбоза.

Неуправляемые факторы риска – возраст, семейный и лич-ный тромботический анамнез, носительство тромбогенных мута-ций и полиморфизмов, гиподинамия, связанная с тяжелой трав-мой, не «0» группа крови и ряд других не поддаются коррекции и сопровождают человека пожизненно. Гораздо более многочис-ленны временные и сравнительно более управляемые факторы риска, которые, в свою очередь, могут быть разделены на свя-занные с образом жизни (вредные привычки, гиподинамия, фи-зические перегрузки), индивидуальными особенностями (бе-ременность), обусловленные болезнью или патологическим со-стоянием (сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая бо-лезнь, нарушения ритма сердца) и ятрогенные – вызванные ме-дицинским вмешательством (операцией, назначением ряда меди-каментов). Управляемость этих факторов риска различна и долж-на рассматриваться с точки зрения как этиологии, так и патоге-неза тромбообразования, индивидуально. Если современные воз-можности медицины ограничены в радикальном исправлении пожизненно действующих факторов риска, то, например, замеще-ние дефицита физиологических антикоагулянтов, гепаринопро-филактика, назначение фолатно-витаминного комплекса при из-быточном содержании в крови гомоцистеина (более 15 мкмоль/л) и другие виды патогенетической терапии позволяют модифицировать предрасположенность к тромбозу, снижая веро-ятность его манифестации [10, 19].

Эти идеи использованы в пилотном проекте при формиро-вании группы высокого тромбогенного риска в сплошной выбор-ке детей до 15 лет, проживающих на территории Алтайского края [2]. С учетом данных генетического тестирования и результатов анкетирования (для выявления дополнительных факторов рис-ка) в данную группу отнесены 70 из 1595 детей или 4,39%, что не было конечной целью. В каждом конкретном случае у отобран-ных детей были выделены управляемые факторы тромбогенного риска и проявления предтромбоза (гипергомоцистеинемия, при-ем эстрогенов, занятие игровыми видами спорта, наличие хрони-ческих инфекций, соматической патологии, вредных привычек), модификация которых с участием специалистов педиатрического профиля и составила основу и начало проведения первичной тромбопрофилактики в онтогенезе, не описанную ранее в миро-


вой практике. Предложенный нами алгоритм формирования группы высокого тромбогенного риска у детей и технология пер-вичной тромбопрофилактики на базе Центров здоровья в составе методических рекомендаций утверждены Главным Управлением Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической дея-тельности (2012 г.).

3. Отобраны современные информативные критерии диагностики состояния тромботической готовности, дающие основание для начала медиаментозной тромбопрофилакти-ки. Состояние тромботической готовности может формироваться при кооперации различных факторов тромбогенного риска и непосредственно предшествует тромбозу, а также сопровождает его (см. рисунок). С практической точки зрения, учитывая совре-менные возможности клинико-диагностических лабораторий и наш опыт работы, из нескольких десятков описанных маркеров можно считать необходимым и достаточным определение следу-ющих показателей тромбогенной опасности – повышения уровня маркеров тромбинемии и активации тромбоцитов, укорочения конечного этапа свертывания крови, гипергомоцистеинемии, проявлений эндотелиопатии, полиглобулии, а также нарастания уровня С-реактивного белка как интегрального маркера воспали-тельной реакции, связанной с реакциями гемостаза [20].

В этом отношении большую перспективу имеет также не-давно появившийся тест калиброванной тромбографии, позво-ляющий с высокой точностью измерять динамику как образова-ния, так и инактивации тромбина [21]. Данный тест реагирует на любые посылы к активации свертывания крови и поэтому носит интегральный характер. Широкое внедрение технологии распо-знавания состояния тромботической готовности (а не наличия факторов тромбогенного риска!) позволит, как показали наши ис-следования, иметь объективные предпосылки для начала прове-дения медикаментозной тромбопрофилактики [22, 23].

4. Разработана методология ситуационной дифферен-цированной тромбопрофилактики, с учетом ведущих факто-ров тромбогенного риска, в том числе при оказании высоко-технологичных видов медицинской помощи. Очевидно, что управляемость факторов тромбогенного риска различна, и она должна рассматриваться с точки зрения как этиологии, так и па-тогенеза внутрисосудистого тромбообразования. Своевременное и дифференцированное использование доступных методов тром-бопрофилактики позволит модифицировать предрасположен-ность к внутрисосудистому свертыванию крови и добиться луч-ших результатов лечения больных.


Именно в этом направлении в 2010-2012 гг. в Алтайском филиале Гематологического научного центра выполнялись два оригинальных исследования, посвященных изучению и индиви-дуальной коррекции ряда факторов тромбогенного риска при оказании высокотехнологичных и квотируемых государством видов медицинской помощи – тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава и экстракорпоральном оплодотворении, показавших в итоге ощутимый клинический результат.

Первое исследование включало в себя определение факто-ров тромбогенного риска (до эндопротезирования) реализующих себя в мало изученных в настоящее время условиях – на фоне ис-пользования современных схем фармакологической тромбопро-филактики. Результаты, полученные при артропластике у 245 больных проявили определенные закономерности в носитель-стве постоянных и временных факторов тромбогенного риска, приведших к документально подтвержденному венозному тром-бозу [24]. Большинство из них относилось в факторам риска ар-териального тромбоза. На фоне применения антикоагулянтов (эноксапарин, дабигатран) утрачивали свое значение такие пре-дикторы как личный и семейный тромботический анамнез, по-вышение индекса массы тела, высокий уровень растворимого фибрина, активация тромбоцитов и ряд других. С учетом этих данных был создан новый алгоритм тромбопрофилактики, учи-тывающий необходимость деления ортопедических больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска, диф-ференцированной подготовки пациентов к операции и индивиду-ального подбора вида и длительности применения антикоагу-лянтов. Этот опыт и созданный алгоритм планируется к внедре-нию в работу вновь открываемого в Алтайском крае Федерально-го центра травматологии и ортопедии, где ведущие факторы тромбогенного риска будут модифицироваться еще до оператив-ного вмешательства.

Второй пример внедрения описанной выше методологии связан с проблемой бесплодия. Преодоление этой проблемы – одно из важных направлений в современном акушерстве [25, 26]. Исследованиями нашего центра, проведенными на 327 женщинах, установлено, что для успешного исхода экстракор-порального оплодотворения (ЭКО), помимо традиционных для репродуктологов факторов риска неудач, решающее значение имеют высокая тромбогенность крови (на фоне нагрузки эстро-генами) и депрессия фибринолитической активности крови, в совокупности снижающие вероятность наступления беремен-ности в 12,1 раза.

140

В ходе работы определены и обоснованы чувствительные критерии для отбора пациенток с высоким риском неудачи ЭКО. В их число вошли такие проявления состояния тромботической го-товности как избыточная генерация тромбина и снижение фиб-ринолитической активности сосудистой стенки.

В данном исследовании мы впервые предложили и апроби-ровали метод и режим перемежающей пневматической компрес-сии (ППК) для коррекции гипофибринолиза при бесплодии и при вынашивании беременности [27]. Проведение терапевтической коррекции выявленных нарушений (гепаринопрофилактика, ППК сосудов верхних конечностей) позволило значительно уве-личить частоту положительных исходов ЭКО. В частности, ком-бинирование вазокомпрессии с профилактическими дозами низкомолекулярного гепарина привело к увеличению числа эпизодов наступления беременности в наиболее проблемной группе пациенток в 6,5 раза (с 7,1% до 45,9%). Данный результат явился следствием целенаправленной и дифференцированной коррекции состояния тромботической готовности в ходе ЭКО. Предложенный нефармакологический подход для активации фибринолиза продолжает изучаться в различных клинических ситуациях и имеет широкие перспективы к применению в раз-личных областях медицины.

Заключение Таким образом, за последние 5 лет в направлении исследо-

вания проблемы тромбофилии и ее роли в патологии человека получены новые результаты и сделаны следующие разработки:

- Установлены новые классификационные критерии факто-ров тромбогенного риска, состояния тромботической готовности и тромбофилии, закономерно предшествующих тромбозам. Ис-пользование их в клинической практике позволит избежать рас-пространенной сегодня гипердиагностики тромбофилии и не-правомерного назначения лекарственных препаратов.

- Начата реализация перспективного проекта по первичной тромбопрофилактике у детей, проживающих на территории Ал-тайского края. В его основу положены новая классификация фак-торов тромбогенного риска по длительности их действия и спо-собности к коррекции, а также критерии распознавания состоя-ния тромботической готовности, возникновениие которого дает основание для старта медикаментозной тромбопрофилактики артериальных и венозных тромбозов.

- Разработаны подходы к уменьшению осложнений и неудач при оказании двух высокотехнологичных видов медицинской помощи – артропластике тазобедренного сустава и экстракорпо-


ральном оплодотворении, внедрение которых повысит результа-тивность этих высоко затратных вмешательств.

- Создан и успешно апробирован способ нефармакологиче-ской коррекции гипофибринолиза, основанный на программиру-емой аппаратной вазокомпрессии сосудов верхних конечностей.

Список литературы 1. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. –

М.: Медиабюро «Статус презенс», 2011. – 688 с. 2. Факторы тромбогенного риска и состояние здоровья под-

ростков г. Барнаула / Л.А. Строзенко, А.П. Момот, Ю.Ф. Лобанов и др. // Медицина и образование в Сибири [Электронный ресурс]. – Электрон. науч. журн. – 2012. – № 2. – Режим доступа: http://www. ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php? id=683.

3. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. – М.: Медицина, 1980. – 336 с.

4. Davidson, CJ. 450 million years of hemostasis / CJ. Davidson, EG. Tuddenham, JH. McVey // J Thromb Haemost. – 2003 Juli. – Vol. 1, N 7. – P. 1487-1494.

5. Ferial Peyvandi. Prothrombin 20210G Ais an ancestral pro-thrombotic mutation that occurred in whites approximately 24 000 years ago / A. Zivelin, R. Mor-Cohen, V. Kovalsky et al. // Blood. – 2006. – Vol. 107, N 12. – P. 4666-4668.

6. Момот, А.П. Исследование системы гемостаза у лиц пожи-лого возраста: основные цели и методы / А.П. Момот, З.С. Барка-ган // Клиническая геронтология. – 2007. – № 4. – С.44-49.

7. Activated protein C resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first-as well as second-trimester recurrent pregnancy loss / J. Younis, B. Brenner, G. Ohel et al. // Am J Reprod Immunol. – 2000. – Vol. 43. – P. 31-35.

8. Hereditary thrombophilia as a model for multigenic disease / E. Bovill, S. Hasstedt, M. Leppert et al. // Thromb Haemost. – 1999. – Vol. 82. – P. 662-666.

9. Makris M. Thrombophilia: grading the risk / M. Makris // Blood. – 2009. – Vol. 113, N 21. – P. 5038-5039.

10. Современные методы распознавания состояния тромбо-тической готовности / под науч. ред. А.П. Момота / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, И.А. Тараненко и др. – Барнаул: изд-во Алтайского государственного университета, 2011. – 138 с.

11. Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromso study / S. K. Braekkan, E.B. Mathiesen, I. Njolstad et al. // Haematologica. – 2010. – Vol. 95. – P. 270-275.

http://ru.jazz.openfun.org/redirect?url=aHR0cDovL3ByYWVzZW5zLnJ1LzE4Nw%3D%3D

142

12. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous throm-botic events / S. Christiansen, S.C. Cannegieter, T. Koster et al. // JAMA. – 2005. – Vol. 293, N 19. – P. 2352-2361.

13. Egeberg, O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia / O. Egeberg // Thromb Diath Haemorrh. – 1965. – Vol. 13. – P. 516-530.

14. Venous Thromboembolism, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy American College of Chest Physicians Evi-dence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) / S.M. Bates, I.A. Greer, I. Pabinger et al. // Chest. – 2008. – Vol. 133. – P. 844-886.

15. Harris, E. Primary, secondary and catastrophic antiphospho-lipid syndrome: what’s in a name / E. Harris, S. Pierangeli // Semin Thromb Hemost. – 2008. – Vol. 34. – Р. 219-226.

16. Perioperative management of antithrombotic therapy: an-tithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines / J.D. Douketis, A.C. Spyropoulos, F.A. Spencer et al. // Chest. – 2012. – Vol. 141, N 2. – P. 326S-350S.

17. Different risks of thrombosis in four coagulation defects as-sociated with inherited thrombophilia: a study of 150 families / I. Mar-tinelli, P.M. Manucci, V. De Stefano еt al. // Blood. – 1998. – Vol. 92. – Р. 2353-2358.

18. Heit, J.A. Thrombophilia: Clinical and Laboratory Assessment and Management / J.A. Heit // Consultative Hemostasis and Throm-bosis / ed. by C.S. Kithens, B.M. Alving, C.M.Kessler. – 2nd ed. – Phila-delphia: Saunders Elsevier, 2007. – P. 213-244.

19. Ранние ишемические инсульты и гематогенные тром-бофилии (диагностика, лечение, профилактика): методич. посо-бие для врачей: неврологов, сосудистых хирургов, акушеров-гинекологов, травматологов, терапевтов, врачей КЛД, слушате-лей ФУВ, студентов медицинских вузов / А.П. Момот, Л.П. Цыв-кина, В.А. Елыкомов и др. – Барнаул: изд-во ГУ «Краевой спра-вочно-информационный фармацевтический центр», 2009 г. – 58 с.

20. Шойхет, Я.Н. О роли и взаимосвязи гемостатических и воспалительных реакций в формировании очагов гнойной де-струкции органов и тканей / Я.Н. Шойхет, А.П. Момот // Пробле-мы клинической медицины. – 2008. – № 4 (16). – С. 102-117.

21. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma / H.C. Hemker, P. Giesen, R. Al Dieri et al. // Pathophys-iol Haemost Thromb. – 2003. – Vol. 33. – P. 4-15.

22. Факторы риска неудач экстракорпорального оплодотво-рения при нарушениях гемостаза и их коррекция / А.П. Момот,


И.В. Лыдина, И.В. Молчанова и др. // Гематология и трансфузио-логия. – 2013. – № 2. – С. 18-22.

23. Пат. 2408288 Российская Федерация, МПК A61B; A61K; A61P; G01N. Способ выбора применения гепарина для профилак-тики тромботических осложнений / А.П. Момот, Г.В. Сердюк, Т.А. Агаркова, Н.И. Фадеева, В.А. Елыкомов (РФ). – 2009127201; за-явл. 14.07.2009; опубл. 10.01.2011. – Бюл. 1 (II ч.). – С. 433.

24. Предикторы венозного тромбоза при медикаментозной тромбопрофилактике в ортопедии / А.П. Момот, Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов и др. // Медицина и образование в Сибири [Электрон-ный ресурс]. – Электрон. науч. журн. – 2012. – № 2. – Режим досту-па: http://ngmu.ru/cozo/mos/ article/text_full.php.id=635.

25. Cидельникова, В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Cи-дельникова, П.А. Кирющенков. – М.: Триада-Х, 2004. – 208 с.

26. Nyboe Andersen A., Goossens V., Bhattacharya S. end The Eu-ropean IVF-monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE: ESHRE. The European IVF Monitoring Programme (EIM), for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) // Hum Reprod. – 2009. – Vol. 24, N 6. – P. 1267-1287.

27. Pharmacotherapy of Massive Obstetric bleedings as Alterna-tive to hysterectomy / A. Momot, I. Molchanova, V. Tskhai et al. // Hys-terectomy / ed by A. Al-Hendy, M. Sabry. – Croatia: Intech, 2012. – P. 197-222.

http://ngmu.ru/

144

А. П. Момот1,2, Д. А. Трухина3, И. А. Тараненко1,2, В. В. Романов4

Динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

при физиологически протекающей беременности

1Алтайский филиал Федерального государственного бюджетного

учреждения «Гематологический научный центр» Минздрава России 2ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет»

Минздрава России 3КГБУЗ «Краевая клиническая больница»

4ООО «Инвитро-Сибирь»

о современным представлениям физиологически протекаю-щая беременность представляет собой процесс, сопровожда-

ющийся формированием особых механизмов регуляции жизнеде-ятельности и меняющегося во времени баланса гемостатических реакций [1-4]. Она ассоциируется с прогрессирующей во времени тромбогенностью, формируемой организмом матери для сниже-ния кровопотери в родах [5, 6]. В связи с этим вынашивание бе-ременности и послеродовой период определены в качестве дока-занных факторов риска развития венозных тромбозов и тром-боэмболии легочной артерии, с частотой в 4-50 раз выше по срав-нению с небеременными женщинами. Многие виды патологии беременности (выкидыши, синдром задержки внутриутробного развития плода, преждевременные роды и др.) связываются с нарушениями в системе гемостаза. Активация свертывания крови может быть критична для развития плода в связи с нарушениями микроциркуляции, маточного и фетоплацентарного кровотока [7, 8], а снижение свертывающих свойств крови может приводить к маточным кровотечениям – нередкому явлению для всех этапов беременности, угрожающему жизни женщины и ребенка при кро-вопотере свыше 1,5% от массы тела роженицы [9-11].

Парадоксальность проблемы состоит в том, что исследова-нию системы гемостаза придается большое значение при ведении беременности и предупреждении ее осложнений, однако границы

П

Динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза … 145

нормы и патологии на различных сроках гестации остаются недо-ступными для реальной лабораторной практики. Имеются публи-кации о нормативных значениях тех или иных показателей си-стемы гемостаза при физиологической беременности [6, 12-16]. Однако исследований, посвященных комплексной оценке сосу-дисто-тромбоцитарного гемостаза – тромбоцитов, фактора Вил-лебранда (ФВ), металлопротеиназы ADAMTS-13, тромбоцитарно-го фактора 4 (ПФ4), тромбомодулина, эндотелина-1 в разные сро-ки беременности не проводилось. Полагаем, что продолжение ра-бот в этом направлении имеет большое значение не только для «вооружения» клинической практики нормативными данными для формирования групп риска по кровотечениям и тромбозам, но позволит описать ранее неизвестные механизмы уникального гемостатического баланса на протяжении беременности.

Материалы и методы. В основу настоящей работы вошли данные о 301 женщине, обследованной в женских консультациях и родильном доме № 2 г. Барнаула. Исследования выполнялись в лаборатории патологии гемостаза КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул) при участии сотрудников Алтайского фи-лиала ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава Рос-сии, лаборатории гематологии ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Алтайский госу-дарственный медицинский университет» Минздрава России и ла-боратории ООО «Инвитро-Сибирь», г. Новосибирск. В исследова-ние включены беременные и не беременные женщины в возрасте от 18 до 35 лет.

В критерии исключения вошли: возраст младше 18 или старше 35 лет; отягощенный акушерский и гинекологический анамнез; осложненное течение настоящей беременности; отяго-щенный личный геморрагический или тромботический анамнез; прием комбинированных оральных контрацептивов в течение 3 последних месяцев до наступления настоящей беременности; вспомогательные репродуктивные технологии в анамнезе или при настоящей беременности; оперативное родоразрешение в анамнезе или при настоящей беременности; наличие экстрагени-тальной патологии, в том числе сахарного диабета, бронхиальной астмы, эндокринной патологии; мезенхимальная дисплазия; про-тезы клапана сердца и сосудов; острый пиелонефрит, цистит или обострение их хронического течения; злокачественные новооб-разования, носительство вируса иммунодефицита человека, ви-русного гепатита B и/или С; прием лекарственных препаратов во время настоящей беременности, влияющих на систему гемостаза (антиагреганты, нестероидные противо-воспалительные препа-раты, антикоагулянты); отклонения в результатах лабораторного

146

обследования: уровень гомоцистеина в сыворотке крови (до бе-ременности) свыше 15 мкМ, гемоглобин выше 140 г/л вне бере-менности и выше 135 г/л во время беременности, количество тромбоцитов в крови ниже 150 или выше 450×109/л, количество лейкоцитов в крови более 12×109/л; носительство мутаций F5 Лейден (1691G>A) и/или FII (20210G>A), редкой гомозиготы MTHFR (677C>T), а также трех и более полиморфизмов генов MTHFR (677C>T), PAI 1(-675 5G>4G) фибриногена-FGB (-455G>A), рецепторов тромбоцитов GP IIIA (1565T>C) и GP IA (807C>T); ан-тифосфолипидный синдром и другие аутоиммунные состояния.

Отобраны следующие контрольные этапы для исследования системы гемостаза, учитывающие «критические» сроки беремен-ности: прегравидарный период, 6-8 недель, 12-13 недель, 22-24 недели, 34-36 недель и 2-3 сутки после родоразрешения. Все женщины, принятые в исследование, обследовались, как правило, однократно.

Статистическая обработка полученных данных осуществля-лась с использованием программ Microsoft Offis Exel 2003, Statistica 6.1 и Medcalc 12.2.1. Использовался непараметрический критерий Манна-Уитни для двух независимых групп, а также ран-говый коэффициент корреляции Спирмена. Статистически зна-чимыми принимались различия p<0,05. Для показателей каждого теста на разных этапах обследования были рассчитаны: медиана (Ме), среднее значение (Х) и референтные интервалы (2,5‰ – 97,5‰).

Результаты и обсуждение. По итогам проведенного иссле-дования подсчет количества тромбоцитов не выявил значимых изменений во время беременности и после родоразрешения (по отношению к небеременным женщинам), хотя в литературе име-ются отличные от этого точки зрения [13, 17-27]. Наряду с этим, в противовес ряду публикаций [12, 23, 24] не было найдено и за-метных изменений определяемой по методике Born [28] агрега-ции тромбоцитов на протяжении беременности – при использо-вании всей современной панели агонистов агрегации в конечных концентрациях, рекомендованных Британской рабочей группой по гемостазу и тромбозам и Международным обществом по тром-бозу и гемостазу (ISTH) [29-38].

Изучение агрегационной функции тромбоцитов у беремен-ных женщин при использовании сверхмалой дозы АДФ (в конеч-ной концентрации 0,1 мкМ) выявило интересные данные, соглас-но которым тромбоциты беременных женщин в присутствии ми-ни доз динатриевой соли аденозиндифосфата заметно активиру-ются во второй половине беременности (рисунок 1).


Рисунок 1. Динамика агрегации тромбоцитов с АДФ, взятой в конечной концентрации 0,1 мкМ.

Повышение чувствительности тромбоцитов к этой дозе

АДФ проявляло себя уже с 12-13 недели беременности, а медиана максимального значения агрегации увеличивалась в 1,3-6,4 раза (в сравнении с данными у небеременных женщин), достигая мак-симума на 4 этапе обследования (22-24 неделя).

Ристоцетин-кофакторная активность ФВ возрастала по мере прогрессирования беременности (рисунок 2), начиная с 12-13-й недели и увеличивалась по медиане от исходных значений в 1,19 (p<0,008) на 22-24 и 1,42 раза (p<0,001) на 346-й неделе гестации, оставаясь высокой в первые сутки после родоразрешения (p<0,001), что соответствует результатам, приведенным Y. Stirling и соавт. [39].

Рисунок 2. Динамика ристомицин-кофакторной активности ФВ.

30

50

70

90

110

130

150

170

190

1 этап 2 этап 3 этап 4 этап 5 этап 6 этап

Ри

сто

цети

н-к

оф

ак

то

рн

ая

ак

ти

вн

ость

, %

агр

ега

ци

и

p=0,011

p=0,001

0

20

40

60

80

100


АД

Ф 0

,1 м

кМ

, %

агрегац

ии

148

Корреляционная связь между ристоцетин-кофакторной ак-тивностью ФВ и агрегацией тромбоцитов с АДФ, взятой в «мини дозе», составила 0,17 (p=0,02).

Помимо активности ФВ был определен уровень антигена ФВ. В результате было установлено динамичное повышение кон-центрации этого белка во время беременности – от исходного уровня на 21,5%, 57%, 88% и 158% (по медиане) соответственно на 2, 3, 4 и 5 этапах обследования. Максимальные значения дан-ного показателя были зафиксированы на 2-3 сутки после родо-разрешения, с верхним пределом допустимых значений на уровне 291%. Определен достаточно высокий коэффициент корреляции между антигеном и активностью ФВ в плазме крови беременных женщин, который составил 0,43 (p<0,001), что, в целом, соответ-ствует ранее опубликованным данным [4, 13, 15, 39, 40].

Предполагается, что повышение уровня ФВ при беременно-сти связано с гиперэстрогенемией и активацией его синтеза эндо-телием кровеносных сосудов [15, 23, 41] и ассоциируется с прояв-лениями эндотелиальной дисфункции при преэклампсии [42]. По-следний представляет собой сложный мультимерный адгезивный гликопротеин (в мономерной форме 280 кДа), синтезируемый эн-дотелиальными клетками и мегакариоцитами [43, 44], имеет до-мены связывания с гликопротеиновыми рецепторами тромбоци-тов (GPIb и IIb/IIIa), коллагеном, гепарином и VIII фактором свер-тывания крови, опосредует адгезию тромбоцитов к субэндотелию через взаимодействие с рецептором тромбоцитов – гликопротеи-ном Ib [45, 46]. Крупные мультимеры ФВ расщепляются металло-протеиназой ADAMTS-13 в процессе их секреции из эндотелиаль-ных клеток под влиянием провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли, интерлейкина-8 и интерлейкина-6 [41]. Необычно крупные мультимеры ФВ при низкой активности этого фермента инициируют активацию тромбоцитов и способны приве-сти к тотальной тромбоцитопении и множественному образова-нию гиалиновых (тромбоцитарных) тромбов в микрососудах при тромботической тромбоцитопенической пурпуре – ТТП [43, 47]. Такая ситуация может возникнуть при наследственном дефиците секреции ADAMTS-13 или его сниженной активности, вызванной генными мутациями или вследствие приобретенных дефектов ак-тивности ADAMTS-13, обусловленных аутоантителами [43, 48]. Ра-бот по сравнительному изучению ADAMTS-13 и содержания анти-гена ФВ при физиологической беременности крайне мало [49, 50].

Нами был проведен анализ динамики активности (рису-нок 3) и содержания металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови беременных и небеременных женщин.


Рисунок 3. Динамика активности фермента ADAMTS-13 в плазме крови.

В результате был установлен достаточно стабильный уро-

вень активности и антигена фермента ADAMTS-13 в интервале с 6 по 13 неделю беременности, сравнимый по величине с величиной соответствующих показателей, установленных у небеременных женщин. Начиная с 22 недели до поздних сроков гестации, а так-же в ближайшие дни после родоразрешения наблюдалось замет-ное снижение уровня данного фермента – по активности на 26,4-39,2% и по антигену на 28,7-31,7%, по сравнению с данными вне беременности. Установлена положительная корреляционная связь между антигеном и активностью металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови (r=0,41; p<0,001).

Активность ФВ во время беременности находится в обрат-ной связи с функциональной активностью металлопротеиназы ADAMTS-13, выделяемой эндотелием кровеносных сосудов и рас-щепляющей ФВ. У женщин во время физиологически протекаю-щей беременности и сразу после родов коэффициент корреляции между активностью ФВ и активностью фермента ADAMTS-13 со-ставил –0,27 (p<0,001), а между антигенами ФВ и металлопротеи-назы ADAMTS-13 был равен –0,32 (p<0,001).

Ни повышения ПФ-4, ни увеличения в крови беременных женщин маркёров повреждения сосудистой стенки – эндотели-на-1 и тромбомодулина (CD 141) нами найдено не было в отличие от опубликованных данных других авторов [51].

Заключение. В настоящем проспективном исследовании предпринята попытка изучить динамику содержания и активности большинства участников гемостатических реакций, выполняющих свою роль в микроциркуляторном русле в разные сроки физиоло-гической беременности. В ходе работы выявлен феномен повы-

0

50

100

150

200


AD

AM

TS

-13,

ак

ти

вн

ост

ь,%

p<0,001

p=0,001

150

шенного ответа тромбоцитов на мини дозы агониста агрегации – аденозиндифосфата (в финальной концентрации 0,1 мкМ) начиная с 12-13 недели с максимумом эффекта на 22-24 неделе беременно-сти. При этом использование рекомендованных международным сообществом высоких доз индукторов агрегации тромбоцитов (арахидоновая кислота, АДФ, адреналин, коллаген) оказалось не-информативным с точки зрения оценки активации этих клеток.

По мере развития беременности отмечено значительное увеличение уровня и активности ФВ, что находилось в прямой корреляционной связи с повышенным ответом тромбоцитов на мини дозы АДФ. Эти отклонения не сопровождались дегрануля-цией тромбоцитов, о чем свидетельствовал стабильно низкий уровень ПФ-4 на всех этапах исследования.

Нарастание активности ФВ, сочетающееся со снижением ак-тивности фермента ADAMTS-13, достигало максимума в конце сроков гестации, что рассматривается нами как один из защит-ных механизмов от повышенной кровопотери в родах, но, в то же время, создающий риск возникновения артериальных и венозных тромбозов.

Не смотря на то, что гиперпродукция ФВ традиционно счи-тается проявлением эндотелиоза, мы не нашли повышение уров-ней других классических маркеров этого процесса – эндотелина-1 и свободного тромбомодулина, что ставит под сомнение наличие эндотелиальной дисфункции при физиологически протекающей беременности.

Субпороговая активация тромбоцитов наряду с увеличени-ем активности ФВ при сниженной активности ADAMTS-13 явля-ются предпосылкой для уменьшения кровопотери в родах, но при условии наличия дополнительных факторов тромбогенного рис-ка (переношенная или многоплодная беременность, аномалии родовой деятельности и др.) создают угрозу формирования тром-боэмболического синдрома.

Полагаем, что полученные нами референтные диапазоны показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на разных сроках физиологически протекающей беременности могут яв-ляться ориентиром для разграничения нормы и патологии, диф-ференциальной диагностики нарушений свертываемости крови и формирования групп риска по кровотечениям и тромбозам.

Список литературы 1. Brenner, B. Haemostatic changes in pregnancy / B. Brenner //

Thromb Res. – 2004. – Vol. 114, № 5-6. – P. 409-414.


2. Franchini, M. Haemostasis and pregnancy / M. Franchini // Thromb Haemost. – 2006 Mar. – Vol. 95, № 3. – P. 401-413.

3. Hellgren, M. Hemostasis during normal pregnancy and puer-perium / M. Hellgren // Semin Thromb Hemost. – 2003. – Vol. 29. – P. 125-130.

4. O'Riordan, M.N. Haemostasis in normal and abnormal preg-nancy / M.N. O'Riordan, J.R. Higgins // Best Pract Res Clin Obstet Gy-naecol. – 2003 Jun. – Vol. 17, № 3. – P. 385-396.

5. Классификация, молекулярные механизмы и новые мето-ды диагностики тромбофилий / З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, Г.И. Костюченко Г.И. и др. // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. – 2002. – № 104(2). – С. 51-55.

6. Thornton, P. Coagulation in pregnancy / P. Thornton, J. Doug-las // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -2010 Jun. – Vol. 24, № 3. – P. 339-352.

7. Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromso study / SK. Braekkan, EB. Mathiesen, I. Njølstad et al. // Haematologica. – 2010 Feb. – Vol. 95, № 2. – P. 270-275.

8. Prevention of venosus thromboembolism: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic Therapy and Thrombolytic Therapy / W. Geerts, G. Pineo, J. Heit et al. // Chest. – 2004 Sep. – Vol. 126, № 3. – P. 338S-400S.

9. Момот, А.П. Фармакотерапия массивных акушерских кро-вотечений / А.П. Момот, И.В. Молчанова, В.Б. Цхай // Акушерство и гинекология. – 2010. – № 4. – С. 3-10.

10. Федорова, Т.А. Анализ многоцентрового применения ре-комбинантного коагуляционного фактора VII (НовоСэвен в лече-нии массивных акушерских кровотечений / Т.А. Федорова, Е.В. Стрельникова, О.В. Рогачевский // Акушерство и гинекология. – 2008. – № 4. – С. 48-52.

11. Pharmacotherapy of Massive Obstetric bleedings as Alterna-tive to hysterectomy / A. Momot, I. Molchanova, V. Tskhai et al. // Hys-terectomy / e by Ayman Al-Hendy, Mohamed Sabry. – Croatia: Intech, 2012. – P. 197-222.

12. Бышевский, А.Ш. Гемостаз при физиологической бере-менности, беременности с артериальной гипертензией и преэк-лампсией / А.Ш. Бышевский, В.А. Полякова, А.Ю. Рудзевич // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2010. – № 4 (44). – С. 13-30.

13. Abbassi-Ghanavati, M. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians / M. Abbassi-Ghanavati, L.G. Greer, F.G. Cunningham // Obstet Gynecol. – 2009 Dec. – Vol. 114, № 6. – P. 1326-1331.

152

14. Laboratory reference intervals during pregnancy, delivery and the early postpartum period / A. Klajnbard, P.B. Szecsi, N.P. Colov et al. // Clin Chem Lab Med. – 2010 Feb. – Vol. 48, № 2. – P. 237-248.

15. Ramsay, M. Normal hematological changes during pregnancy and the puerperium / M. Ramsay // The Obstetric Hematology Manual / ed by S. Pavord, B. Hunt. – New York: Cambridge University Press, 2010. – P. 3-12.

16. Haemostatic reference intervals in pregnancy / P.B. Szecsi, M. Jǿrgensen, A. Klajnbard et al. // Thromb Haemost. – 2010 Apr. – Vol. 103, № 4. – P. 718-727.

17. Макацария, А.Д. Вопросы циркуляторной адаптации си-стемы гемос-таза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания / А.Д. Ма-кацария, А.Л. Мищенко // Акушерство и гинекология. – 1997. – № 1. – С. 38-41.

18. Папаян, Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2003. – № 2 (14). – С. 7-11.

19. Isermann, B. Relevance of platelets in placental development and function / B. Isermann, P.P. Nawroth // Hamostaseologie. – 2007. – Vol. 27, № 4. – P. 263-270.

20. Koelbe, H. Influence of delivery on plasminogen activator in-hibitor activity / H. Koelbe, J. Kirchheimer, G. Tatra // J Рerinat Med. – 1989. – Vol. 17, № 2. – P. 107-111.

21. Marumoto, Y. Hemorheological studies on platelet counts and size in normal pregnancy and pregnancies with preeclampsia and in-trauterine growth retardation / Y. Marumoto, M. Kaibara, T. Murata // Acta Obstet Gynaecol Jap. – 1989. – Vol. 41, № 9. – P. 1380-1381.

22. Platelet functions before, during and aft er labor / A. Sagi, D. Creater, J. Goldman et al. // Acta Haematol. – 1981. – Vol. 65, № 1. – P. 67-70.

23. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при физиологической беременности и беременности, осложненной гестозом / Н.Г. Белова, Л.А. Агаркова, В.В. Удут и др. // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – Т. 25, № 4. – выпуск 2. – С. 63-65.

24. Вереина, Н.К. Динамика показателей гемостаза при фи-зиологически протекающей беременности / Н.К. Вереина, С.П. Си-ницын, В.С. Чулков // Клиническая лабораторная диагностика. – 2012. – № 2. – С. 43-45.

25. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности: руко-водство для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. – 536 с.


26. Fenton, V. The platelet count in pregnancy / V. Fenton, K. Saunders, J. Cavill // J Clin Pathol. – 1977. – Vol. 30, № 1. – P. 68-69.

27. Prisco, D. Hemostatic changes in normal pregnancy / D. Prisco, G. Cluti, M. Falciani // Haematologica reports. – 2005. – Vol. l, № 10. – P. 1-5.

28. Born, GV. Aggregation of blood platelets by adenosine di-phosphate and its reversal / GV. Born // Nature. – 1962. – Vol. 194. – P. 927-929.

29. Guidelines on platelet function testing. The British Society for Haematology BCSH Haemostasis and Thrombosis Task Force // J Clin Pathol. – 1988. – Vol. 41. – P. 1322-1330.

30. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the laboratory investigation of heritable disorders of platelet func-tion / P. Harrison, I. Mackie, A. Mumford et al. // Br J Haematol. – 2011. – Vol. 155, № 1. – P. 30-44.

31. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Platelet Function Testing by Aggregometry; Approved Guideline. CLSI document H-58-A (ISBN 1-56238-683-2). USA, 2008.

32. Серов, В.П. Тромботические и геморрагические осложне-ния в акушерстве / В.П. Серов, А.Д. Макацария. – М.: Медицина, 1987. – 288 с.

33. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитико-ва. – СПб.: Издательство СПб ГМУ, 2000. – 227 с.

34. Murata, M. Platelet function during pregnancy, labor, early puerperium, and in preeclacmpsia / M. Murata // Acta Obstet Gynecol Jap. – 1983. – Vol. 35, № 6. – P. 773-781.

35. Modulatio of neutrophil functions by activated platelet re-leade factors / S. Spisani, A.L. Giuliani, T.E. Cavalletti et al. // Inflamma-tion. – 1992. – Vol. 16, № 2. – P. 147-158.

36. Аляутдина, О.С. Значение исследования системы гемо-стаза при неосложненном течении беременности и прогнозиро-вании тромбо-геморрагических осложнений / О.С. Аляутдина, Л.М. Смирнова, С.Г. Брагинская // Акушерство и гинекология. – 1999. – № 2. – C. 18-23.

37. Kornecki, E. Diminished responsiveness of human platelets to platelet-activating factor during pregnancy / E. Kornecki, Y.H. Ehrlich // Am J Physiol. – 1990. – Vol. 259, № 3 (Pt 2). – P. 766-771.

38. Maternal and fetal platelet activation in normal pregnancy / U. Nicolini, D. Guarneri, G.A. Gianotti et аl. // Obstet Gynecol. – 1994. – Vol. 83, № 1. – P. 65-69.

39. Haemostasis in normal pregnancy / Y. Stirling, L. Woolf, W.R.S. North et al. // Thromb Haemost. – 1984 Oct 31. – Vol. 52, № 2. – P. 176-182.

154

40. Bremme, K.A. Haemostatic changes in pregnancy / K.A. Bremme // Best Pract Res Clin Haematol. – 2003 Jun. – Vol. 16, № 2. – P. 153-168.

41. Effects of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultra-large von Willebrand factor mul-timers under flow / A. Bernardo, C. Ball, L. Nolasco et al. // Blood. – 2004 Jul 1. – Vol. 104, № 1. – P. 100-106.

42. Фадеева, Н.И. Фактор Виллебранда как маркер эндотели-альной дисфункции у беременных женщин с гестозом и родивших-ся у них новорожденных / Н.И. Фадеева, А.В. Суворова, О.М. Малюга // Сибирский медицинский журнал. – 2001. – № 1. – С. 28-32.

43. Moake, J.L. Thrombotic thrombocytopenic purpura / J.L. Moake // Consultative Hemostasis and Thrombosis / ed by C.S. Kithens, B.M. Alving, C.M. Kessler. – 2nd ed. – Philadelphia: Saun-ders Elsevier, 2007. – P. 405-417.

44. Ruggeri, Z.M. Developing basic and clinical research on von Willebrand factor and von Willebrand disease / Z.M. Ruggeri // Thromb Haemost. – 2000 Aug. – Vol. 84, № 2. – P. 147-149.

45. Ultralarge multimers of von Willebrand factor form sponta-neous high-strength bonds with the platelet glycoprotein Ib-IX com-plex: studies using optical tweezers / M. Arya, B. Anvari, G.M. Romo et al. // Blood. – 2002 Jun 1. – Vol. 99, № 11. – P. 3971-3977.

46. Shear-induced platelet aggregation can be mediated by vWF released from platelets, as well as by exogenous large or unusually large vWF multimers, requires adenosine diphosphate, and is resistant to aspirin / J.L. Moake, N.A. Turner, N.A. Stathopoulos et al. // Blood. – 1988 May. – Vol. 71, № 5. – P. 1366-1374.

47. Practical hemostasis and thrombosis / ed by N. Key, D. O’Shaughnessy, D. Lillicrap. – 2nd ed. – Oxford: Wiley Blackwell Pub-lishing Ltd, 2009. – 311 р.

48. Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura / J.E. Sadler, J.L. Moake, T. Miyata et al. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. – 2004. – Vol. 1. – P. 407-423.

49. von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) activi-ty in normal non-pregnant women, pregnant and post-delivery women / A. Sánchez-Luceros, С.Е. Farías, M.M. Amaral et al. // Thromb Hae-most. – 2004 Dec. – Vol. 92, № 6. – P. 1320-1326.

50. Changes in health and disease of metalloprotease that cleaves von Willebrand factor / P.M. Mannucci, M.T. Canciani, I. Forza et al. / Blood. – 2001 Nov 1. – Vol. 98, № 9. – P. 2730-2735.

51. Ранние маркеры гестоза и задержки роста плода / В.И. Ор-лов, З.С. Крымшокалова, А.М. Маклюк и др. // Вестник РУДН. Серия: медицина, акушерство и гинекология. – 2009. – № 7. – С. 21-25.

Значение терапевтической коррекции нарушений гемостаза … 155

А. П. Момот1,2, О. П. Томилина2,3, И. В. Молчанова2, В. Г. Шипулина3,

Л. П. Цывкина1,2, Г. В. Сердюк1,2, О. Г. Борисова3, Н. А. Семенова3

Значение терапевтической коррекции нарушений гемостаза и фибринолиза

для исходов экстракорпорального оплодотворения и наличия

ранних репродуктивных потерь

1 Алтайский филиал ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России

2 ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России

3 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул

арушения в системе гемостаза рассматриваются не только в качестве одной из причин осложнений естественно насту-

пившей беременности (замершая беременность, самопроизволь-ный выкидыш, преждевременная отслойка плаценты, преэкламп-сия и ряд других), но и неудач при вспомогательных репродук-тивных технологиях. Частота наступления беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), по современным данным, относительно невелика и находится в пределах от 25% до 30% [1-3]. В дальнейшем, до 50% забеременевших после ис-пользования данной репродуктивной технологии женщин стал-киваются с потерей беременности, прежде всего в первом три-местре [4, 5].

Ранее по результатам обследования 327 женщин нами было показано, что избыточная генерация тромбина в плазме крови и/или низкая фибринолитическая активность в цикле ЭКО наблюдаются у 77,1% обратившихся за этим высокотехнологич-ным видом медицинской помощи женщин (в 252 случаях из 327) [6-9]. Обоснованное (по доказанным в работе показаниям) назна-чение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) способствовало сни-жению числа неудач наступления беременности после ЭКО на

Н

156

33,3% (с 93,7% до 60,4%), а сочетание гепаринопрофилактики с перемежающей пневматической компрессией (ППК) в целях кор-рекции низкой фибринолитической активности крови – на 38,9% (с 92,9% до 54,0%).

Целью настоящей работы явилось подтверждение недавно опубликованных нами данных, а также оценка частоты и струк-туры ранних потерь беременности, наступившей в результате ЭКО, в зависимости от наличия или отсутствия нарушений в си-стемах гемокоагуляции и фибринолиза, а также их терапевтиче-ской коррекции.

Материал и методы. В рамках проспективного анализа бы-ли получены данные о 252 женщинах, обратившихся в Центр со-хранения и восстановления репродуктивной функции при Крае-вой клинической больнице г. Барнаула в период в 2013-2014 го-дах для прохождения программы ЭКО в связи с бесплодием и 191 пациентке, забеременевших в цикле ЭКО в период с 2010 по 2014 г. Представленное исследование было одобрено Региональ-ным этическим комитетом Алтайского медицинского универси-тета и все участники подписали информированное согласие.

Критерием отбора пациенток в исследование стало беспло-дие любой формы, не поддающееся традиционной терапии. Кри-териями исключения являлись соматические заболевания, явля-ющиеся противопоказаниями для вынашивания беременности и родов, врожденные пороки развития или приобретенные дефор-мации полости матки, при которых невозможна имплантация эм-брионов или вынашивание беременности; опухоли яичников, доброкачественные опухоли матки, требующие оперативного ле-чения, острые воспалительные заболевания любой локализации; злокачественные новообразования.

Все пациентки принадлежали к европеоидной расе, их воз-раст составил от 24 до 42 лет, в среднем – 33,8±3,96 лет. Среди причин бесплодия преобладал трубный фактор (87,3%).

Для индукции суперовуляции использовались стандартные протоколы (классический длинный протокол, протокол с антаго-нистами). Наступление беременности диагностировали с помо-щью ультразвукового исследования на 21 сутки после переноса эмбриона [6].

При исследовании системы гемостаза в плазме стабилизи-рованной цитратом крови измерялся эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) и пиковая концентрация тромбина (ПКТ) в тесте генерации тромбина (калиброванной тромбографии), как описа-но в предыдущих публикациях [6, 7]. Кроме того, определялось время лизиса сгустка эуглобулинов из плазмы крови, активиро-


ванного коалином (XIIa-зависимый фибринолиз) [10], с помощью набора реагентов «Фибринолиз-тест» фирмы «Технология-Стандарт», Барнаул. Данный критерий был использован в связи с хорошей сопоставимостью его результатов с итогами оценки ин-декса АФСЭ (активирующей фибринолиз способности эндотелия), рассчитываемого по соотношению активностей тканевого акти-ватора плазминогена (t-PA) и его антагониста – ингибитора акти-ватора плазминогена 1 типа (PAI-1), а также большей доступно-стью для отечественных лабораторий [7, 8].

Обследование проводилось трижды – в день вступления в программу ЭКО, до начала управляемой гиперстимуляции яични-ков (1 точка наблюдений), за 2-3 дня до пункции фолликулов яичника (2 точка наблюдений) и на 12-14 день после переноса эмбрионов (3 точка наблюдений).

В целях терапевтической коррекции использовались повы-шенные профилактические дозы надропарина кальция (0,6 мл в сутки) или бемипарина натрия (3500 МЕ в сутки), подкожно, со 2-3 дня после пункции яичника. При наличии показаний, наряду с назначением НМГ для усиления фибринолитической активности крови проводился курс ППК с помощью прибора «Пневмомасса-жёр ПМ-01» (Россия), как описано ранее [6-8].

Кроме того, в работе проводился анализ ранних репродук-тивных потерь у пролеченных в цикле ЭКО, с точки зрения име-ющихся нарушений гемостаза и фибринолиза (основная группа, n=100) и не нуждающихся в таком лечении женщин во время стимуляции суперовуляции (группа сравнения, n=91), забереме-невших после прохождения ЭКО.

Статистическая обработка полученных данных осуществле-на с использованием программ Microsoft Offis Exel 2003, Statistica 6.1. Результаты исследования оценивались методом ва-риационной статистики с применением критерия Фишера. Стати-стически значимыми принимались различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение. В начале работы было пред-принято выявление нарушений гемостаза и фибринолиза у 252 женщин в цикле ЭКО и оценка результатов терапевтической кор-рекции нарушений гемостаза и фибринолиза. Для решения во-проса о необходимости проведения гепаринопрофилактики учи-тывались показатели теста генерации тромбина: ЭТП (более 1900 нмоль/мин) и/или ПКТ (более 360 нмоль/л), определенные на второй точке наблюдений и XIIa-зависимого фибринолиза (время лизиса более 12 минут). Обоснование допустимых значений для данных показателей было приведено нами в предыдущей публи-кации [7]. В результате проведенных исследований избыточная

158

генерация тромбина (в середине цикла ЭКО) была выявлена у 83 пациенток (32,9%), а снижение фибринолитической активно-сти крови (до вступления в цикл) у 121 (48,0%), в целом, у 80,9% обратившихся женщин.

Следует отметить, что 56 пациенток (22,2%) по разным причинам не прошли предложенную нами терапию, направлен-ную на коррекцию нарушений гемостаза и фибринолиза, несмот-ря на наличие показаний после лабораторного исследования си-стемы гемостаза (таблица 1).

Таблица 1 – Влияние терапевтической коррекции избыточной ге-нерации тромбина и гипофибринолиза на частоту неудач наступ-ления беременности в цикле ЭКО

Способы тера-певтического воздействия

Нуждающиеся в лече-нии, но не прошедшие

его (n=56)

Нуждающиеся в ле-чении и пролечивши-

еся n=148

Абс. коли-

чество

Из них

забе-реме-нели

Неу-дачи ЭКО,

%

Абс. коли-

чество

Из них

забе-реме-нели

Неу-дачи ЭКО,

%

1. НМГ 17 1 94,2 66 28 57,6

2. ППК + НМГ 39 5 87,2 82 30 63,5

3. Всего 56 6 89,3 148 58 60,8 По результатам проведенных исследований, частота наступ-

ления беременности в цикле ЭКО в группе пролеченных женщин составила 39,2% (у 58 из 148). В то время как у женщин с высокой генерацией тромбина и низкой фибринолитической активностью крови и не прошедших лечение частота наступления беременно-сти была в 3,7 раза меньше и составила 10,7% (у 6 из 56).

В группе женщин без нарушений в системе гемостаза и фиб-ринолиза частота наступления беременности была наибольшей и достигла 47,9% (у 23 из 48). В целом же, частота наступления бе-ременности после ЭКО у всех наблюдаемых женщин (n=252) рав-нялась 34,5%.

Таким образом, применение НМГ при избыточной генера-ции тромбина снижало число неблагоприятных исходов ЭКО на 37,1% (с 94,2% до 57,6%; p=0,004), а сочетание гепаринопрофи-лактики с перемежающей пневматической компрессией (ППК) на 23,7% (с 87,2% до 63,5%; p=0,009). Эти данные подтверждают ра-нее полученные и опубликованные материалы [6-9].


Во второй части работы был проведен учет и анализ репро-дуктивных потерь в первом триместре беременности, наступив-шей после прохождения ЭКО (n=191). Неблагоприятные исходы беременности на ранних сроках определены, в целом, у 43 жен-щин или в 22,5% случаев (таблица 2).

В то же время в основной группе пациенток число репро-дуктивных потерь на ранних сроках беременности оказалось в 3,2 раза ниже, чем в группе сравнения (p=0,0001).

При анализе структуры репродуктивных потерь также установлено, что замершая беременность встречалась в основной группе в 2,9 раза реже, по сравнению с группой сравнения (p=0,045), самопроизвольные выкидыши, соответственно, в 6,0 раза реже (p=0,008), а эктопическая беременность – в 2,2 раза реже (p<0,23).

Таблица 2 – Влияние терапевтической коррекции избыточной ге-нерации тромбина и гипофибринолиза в цикле ЭКО на частоту ранних репродуктивных потерь у забеременевших женщин

Репродуктивные потери

Основная группа (n=100)

Группа сравнения (n=91)

Абс. ко-личество

% Абс. ко-

личество %

Замершая бере-менность

5 5,0 13 14,3

Самопроизволь-ный выкидыш

2 2,0 11 12,0

Эктопическая бе-ременность

4 4,0 8 8,8

Всего: 11 11,0 32 35,2

Можно предположить, что предпринятые меры терапевти-ческого воздействия на систему гемостаза и фибринолиз способ-ствуют более эффективной инвазии трофобласта и полноценному формированию плаценты, что и приводит к меньшему числу ре-продуктивных потерь в ранние сроки беременности после ЭКО. В дальнейших публикациях мы остановимся на сравнительной оценке встречаемости таких осложнений беременности (у приня-тых в данное исследование женщин) как преэклампсия, предле-жание или преждевременная отслойка плаценты, задержка внут-риутробного развития плода и ряда других, будут учтены показа-тели перинатальной смертности.

Работа проведена в рамках проекта «Исследование молеку-лярных механизмов зависимости результатов экстракорпораль-

160

ного оплодотворения от нарушений в системе гемостаза», под-держанного грантом РФФИ, договор № НК 14-04-98005/14 от 27.02.2014.

Заключение. Проведенные исследования подтвердили не-давно опубликованные нами данные о значении избыточной ге-нерации тромбина и низкой фибринолитической активности крови для неудач наступления беременности в цикле ЭКО, а так-же необходимости их терапевтической коррекции для улучшения исходов данной репродуктивной технологии (в целом, по резуль-татам анализа 579 наблюдений в период с 2010 по 2014 год).

Применение низкомолекулярных гепаринов (в повышенных профилактических дозах) и перемежающей пневматической ком-прессии, при наличии соответствующих показаний, во время про-ведения ЭКО (в «окне имплантации»), позволяет не только уменьшить число неудач наступления беременности (на 24%-39%), но и существенно (в 3,2 раза) снизить частоту репро-дуктивных потерь в I триместре беременности.

Спектр полученных результатов и современный уровень научных знаний в этом направлении позволяет обозначить но-вую, репродуктивную, функцию системы гемостаза в качестве непосредственного участника и непременного условия наступле-ния и благоприятного течения беременности.

Список литературы 1. Амирова А.А., Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г. Факторы, вли-

яющие на исходы ЭКО (обзор литературы) // Проблемы репро-дукции. – 2010. – № 1. – С. 68-74.

2. Вартанян Э.В.; Охтырская Т.А., Яворовская К.А., Шурша-лина А.В., Назаренко Т.А. Имплантационные потери в програм-мах ЭКО: роль наследственной и приобретенной тромбофилии (обзор литературы) // Проблемы репродукции. – 2010. – № 2. – С. 53-57.

3. Nyboe Andersen A., Goossens V., Bhattacharya S. end The Eu-ropean IVF-monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE: ESHRE. The European IVF Monitoring Programme (EIM), for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) // Hum Reprod. – 2009. – Vol. 24, № 6. – P. 1267-1287.

4. Корсак В.С., Громыко Ю.Л., Исакова Э.В. Алгоритм ведения и исходы беременностей, наступивших в результате вспомога-


тельных репродуктивных технологий. // Проблемы репродукции, 2003. – Т. 9. – № 3. – С. 40-42.

5. Курцер М. А. Краснопольская К. В., Ероян Л. X. Перина-тальные исходы у пациенток после ЭКО // Акушерство и гинеко-логия, № 2, 2003. – С. 60-61.

6. Момот А.П., Лыдина И.В., Борисова О.Г., Елыкомов В.А., Цывкина Л.П. Экстракорпоральное оплодотворение и управление гемостазом. Проблемы репродукции. – 2012. – Том 18, № 6. – С. 47-55.

7. Момот А.П., Молчанова И.В., Цывкина Л.П., Лыдина И.В., Борисова О.Г. Пути прогресса в улучшении результатов экстра-корпорального оплодотворения, основанного на выявлении и коррекции патологии гемостаза (II). – Тромбоз, гемостаз и реоло-гия. – 2013. – № 2. – С. 6-23.

8. Момот А.П., Цывкина Л.П., Лыдина И.В., Борисова О.Г. Пути прогресса в улучшении результатов экстракорпорального оплодо-творения, основанного на выявлении и коррекции патологии ге-мостаза (I). Тромбоз, гемостаз и реология. – 2013. – № 1. – С. 5-17.

9. Momot A., Lydina I., Tsyvkina L., Borisova O., Serduk G. The Means of Progress in Improving the Results of in vitro Fertilization Based on the Identification and Correction of the Pathology of Hemo-stasis. / Enhancing Success of Assisted Reproduction / Ed. by Atef M.M. Darwish. – Croatia: InTech – Open Access Publisher, 2012. – P. 77-116.

10. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // В кн.: Монография. – Издание 3-е. М.: Изд-во "Ньюдиамед, 2008. – 292 c.

162

Ю. А. Морозов1, Р. В. Медников2, М. А. Чарная1

Нарушения системы гемостаза при патологии печени

и их диагностика

1 ФГБУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» РАМН, Москва, Россия

2 ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», Санкт-Петербург, Россия

истема гемостаза представляет собой совокупность механиз-мов, обеспечивающих сохранение жидкого состояния крови,

предупреждение и остановку кровотечений, а также целости кро-веносных сосудов. В ее функционировании принимают участие факторы свертывающей, противосвертывающей (антикоагу-лянтной) и фибринолитической систем крови. Изменение функ-ционального состояния одного из звеньев сопровождается ком-пенсаторными сдвигами в деятельности других, и нарушение функциональных взаимосвязей может привести к тяжелым пато-логическим последствиям, заключающимся или в повышенной кровоточивости, или тромбообразовании.

Печень играет ключевую роль в нормальном функциониро-вании системы гемостаза. Поэтому печеночная недостаточность сопровождается многочисленными изменениями в этой системе.

Легкая и умеренная тромбоцитопения (количество тромбо-цитов 50-150×109/л) может встречаться как при хронической, так и острой печеночной недостаточности. У пациентов с циррозом печени основной причиной тромбоцитопении является повыше-ние секвестрации кровяных пластинок в селезенке. Уменьшение выработки тромбопоэтина может вносить свой вклад в развитие тромбоцитопении у пациентов с печеночной недостаточностью [26]. Еще одним механизмом уменьшения количества тромбоци-тов при патологии печени служит развитие аутоиммунных про-цессов. У больных с алкогольным циррозом тромбоцитопения развивается вследствие прямого токсического воздействия эта-нола на мегакариоцитопоэз, а также дефицита фолиевой кислоты и витамина В12.

С

Нарушения системы гемостаза при патологии печени … 163

Изменение функции тромбоцитов часто встречается при хронических и острых заболеваниях печени. При этом происходит нарушение адгезии и агрегации кровяных пластинок, которые обусловлены дефектами тромбоцитарных механизмов передачи сигнала, дефицитом пула хранения плотных гранул, приобретен-ным уменьшением уровня арахидоновой кислоты в мембране тромбоцитов. Увеличение синтеза клетками эндотелия проста-циклинов и оксида азота, являющихся мощными ингибиторами функций тромбоцитов, усугубляет функциональный дефект тромбоцитов [5]. Избыточное количество циркулирующего в крови плазмина может приводить к протеолизу тромбоцитарных рецепторов с нарушением их агрегационной способности.

Дефицит витамин-К-зависимых факторов свертывания (фак-торов II, VII, IX и Х) часто встречается при острых и хронических паренхиматозных заболеваниях печени в результате уменьшения их синтеза. Однако при жировой дистрофии печени, остром отрав-лении алкоголем, билиарном циррозе уровни этих факторов могут быть нормальными [12]. Обычно одновременно развивается недо-статочность всех четырех этих факторов, однако наиболее часто выявляется дефицит фактора VII, так как он имеет наименьший период полужизни (526 часов) по сравнению с другими фактора-ми. Считается, что снижение активности фактора VII менее 9% связано с неблагоприятным прогнозом у больных с острой пече-ночной недостаточностью [7]. Показано, что 93% больных цирро-зом печени с уровнем фактора VII менее 34% умерло в течение ближайших 10 месяцев наблюдения [34]. Таким образом, содержа-ние и активность фактора VII считаются ранними предикторами выживаемости пациентов с заболеваниями печени.

Хотя фактор V синтезируется в печени, он не является вита-мин-К-зависимым фактором. Крайне низкие его уровни в крови были выявлены при молниеносной печеночной недостаточности, а уменьшение его содержания менее 20% ассоциируется с небла-гоприятным прогнозом [4]. Концентрация фактора V может воз-растать при наличии у больного острой инфекции. Поэтому со-держание фактора V не является диагностическим признаком, который позволил бы дифференцировать печеночно-клеточную недостаточность от механической обструкции желчных путей. Также его динамика не отражает в полной мере синтетическую функцию печени, так как фактор V чувствителен к действию плазмина и в значительной степени потребляется при активации тромбина.

Фактор VIII поступает в кровь путём печеночного и внепе-ченочного синтезов [13]. В отличие от других факторов сверты-

164

вания крови, при заболеваниях печени концентрации факторов VIII и Виллебранда (ФВ), как правило, повышены. Однако концен-трация антигенов к фактору VIII и ФВ у этих пациентов значи-тельно выше, чем биологическая их активность, то есть суще-ствует непропорциональное увеличение функционально неак-тивных компонентов.

Самые высокие содержания в крови как фактора VIII, так и ФВ встречаются у пациентов с алкогольной болезнью печени и холестазом. Кроме того, повышенные их уровни были описаны при остром вирусном гепатите, алкогольном циррозе и других неалкогольных циррозах печени [11]. Также при заболеваниях печени повышение концентрации фактора VIII в крови может быть обусловлено его освобождением из некротизированных ге-патоцитов или из-за увеличения скорости синтеза как белка острой фазы [25]. Ещё одним механизмом повышения уровня фактора VIII при болезнях печени является синтез ненормального гипоактивного фактора VIII [17]. Возможно также, что происходит снижение инактивации фактора VIII при недостаточности проте-ина С, приводит к увеличению фактора VIII в крови.

При патологии печени уровни факторов XI и XII, высокомо-лекулярного кининогена и прекалликреина в крови снижены и коррелируют с уменьшением синтеза белка в печени [19]. Низкие уровни фибринстабилизирующего фактора XIII выявляются при острых и хронических печеночно-клеточных заболеваниях, но не при билиарном циррозе печени или желтухе. Недостаточность фактора XIII может явиться причиной кровотечений у пациентов с заболеваниями печени [32].

Умеренная гипофибриногенемия характерна для острых и хронических заболеваний печени и также ассоциируется с небла-гоприятным прогнозом. Она развивается за счет снижения синте-за фибриногена, его повышенного потребления при хроническом внутрисосудистом свертывании крови, повышенного разрушения при активации фибринолиза. Уровень фибриногена может повы-шаться при желтухе, билиарном циррозе печени, гепатомах, мета-статическом раке печени, острых воспалительных процессах в пе-чени, обструкции желчных путей. Значительное уменьшение концентрации фибриногена в крови отмечается на поздних ста-диях цирроза печени, при фульминантной печеночной недоста-точности [35].

При заболеваниях печени также отмечается синтез фибри-ногена с низкой молекулярной массой. Действие тромбина на такой «ненормальный» фибриноген приводит к нарушению процессов образования полимеров фибрина. Кроме того, приоб-


ретенный дефицит фактора XIII приводит к формированию рых-лого сгустка, легко подвергающегося протеолитической дегра-дации [25].

Дисфибриногенемия описана у 50-78% пациентов с хрони-ческой печеночной патологией. Фибриноген при этом содержит чрезмерное количество остатков сиаловой кислоты в α- и β-цепях. Синтез анормального фибриногена редко приводит к тяжелым кровотечениям, как правило, больные страдают легкой кровото-чивостью [21].

Все белки, участвующие в процессе фибринолиза, за ис-ключением ТАП и PAI-1, синтезируются в печени. Поэтому при патологии печени выявляют снижение плазменных уровней плазминогена, α2-антиплазмина, TAFI. Лабораторные признаки активации фибринолиза обнаруживаются у 30-46% пациентов с патологией печени. Фибринолитическая активность крови уве-личивается по мере прогрессирования заболевания печени и подвержена значительным межиндивидуальным колебаниям [15]. Ускорение фибринолиза связано прежде всего с уменьше-нием клиренса ТАП и других активаторов процесса без увеличе-ния активностей PAI-1 и PAI-2. Нарушение синтеза α2-АП и TAFI способствует повышению концентрации циркулирующего в крови плазмина. Уровень TAFI значимо снижается у пациентов с циррозом печени, и это снижение коррелирует с тяжестью забо-левания [8].

Гиперфибринолиз при патологии печени не сопровождается синдромом кровоточивости. Однако при хирургических вмеша-тельствах у таких пациентов может развиться повышенная кро-воточивость в местах непосредственных манипуляций хирурга. Преждевременный лизис фибринового сгустка может быть при-чиной отсроченных кровотечений в раннем послеоперационном периоде.

Повышенный уровень D-димера в крови указывает на плаз-миновый лизис поперечных сшивок фибрина, то есть при этом гиперфибринолиз является вторичным по отношению к актива-ции коагуляции. Выраженный гиперфибринолиз при печеночной патологии сопровождается также существенным снижением кон-центраций фибриногена и α2-АП за счет усиленного их потребле-ния и нарушения синтеза в печени.

Наличие при патологии печени синдрома внутрисосудисто-го свертывания является до сих пор дискутабельным вопросом [30]. Использование современных высокочувствительных тестов, таких как фрагмент протромбина 1+2 (маркер генерации тром-бина), уровень D-димера (маркер тромбинемии и активации

166

плазмина) выявляют ускорение внутрисосудистой коагуляции и фибринолиза практически у 30% больных с циррозом печени, ко-торое коррелирует с тяжестью печеночной недостаточности [16].

Усиление интраваскулярного свертывания крови и фибри-нолиза отмечается у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности и не выявляется у компенсирован-ных больных. Такое состояние возникает в результате образова-ния рыхлого сгустка фибрина при недостаточности фактора XIII, который восприимчив к плазминовой деградации, а также нали-чия дисфибриногенемии.

Еще одним дополнительным фактором активации фибри-нолиза является наличие эндотоксинемии даже в отсутствие оча-гов инфекции и сепсиса. Эндотоксинемия развивается за счет нарушения функции ретикулоэндотелиальной системы и/или наличия портальных шунтов. При декомпенсации цирроза печени высокие уровни циркулирующего в крови эндотоксина коррели-ровали с экспрессией моноцитарной м-РНК, концентрацией фрагмента протромбина 1+2 и D-димера [33]. После применения невсасывающихся антибиотиков для стерилизации кишечника отмечается уменьшение выраженности эндотоксинемии на фоне снижения фибринолитической активности крови.

Плазменные уровни TFPI у пациентов с заболеваниями пе-чени, как правило, находятся в пределах нормы. Даже при значи-тельном нарушении синтеза TFPI в гепатоцитах, его плазменная концентрация поддерживается за счет продукции эндотелиаль-ными клетками [7].

Концентрации антитромбина III (AT III), протеинов С и S, α2-макроглобулина при заболеваниях печени уменьшаются, что со-провождается снижением ингибирования тромбина. Помимо нару-шения их синтеза, при острой и хронической патологии печени мо-гут синтезироваться неполноценные протеины С и S с отсутствием С-карбоксилирования их молекул. Также у данной категории паци-ентов отмечается недостаточность протеина Z, но в настоящее вре-мя этот белок находится на стадии интенсивного изучения [18].

Недостаточность естественных антикоагулянтов, в первую очередь АТ III, неспособно в полной мере ингибировать повы-шенный уровень тромбинемии, что может результироваться тромботическими осложнениями. Хотя тромбозы воротной или печеночной вен – редкое событие у пациентов с патологией пече-ни, оно зачастую может явиться фатальным для больного.

Баланс между состоянием про- и антикоагулянтной систем определяет риск кровотечений или тромбозов. Хотя кровотече-ние встречается гораздо чаще, гемостатический дисбаланс при


заболеваниях печени может приводить к фатальным тромбозам. Повышенная тромботическая активность связана, прежде всего, с недостаточностью естественных антикоагулянтов, которая кор-релирует с тяжестью поражения печени. Чаще всего активность антикоагулянтов у печеночных больных находится на уровне 30-65% от нормальных значений [29].

Также развитию гиперкоагуляционного статуса может спо-собствовать увеличение содержания в крови прокоагулянтных факторов – фактора VIII, ФВ. Больные с циррозом печени и нали-чие мутации гена протромбина имеют почти 6-кратное увеличе-ние риска развития тромбоза портальной вены [2].

На вскрытии больных, умерших от патологии печени, тром-бозы в одном или нескольких органах обнаруживаются в 54 и 22% случаев, соответственно [23]. Тромботические факторы рис-ка независимо связаны со степенью поражения печени, и много-численные факты подтверждают ускорение прогрессирования печеночной недостаточности при развитии обструкции сосудов печени [24].

Для оценки состояния системы гемостаза у пациентов с за-болеваниями печени используют стандартные (скрининовые) и специфические (уточняющие) тесты.

Низкий уровень тромбоцитов, как правило, связан с клини-ческой манифестацией портальной гипертензии, включая асцит и спленомегалию. Изолированное снижение численности тромбо-цитов до 50-70 тыс/мм3 обычно хорошо переносится пациентами и не приводит к геморрагическим проявлениям при условии от-сутствия сопутствующей качественной патологии тромбоцитов. При выявлении тромбоцитопении у больных с патологией печени необходимо исключить также и другие возможные её причины, включая уменьшение их продукции вследствие недостаточности тромбопоэтина, токсического воздействия алкоголя, лекарствен-ных средств, а также повышенную секвестрацию при гиперспле-низме. У пациентов с вирусной этиологией поражения печени, особенно при вирусном гепатите С, целесообразно определение уровня антитромбоцитарных антител для оценки аутоиммунно-опосредованного разрушения тромбоцитов.

Удлинение времени кровотечения и/или наличие геморра-гического синдрома может быть обусловлено нарушением функ-ции тромбоцитов. Для исключения тромбоцитопатии используют изучение процессов агрегации кровяных пластинок с использо-ванием различных индукторов [3].

В качестве индукторов используют АДФ, коллаген, ристоце-тин, адреналин, арахидоновую кислоту, серотонин и другие. Ри-

168

стоцетин вызывает агглютинацию тромбоцитов с формировани-ем тромбоцитарных сгустков без активации тромбоцитов. Он ис-пользуется для выявления нарушений взаимодействий тромбо-цитарных гликопротеинов Ib и фактора Виллебранда. Коллаген позволяет выявить недостаточность секреции тромбоцитов, в низких концентрациях может применяться для изучения эффек-тивности терапии аспирином и антагонистами P2Y12-рецепторов. Адреналин применяют для определения гипереак-тивности тромбоцитов, в малых дозах – мониторинга лечения ас-пирином и антагонистами P2Y12-рецепторов, диагностирования болезни пула накопления, синдрома Квебек. Использование не-скольких агонистов агрегации в различных концентрациях поз-воляет диагностировать многие функциональные нарушения тромбоцитов [22].

Протромбиновое время (ПТВ) и Международное нормализо-ванное отношение (МНО) используются для оценки коагулопатии и тяжести повреждения печеночной ткани. Однако эти показате-ли могут иметь существенные внутри- и межлабораторные раз-личия даже у одного и того же пациента. В исследовании M.J. Ko-vacs и др. (1994) было показано, что при патологии печени раз-личные тромбопластины могут давать существенный разброс МНО в одних и тех же образцах плазмы [20]. K.W.E. Denson и др. (1999) у больных с печеночно-клеточной недостаточностью по-лучили 25% разницу в МНО при использовании человеческого и кроличьего тромбопластинов [9]. Метод определения ПТВ по Quick у пациентов с патологией печени может быть менее при-годным, чем определение ПТВ по Owren [14].

Время свертывания крови обычно остаются в пределах нор-мы длительное время, пока уровни факторов свертывания крови не снизятся до 30-40% от нормы. Удлинение ПТВ при нормальном значении активированного частичного тромбопластинового вре-мени (АЧТВ) свидетельствует об изолированном дефиците факто-ра VII, который влияет только на ПТВ. По мере прогрессирования основного заболевания происходит увеличение как ПТВ, так и АЧТВ, что отражает более глубокий дефицит витамин-К-зависимых факторов свертывания. Однако удлинение АПТВ может быть нивелировано при повышении уровня фактора VIII [27].

В исследовании S.A. Siddiqui и др. (2011) удлинение ПТВ ас-социировалось с желудочно-кишечными кровотечениями в 72% случаев, а увеличенное АЧТВ – в 70% наблюдений [31]. Несмотря на это, относительный риск развития кровотечений при выявле-нии пролонгированных ПТВ и АЧТВ был невысок – 1,02 (0,49-2,10) для ПТВ и 0,83 (0,47-1,145) для АЧТВ.


Уровень фибриногена в крови при компенсированном забо-левании печени может быть нормальным или даже повышенным. Уменьшение концентрации фибриногена ниже 0,80 г/л значи-тельно удлиняет результаты скриннинговых клоттинговых те-стов вследствие неспособности формирования детектируемого фибринового сгустка, который является конечной точкой при выполнении этих анализов.

Синтез неполноценного фибриногена при патологии печени также может явиться причиной удлинения лабораторных клот-тинговых тестов. Диагностика дисфибриногенемий базируется на исследовании свертывания плазмы крови с использованием ядо-вых тестов – тромбиноподобных ферментов змеиных ядов (эхи-токс, анцистрон, рептилаза, арвин и др.). В отличие от тромбина, эти реагенты отщепляют от фибриногена только пептиды А и не активируют фактор XIII [28]. При функционально полноценном фибриногене и отсутствии дефектов протромбина использование ядовых тестов приводит к быстрому и полноценному образова-нию сгустка фибрина. Удлинение времени свертывания в этих те-стах указывает на состояние, связанное с гипофибриногенемией, дисфибриногенемией, действием гепарина или наличием в кро-вотоке больших количеств растворимых фибрин-мономерных комплексов и/или продуктов деградации фибриногена.

Гиперфибринолиз диагностируется у 30-40% больных с за-болеваниями печени, и его выраженность коррелирует с тяже-стью основного заболевания [6]. Повышение фибринолитической активности крови чаще отмечается у лиц с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, но редко выявляется у компенси-рованных пациентов. Данное состояние развивается в результате образования неполноценного фибринового сгустка вследствие дисфибриногенемии, недостаточности активности фактора XIII, который становится более восприимчивым к деградации плаз-мином при увеличении уровня тканевого активатора плазмино-гена. Снижение активностей ингибитора активатора плазминоге-на 1 типа и α2-антиплазмина приводит к вторичной активации фибринолиза [10].

Для выявления гиперфибринолиза используют лизис эуглобулинового сгустка, плазменные уровни Д-димера и про-дуктов деградации фибриногена, концентрацию тканевого акти-ватора плазминогена, а также метод тромбоэластографии.

Для диагностики недостаточности естественных антикоа-гулянтов, и в первую очередь АТ III, используют определение их уровней активности (функциональный тест) и концентрации ан-тикоагулянта в крови. Так как даже значительное снижение

170

уровня АТ III при его функциональной полноценности не приво-дит к каким-либо осложнениям, в клинической практике наибо-лее часто определяют его активность в плазме крови.

Гемостатические нарушения при патологии печени взаимо-связаны с различными клинико-биохимическими синдромами патологии печени [1]. Так плазменные уровни тромбомодулина, -тромбоглобулина, тканевого активатора плазминогена при хроническом гепатите и показатели эндотелина-1, -тромбогло-булина, АТ III, активности и содержания ТАП, PAI-1 в случаях цир-роза печени были сопряжены с выраженностью цитолитического синдрома. При тяжелом мезенхимально-воспалительном синдро-ме содержание в крови эндотелина-1, тромбоцитов, -тромбогло-булина, АТ III, тканевого активатора плазминогена, время XIIа-зависимого фибринолиза изменялись более выражено, чем при компенсированной стадии патологии печени или умеренно выраженной декомпенсации.

Холестатический синдром сопровождается увеличением зна-чений ПТВ, тканевого активатора плазминогена и более низкими уровнями АТ III и протеина С у больных циррозом печени, тогда как при хроническом гепатите аналогичная динамика регистриро-валась только в отношении содержания тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена 1 типа.

Прогностически тяжелые варианты цирроза печени харак-теризуются максимальными показателями эндотелина-1, тром-бомодулина, -тромбоглобулина, ПТВ, АЧТВ, тромбинового вре-мени, активности и содержания тканевого активатора плазмино-гена, длительности XIIа-зависимого фибринолиза, D-димера, а также минимальными величинами количества тромбоцитов, АТ III, протеина С и плазминогена.

Заключение. Таким образом, больные с заболеваниями печени, особенно

на конечных стадиях печеночной недостаточности, имеют разно-образные гемостатические дефекты, которые затрагивают все звенья системы гемостаза, и тяжесть которых зависит от степени повреждения печени. Такие пациенты имеют узкую полосу под-держания гемостатического баланса, и существующие равновесие легко может трансформироваться в гипо- или гиперкоагуляцию. Как правило, эти нарушения сопровождаются повышенной кро-воточивостью, но у некоторых больных развитие синдрома внут-рисосудистой коагуляции может приводить к тромботическим эпизодам. Своевременное лабораторное выявление имеющихся дефектов системы гемостаза способствует предотвращению как геморрагических, так и тромботических осложнений, улучшать


качество жизни пациентов и результаты лечения основного за-болевания.

Список литературы 1. Корой П.В. Клинико-патогенетическое и прогностическое

значение нарушений гемостатического гомеостаза при хрониче-ских заболеваниях печени. // Автореф… докт. мед. наук. – Ставро-поль, 2010. – 41 с.

2. Amitrano L., Guardascione M.A., Brancaccio V. et al. Risk fac-tors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. // J. Hepatol. – 2004. – vol. 40. – p. 736-741.

3. Bolognesi M., Boscato N. Spleen and liver cirrhosis. Relation-ship between splenic enlargement and portal hypertension in patients with cirrhosis. / In: New developments in liver cirrhosis research. Chen T.M. (ed.). // NY. – 2006. – р. 49-68.

4. Bustios C., Roman R., Davalos M., Zumaeta E. Prognosis factors in acute hepatic insufficiency. // Rev. Gastroenterol. Peru. – 2007. – vol. 27(1). – p. 25-30.

5. Cahill P.A., Redmond E.M., Sitzmann J.V. Endothelial dysfunc-tion in cirrhosis and portal hypertension. // Pharmacol. Ther. – 2001. – vol. 89. – p. 273-293.

6. Caldwell S.H., Hoffman M., Lisman T. et al. Coagulation disor-ders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical as-sessment of current management. // Hepatology. – 2006. – vol. 44. – p. 1039-1046.

7. Chen J., Duan Z.P., Bai L. et al. Changing characteristic of blood coagulation factors and their correlation with blood coagulation status in different hepatic diseases. // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. – 2012. – vol. 20(3). – p. 206-210.

8. Colucci M., Binetti B.M., Branca M.G. et al. Deficiency of throm-bin activatable fibrinolysis inhibitor in cirrhosis is associated with in-creased plasma fibrinolysis. // Hepatology. – 2003. – vol. 38. – p. 230-237.

9. Denson K.W.E., Reed S.V., Haddon M.E. et al. Comparative Stud-ies of rabbit and human recombinant tissue factor reagents. // Thromb. Res. – 1999. – vol. 94. – p. 255-261.

10. Ferro D., Celestini A., Violi F. Hyperfibrinolysis in liver dis-ease. // Clin. Liver Dis. – 2009. – vol. 13(1). – p. 21-31.

11. Fimognari F.L., De Santis A., Piccheri C. et al. Evaluation of D-dimer and factor VIII in cirrhotic patients with asymptomatic portal venous thrombosis. // J. Lab. Clin. Med. – 2005. – vol. 146(4). – p. 238-243.

172

12. Fiore L., Levine J., Deykin D. Alterations of hemostasis in pa-tients with liver disease. / In: Hepatology: a textbook of liver disease, 2nd edition, eds. Zakim and Boyer. // 1990. – vol.1 – chapt. 22. – p. 546-571.

13. Hollestelle M.J., Poyck P.P., Hollestelle J.M. et al. Extra-hepatic factor VIII expression in porcine fulminant hepatic failure. // J. Thromb. Haemost. – 2005. – vol. 3(10). – p. 2274-2280.

14. Horsti J. Comparison of Quick and Owren prothrombin time with regard to the harmonisation of the International Normalised Ratio (INR) system. // Clin. Chem. Lab. Med. – 2002. – vol. 40. – p. 399-403.

15. Hu K.Q., Yu A.S., Tiyyagura L. et al. Hyperfibrinolytic activity in hospitalized cirrhotic patients in a referral liver unit. // Am. J. Gas-troenterol. – 2001. – vol. 96. – p .1581–1586.

16. Joist J.H. AICF and DIC in liver cirrhosis: expressions of a hy-percoagulable state. // Am. J. Gastroenterol. – 1999. – vol. 94. – p. 2801-2803.

17. Kelly D.A., Summerfield J.A. Hemostasis in liver disease. // Semin. Liver Dis. – 1987. – vol. 7(3). – p. 182-191.

18. Kemkes-Matthes B., Matthes K.J. Protein Z, a new haemostatic factor, in liver diseases. // Haemostasis. – 1995. – vol. 25(6). – p. 312-316.

19. Kotronen A., Joutsi-Kortonen L., Sevastianova K. et al. In-creased coagulation factor VIII, IX, XI and XII activities in non-alcoholic fatty liver disease. // Liver Int. – 2011. – vol. 31(2). – 176-183.

20. Kovacs M.J., Wong A., MacKinnon K. et al. Assessment of the validity of the INR system for patients with liver impairment. // Thromb. Haemost. – 1994. – vol. 71. – p. 727-730.

21. Math S.K., Sanders M.A., Hollesead S.C. Unexpected laboratory diagnosis: Acquired dysfibrinogenemia in a bleeding patient with liver disease. // MLO Med. Lab. Obs. – 2010. – vol. 42(10). – p. 30, 32, 34.

22. Moffat K.A., Ledford-Kraemer M.R., Nichols W.L. North Amer-ican specialized coagulation laboratory association. Variability in clini-cal laboratory practice in testing for disorders of platelet function // Thromb. Haemost. – 2005. – vol. 93. – p. 549-553.

23. Oka K., Tanaka K. Intravascular coagulation in autopsy cases with liver diseases. // Thromb. Haemost. – 1979. – vol. 42. – p. 564-570.

24. Papatheodoridis G.V., Papakonstantinou E., Andrioti E. et al. Thrombotic risk factors and extent of liver fibrosis in chronic viral hepatitis. // Gut. – 2003. – vol. 52. – p. 404-409.

25. Pereira S.P., Langley P.G., Williams R. The management of ab-normalities of hemostasis in acute liver failure. // Semin. Liver Dis. – 1996. – vol. 16(4). – p. 403-414.


26. Pradella P., Bonetto S., Turchetto S. et al. Platelet production and destruction in liver cirrhosis. // J. Hepatol. – 2011. – vol. 54(5). – p. 894-900.

27. Rapaport S.I. Coagulation problems in liver disease. // Blood Coagul. Fibrinolysis. – 2000. – vol. 11(Suppl. 1). – p. S69-S74.

28. Roberts H.R., Stinchcombe T.E., Gabriel D.A. The dysfibrino-genemias // Br. J. Haematol. – 2001. – vol. 114. – p. 249-257.

29. Romero Gomez M., Suarez Garcia E., Lopez Lacomba D. et al. Antiphospholipid antibodies are related to portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. // J. Clin. Gastroenterol. – 2000. – vol. 31. – p .237-240.

30. Senzolo M., Burra P., Cholongitas E. et al. New insights into the coagulopathy of liver disease and liver transplantation. // World J. Gastroenterol. – 2006. – vol. 12. – p. 7725-7736.

31. Siddiqui S.A., Ghani M.H., Memon M.A. et al. Coagulation ab-normalities in patients with chronic liver disease in Pakistan. // J.P.M.A. – 2011. – vol. 61. – p. 363-367.

32. Tacke F., Fieldler K., von Depka M. et al. Clinical and prognos-tic role of plasma coagulation factor XIII activity for bleeding disorders and 6-year survival in patients with chronic liver disease. // Liver Int. – 2006. – vol. 26(2). – p. 173-181.

33. Violi F., Ferro D., Basili S. et al. Association between low-grade disseminated intravascular coagulation and endotoxemia in pa-tients with liver cirrhosis. // Gastroenterology. – 1995. – vol. 109. – p. 531-539.

34. Violi F., Ferro D., Basili S. et al. Prognostic value of clotting and fibrinolytic systems in a follow-up of 165 liver cirrhotic patients. // Hepatology. – 1995. – vol. 22. – p. 96-100.

35. Vukovich T., Teufelbauer H., Fritzen M. et al. Hemostasis acti-vation in patients with liver cirrhosis. // Thromb. Res. – 1995. – vol. 77(3). – p. 271-278.

174

Ю. А. Морозов, Т. В. Марченко

Хроническая болезнь почек

и гемостатические нарушения

ФГБУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» РАМН, г. Москва

пецифические механизмы развития хронической болезни по-чек (ХБП), обусловленные непосредственным характером за-

болевания, определяют ее течение лишь на начальной стадии ХБП. При дальнейшем уменьшении числа функционирующих ин-тактных нефронов инициируется каскад универсальных патоло-гических процессов – гиперфильтрации, гиперкоагуляции, нару-шения почечного транспорта белка [13]. Однако, несмотря на то, что общие факторы, участвующие в механизмах репарации почек, активно изучаются, вопрос об относительной значимости какого-либо из них на различных стадиях ХБП пока остается открытым. В частности, степень изученности роли наследственных и приоб-ретенных форм патологии системы гемостаза в механизмах про-грессирования ХБП не позволяет выстроить исчерпывающую схему патогенеза нефропатий различного генеза, определить клиническое и прогностическое значение нарушений первичного и вторичного звеньев гемостаза, а также обосновать новые направления нефропротективной стратегии ведения больных ХБП [5].

Нарушениям системы гемостаза в кардиохирургии посвя-щено достаточное количество публикаций [7, 12]. Также изучены особенности функции почек при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения [1, 8]. Однако взаи-мосвязи между этими системами в развитии и прогрессировании ХБП уделяется недостаточное внимание, что и определило цель нашей работы.

Цель работы: изучить взаимосвязь функционального со-стояния почек с некоторыми показателями системы гемостаза у больных кардиохирургического профиля.

С

Хроническая болезнь почек и гемостатические нарушения 175

Материалы и методы. Обследовано 1188 кардиохирурги-ческих больных (мужчин – 658, женщин – 530, средний возраст – 64,0±10,5 лет). На момент обследования все пациенты не получа-ли антитромбоцитарные препараты, непрямые и прямые антико-агулянты, антиагреганты. Функцию почек оценивали по скорости клубочковой фильтрации (СКФ, мл/мин), которую рассчитывали на основании концентрации сывороточного креатинина (мкмоль/л) по формуле Cockcroft-Gault. Стадии снижения почеч-ной функции соответствовали критериям ХБП [3], дополнительно выделяли нормофильтрацию (СКФ 90-120 мл/мин), умеренную (СКФ 121-150 мл/мин) и выраженную гиперфильтрацию (СКФ свыше 150 мл/мин). Систему гемостаза изучали по Международ-ному Нормализованному Отношению (МНО, усл. ед.), активиро-ванному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ, сек), концентрации фибриногена (Фг, г/л), количеству тромбоцитов (трц, ×109/л), активности антитромбина III (АТ III, %).

Результаты. Стадия 4 ХБП была выявлена у 11 (0,9%), ста-дия 3 – 87 (7,3%), а стадия 2 – 246 (20,7%) пациентов. Нормо-фильтрация регистрировалась у 548 (46,1%) больных. Умеренная и выраженная гиперфильтрация установлена у 190 (16,0%) и 106 (8,9%) обследованных лиц, соответственно.

Частота встречаемости изменений в системе гемостаза в за-висимости от функционального состояния почек представлена на рисунках 1-5.

Рисунок 1. Взаимосвязь МНО более 2,00 с изменениями СКФ

у кардиохирургических больных. Как видно из рисунка 1, только стадия 4 ХБП ассоцируется с

недостаточностью факторов протромбинового комплекса.

176

А. Б.

Рисунок 2. Частота гипо- (рис. 2А) и гиперфибриногенемии (рис. 2Б) в зависимости от СКФ у кардиохирургических больных;

по оси Х – СКФ, мл/мин, по оси Y – процент больных.

Гипофибриногенемия (концентрация Фг менее 2,00 г/л) до-стоверно чаще регистрировалась на стадии 4 ХБП. Гиперфибри-ногенемия несколько чаще встречалась на стадиях 3-4 ХБП и у пациентов с гиперфильтрацией, но это не было статистически значимо.

А. Б.

Рисунок 3. Частота встречаемости укорочения АЧТВ менее 30 сек (рис. 3А) и удлинения АЧТВ свыше 50 сек (рис. 3Б)

в зависимости от СКФ у кардиохирургических больных; по оси Х – СКФ, мл/мин, по оси Y – процент больных.

Видно, что только для стадии 4 ХБП была характерна недо-статочность факторов внутреннего пути свертывания крови, что проявлялось в удлинении АЧТВ.


А. Б.

Рисунок 4. Частота встречаемости гипо- (рис. 4А)

и гипертромбоцитемии (рис. 4Б) при различных значениях СКФ у кардиохирургических больных;

по оси Х – СКФ, мл/мин, по оси Y – процент больных. Из рисунка 4А видно, что тромбоцитопения несколько чаще

встречалась у пациентов с выраженными гипо- и гиперфильтра-цией почек. Однако тромбоцитозы достоверно реже регистриро-вались у больных со стадией 4 ХБП и несколько чаще – при СКФ свыше 150 мл/мин.

Рисунок 5. Частота встречаемости снижения активности АТ III

в зависимости от функционального состояния почек у кардиохирургических больных.

178

В целом, снижение активности АТ III было более характер-ным для пациентов с гиперфильтрацией – суммарно активность АТ III менее 80% регистрировалась у 48% лиц с СКФ свыше 121 мл/мин. Для стадий 3 и 4 ХБП общая частота встречаемости недо-статочности эндогенных антикоагулянтов составила 32%.

Обсуждение. Нарушения системы гемостаза являются од-ними из генеральных патологических явлений, сопутствующих хронической болезни почек (ХПБ) [6]. Коагуляционные измене-ния происходят еще до формирования собственно ХБП. Так уста-новлено уменьшение числа тромбоцитов, их агрегационной ак-тивности и индекса адгезии, укорочение активированного ча-стичного тромбопластинового времени на фоне повышения кон-центрации продуктов деградации фибриногена, что отражает наличие даже на ранних стадиях снижения функции почек хрони-ческой формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [10].

А.П. Ребров и Н.Ю. Зелепукина (2001) показали, что при со-хранной функции почек показатели системы гемостаза не отли-чаются от таковых у здоровых лиц. При снижении СКФ и усугуб-лении почечной недостаточности в крови возрастает уровень фибриногена при снижении фибринолитической активности со-судистой стенки [4]. Также у пациентов со стадиями 3-4 ХБП в плазме обнаружено увеличение Р-селектина, что свидетельствует о внутрисосудистой активации тромбоцитов. Н.Ю. Наточина (1999) полагает, что эта гиперактивность кровяных пластинок связана с гиперфибриногенемией, гиповолемией, гипоальбуми-немией, гиперлипидемией [2]. Большое значение при нарушении функции почек имеет концентрация альбумина в крови, посколь-ку этот белок, связывая арахидоновую кислоту, ограничивает об-разование тромбоксана А2, который стимулирует агрегацию тромбоцитов. Было предложено рассматривать гипоальбумине-мию как фактор риска венозной тромбоэмболии именно на этом основании [11].

При терминальной стадии ХБП выявляется снижение как активности, так и концентрации АТ III, причем синтез этого белка не перекрывает его потери с мочой [14]. При этом компенсатор-ной реакцией организма на гипергоагуляционный статус может служить увеличение активности протеинов С и S [9].

Заключение. Таким образом, наше исследование показало, что для стадий 3-4 ХБП у кардиохирургических пациентов было характерно наличие недостаточности факторов как внешнего, так и внутреннего путей свертывания крови. Также при значи-тельном снижении почечной функции достоверно чаще встреча-


ется гипофибриногенемия. Такое сочетание уменьшения кон-центрации и активности факторов свертывания крови, которые в своем большинстве синтезируются в печени, на фоне выра-женной почечной дисфункции может свидетельствовать, что нарушение белковосинтетической функции печени обусловлено тесной взаимосвязью печени и почек, выявляющейся у данной категории больных (так называемый «реногепатический син-дром»).

Тромбоцитопения одинаково часто встречается как при гипо-, так и при гиперфункции почек, но тромбоцитозы были более характерны для пациентов с выраженной гиперфильтра-цией почек. Это, с одной стороны, может служить в какой-то ме-ре компенсацией усиленного почечного кровотока, а, с другой, являться причиной повышения внутриклубочкового давления при образовании микротромбоцитарных агрегатов в просветах артериол почек. Более высокая встречаемость гиперкоагуляци-онного состояния при гиперфункции почек ассоциируется с уве-личением частоты снижения активности антитромбина III, участвующего в инактивации активированных факторов гемо-коагуляции.

Список литературы 1. Морозов Ю.А., Дементьева И.И., Чарная М.А. Креатинин и

цистатин C в оценке функции почек в кардиохирургии. // Клин. лаб. диаг. – 2011. – № 10. – с. 13-15.

2. Наточина Н.Ю. Тромбоциты при гломерулонефрите: от тромбоза к воспалению. // Росс. вестн. перинатол. и педиатрии. – 1999. – № 6. – с. 41-46.

3. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь по-чек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. – СПб., «Левша». – 2012. – 51 с.

4. Ребров А. П., Зелепукина Н. Ю. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности. // Нефрология и диализ. – 2001. – № 4. – с. 39-46.

5. Сибирева О.Ф. Наследственная и приобретенная патоло-гия гемостаза в патогенезе хронической болезни почек. // Дисс … докт. мед. наук. – Томск, 2012. – 372 с.

6. Суворова Т.С., Тов И.Л., Мовчан Е.А. Состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при хро-ническом тубулоинтерстициальном нефрите. // Тер. архив. – 2007. – № 6. – с. 56-60.

180

7. Чарная М.А. Патогенез нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях. // Дисс… докт. биол. наук. – М., 2007. – 233 с.

8. Чарная М.А., Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Савостьянова Н.М. Особенности развития дисфункции почек у кардиохирурги-ческих больных. // Клин. лаб. диаг. – 2007. – № 12. – с. 15-17.

9. Bash L.D., Coresh J., Kottgen A. et al. Defining incident chronic kidney disease in the research setting: The ARIC Study. // Am. J. Epi-demiol. – 2009. – vol. 170(4). – p. 414-424.

10. Belovezhdov N., Robeva R., Genova V. Blood coagulation in glomerulonephritis. // Int. Urol. Nephrol. – 1986. – vol. 18(2). – p. 193-203.

11. Mahmoodi B.K., ten Kate M.K., Waanders F. et al. High abso-lute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome: results from a large retrospective cohort study. // Circulation. – 2008. – vol. 117(2). – p. 224-230.

12. Management of bleeding in cardiovascular surgery. // ed. Piffare R. – Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia. – 2000.

13. Murphree D.D., Thelen S.M. Chronic kidney disease in prima-ry care. // J. Am. Board. Fam. Med. – 2010. – vol. 23(4). – p. 542-550.

14. Shlipak M.G., Fried L.F., Crump C. et al. Elevations of inflam-matory and procoagulant biomarkers in elderly persons with renal in-sufficiency. // Circulation. – 2003. – vol. 197(1). – p. 87-92.

Эпидемиологические аспекты гемофилий и болезни Виллебранда … 181

Е. Н. Никитин, А. К. Щербаков, М. Б. Костылева, Н. И. Рыкова, А. А. Ворсин

Эпидемиологические аспекты гемофилий и болезни Виллебранда у населения

Удмуртской Республики

ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия МЗ РФ» БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница МЗ УР»

ктуальность. Гемофилия и болезнь Виллебранда являются наиболее распространенными наследственными геморраги-

ческими диатезами и остаются одной из важных медико-социальных проблем современной гематологии. Особенности клинического течения этих заболеваний значительно снижают качество жизни пациентов и зачастую могут угрожать жизни больных, а развивающиеся осложнения в ряде случаев приводят к ранней стойкой утрате трудоспособности больных. На сегодняш-ний день актуальна проблема ранней диагностики этих заболе-ваний, постановки на диспансерный учет у врача-гематолога и проведения адекватного лечения. Несвоевременные диагностика и оказание специализированной помощи больным гемофилией и болезнью Виллебранда существенно ухудшают течение и прогноз этих заболеваний [2, 5-8].

Цель исследования – анализ эпидемиологических аспектов гемофилий и болезни Виллебранда у населения Удмуртской Рес-публики (УР).

Материалы и методы. Изучение эпидемиологии гемофи-лии и болезни Виллебранда в УР осуществлялось по обращаемо-сти больных в гематологический центр БУЗ УР «Первая респуб-ликанская клиническая больница МЗ УР» за 2007-2012 гг. Основ-ным объектом исследования служили больные с геморрагиче-ским синдромом всех возрастов, а также родственники выявлен-ных больных. Диагноз указанных наследственных геморрагиче-ских диатезов верифицировали на основании геморрагического анамнеза, клинической картины, исследования показателей коа-гулограммы: время кровотечения (по Айви), количество тромбо-

А

182

цитов, адгезия и агрегация (с ристомицином, АДФ, коллагеном, адреналином) тромбоцитов, активированное частичное тромбо-пластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время, фибриноген, прокоагулянтная активность факторов VIII, IX, XI, ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программ Excel и BioStat (2009).

Результаты и обсуждение. В Удмуртской Республике, средняя численность населения которой за время наблюдения за больными составляла 1525511 человек (из них 699449 мужчин) [3], зарегистрировано (состоит на учете у гематологов) к концу 2012 года 14 больных болезнью Виллебранда и 103 – гемофилией (гемофилией А – 85 человек и гемофилией В – 18), процентное со-отношение которых представлено на рис. 1. Болезнь Виллебранда без установления типов и подтипов выявлена у 5 мужчин (35,71%) и у 9 женщин (64,29%) в соотношении 0,6:1. Гемофилия А встречалась в 4,7 раза чаще, чем гемофилия В. У 75,73% боль-ных гемофилией А и В диагноз был установлен в возрасте до 10 лет, а у 50,0% больных болезнью Виллебранда – до 15 лет.

Гемофилия А72,7%

Гемофилия В15,4%

Б-нь Виллебранда

11,9%

Рисунок 1. Структура больных гемофилией А и В и болезнью Виллебранда в Удмуртской Республике.

В популяциях большинства стран гемофилия А встречается

в одном случае на каждые 10 тысяч мужского населения, а гемо-филия В – в 1 случае на 30-50 тысяч мужчин [4]. В соответствии с этими «нормативными» данными, количество больных гемофи-лией А и В в Удмуртской Республике с численностью мужского населения 699,449 тысяч человек вероятно могло составлять 70 и 23-14 человек, соответственно, а фактически количество выяв-ленных больных оказалось 85 и 18 чел. Частота случаев выявляе-мости последних при перерасчете, соответственно, на 10 тысяч и 50 тысяч мужчин, составила 1,22 и 1,29, что практически не отли-


чалось от данных литературы. В Санкт-Петербурге, например, ге-мофилия А регистрируется в 1,2 случаях на 10 тысяч мужского населения, гемофилия В – 1,3 случае на 50 тысяч [1]. В Москве среднегодовой показатель заболеваемости гемофилией А и гемо-филией В, рассчитанный на 10000 мальчиков, составил, соответ-ственно, 1,59±0,12 и 0,39±0,065 [7]. В Швеции гемофилия А и В встречаются с частотой 1,6 случая на 10 тысяч мужского населе-ния [5].

Представлял интерес изучение динамики уровня заболева-емости гемофилией на 10 тысяч мужского населения за исследу-емый 6-летний период. Результаты, которые свидетельствуют об общей тенденции к росту частоты гемофилии в мужской популя-ции УР, представлены на рис. 2.

1,36

1,41,41

1,461,47

1,48

1,3

1,32

1,34

1,36

1,38

1,4

1,42

1,44

1,46

1,48

1,5

2007 год 2008 год 2009 год 2010 год 2011 год 2012 год

Заб

ол

вае

мо

сть

на

10

00

0

муж

чин

Рисунок 2. Уровень заболеваемости гемофилией в УР

(на 10 тысяч мужского населения).

Среднегодовой уровень заболеваемости гемофилией соста-вил 1,43 на 10 тысяч мужского населения. Этот показатель неод-нородный по территории УР и зависел от плотности населения (в частности, от численности мужского населения). Если рассмат-ривать распространенность гемофилии отдельно в городе Ижев-ске и среди районов республики, то она составляла 1,63 и 1,2 на 10000 мужчин, соответственно. Показатели уровня заболеваемо-сти гемофилией в УР рассматриваются как средние при сопостав-лении с литературными данными [1, 5, 7].

Согласно мировой статистике, болезнь Виллебранда встре-чается с частотой у 1 человека из 100 [2, 4]. Расчетное и фактиче-ское количество выявленных пациентов с болезнью Виллебранда в УР составило, соответственно, 15155 и 14 человек. Распростра-

184

ненность болезни Виллебранда в целом составила 0,15 на 100000 человек, в г. Ижевске – 0,18, а в регионах УР – 0,13. Отмечается низкая выявляемость болезни Виллебранда, что можно объяс-нить, очевидно, преобладанием легких и бессимптомных форм в структуре данных заболеваний, и, соответственно, низкой обра-щаемостью населения, а также сложностью диагностики [2, 6].

В зависимости от уровня прокоагулянтной активности де-фицитных факторов VIII и IX выделяют три степени тяжести ге-мофилии: тяжелую форму при активности факторов менее 2%, среднетяжелую – 2-5%, легкую – более 5% [6]. В таблице 1 пред-ставлено распределение больных гемофилией по степеням тяже-сти, полученное по результатам исследования у них уровня ак-тивности факторов VIII и IX.

Таблица 1 – Содержание факторов VIII и IX в плазме больных ге-мофилией в зависимости от тяжести заболевания

Тяжесть гемофилии

Число больных

(n)

Число больных

(%)

Активность факторов VIII

и IX (M ± m, %)

Пределы колебаний ф. VIII и IX (min – max,

%)

Легкая форма 43 41,75 18,90 ± 1,9* 6 – 47

Среднетяжелая форма

40 38,84 3,26 ± 0,15*,** 2 – 5

Тяжелая форма 20 19,42 1,18 ± 0,07*,** 0,8 – 1,9

Все больные 103 100 9,3 ± 1,12 % 0,8 – 47 Примечания: * – достоверность показателей больных легкой формой гемо-филии по сравнению с показателями больных среднетяжелой и тяжелой ге-мофилией; ** – достоверность показателей больных гемофилией среднетя-желой и тяжелой форм.

Из таблицы 1 следует, что соотношение между тяжелой и

легкой формами гемофилии увеличено в сторону последней и со-ставило 19,42% и 41,75%, соответственно. Высокая частота лег-ких форм гемофилий может быть объяснена улучшением диагно-стических возможностей заболевания.

Возрастной состав больных гемофилией А и В и болезнью Виллебранда показан на рис. 3, из которого видно, что основная масса таких пациентов (97,44%) – люди трудоспособного возрас-та, что подтверждает особую важность профилактических меро-приятий для предотвращения осложнений этих заболеваний, ин-валидизации больных и сохранения их способности к труду.


Средний возраст больных гемофилией оказался достоверно (Р<0,05) меньше, чем у пациентов с болезнью Виллебранда и со-ставлял, соответственно, 28,5 ± 1,6 и 45,3 ± 4,40 лет, что косвенно может свидетельствовать о большем влиянии гемофилии на ка-чество и, возможно, продолжительность жизни пациентов, по сравнению с болезнью Виллебранда. Определяющее значение при этом имеет тяжесть гемофилии и это утверждение демонстриру-ет снижение среднего возраста больных при утяжелении заболе-вания. При легкой форме гемофилии средний возраст больных составил 30,85 ± 2,3 лет, при среднетяжелой – 26,1 ± 2,3 лет, а при тяжелой – 22,95 ± 3,18 лет. Таким образом, тяжелая степень недо-статочности факторов свертывания VIII/IX способствовала сни-жению среднего возраста мужчин в этой группе в среднем на 8 лет (Р<0,05).

Рисунок 3. Возрастной состав больных гемофилией и болезнью Виллебранда.

Шестьдесят один больной гемофилией имеет группу инва-

лидности, что составляет 59,22%, у остальных 40,78% больных с легким течением заболевания степень утраты трудоспособности не установлена. У 32 пациентов (31,07%) выявлен хронический вирусный гепатит В, а у 27 (26,21%) – хронический вирусный ге-патит С, у одного из которых – в сочетании с хроническим вирус-ным гепатитом В и ВИЧ-инфекцией. Лечение всех больных гемо-филией и болезнью Виллебранда осуществляется с учетом инди-видуальных особенностей течения заболевания, степени тяжести, наличия осложнений, следуя рекомендациям Протокола ведения больных гемофилией [4]. Все пациенты информированы о необ-ходимости домашнего (профилактического или по требованию)

186

лечения, об образе жизни, режиме труда и отдыха, которые им нужно соблюдать.

Заместительная терапия гемофилии А осуществляется пре-паратами фактора свертывания крови VIII: Гемофил М, Коэйт – ДВИ, Гемоктин СДТ, Когенэйт и др. Дозировка и кратность введе-ния препарата подбираются индивидуально. Профилактическое лечение проводится в дозе по 25 МЕ/кг однократно 3 раза в неде-лю, лечение по требованию – в зависимости от конкретной ситу-ации. Заместительная терапия гемофилии В проводится препара-тами IX фактора свертывания крови: Агемфил В, Иммунин и др. Профилактическое лечение осуществляется в индивидуальной дозировке (по 25 МЕ/кг), как правило, 2 раза в неделю; лечение по требованию – в зависимости от клинической ситуации. У трех пациентов с гемофилией А обнаружен ингибитор к VIII фактору свертывания крови. Уровень ингибитора этих пациентов соста-вил соответственно 2,15, 9,25 и 18,6 БЕ. Все трое пациентов с ин-гибиторной формой гемофилии получают лечение препаратом Коагил-VII и Эптаког – альфа (активированный).

Гемостатическая терапия при болезни Виллебранда прово-дится препаратами фактора свертывания крови VIII, содержащи-ми фактор Виллебранда (Иммунат), а также транексамовой кис-лотой (транексам). В случаях осложнения геморрагических диа-тезов хронической железодефицитной анемией последняя купи-руется назначением препаратов железа (ферро-фольгамма).

Выводы 1. Распространенность гемофилии А и В в Удмуртской Рес-

публике составляет 1,22 и 1,29, соответственно, на 10 тысяч и 50 тысяч жителей мужского пола. Среднегодовой уровень заболе-ваемости гемофилией составляет 1,43 на 10 тысяч мужского населения. Показатели уровня заболеваемости гемофилией в УР рассматриваются как средние при сопоставлении с литератур-ными данными.

2. Соотношение между тяжелой и легкой формами гемофи-лии увеличено в сторону последней и составило 19,42% и 41,75%, соответственно. Высокая частота легких форм гемофилий может быть объяснена улучшением диагностических возможностей за-болевания.

3. Болезнь Виллебранда в Удмуртской Республике встреча-ется с частотой 0,15 на 100000 населения. Отмечается низкая вы-являемость болезни Виллебранда, что связано, вероятно, с преоб-ладанием легких и бессимптомных форм в структуре данного за-болевания, и, соответственно, низкой обращаемостью населения, а также сложностью диагностики.


Список литературы 1. Андреева, Т.А. Гемофилия // Гематология: Новейший

справочник / Под общ. ред. К. М. Абдулкадырова.- М.: Изд-во Экс-мо; СПб.: Изд-во Сова, 2004. – С. 373-389.

2. Андреева, Т.А. Состояние специализированной помощи детям и взрослым с болезнью Виллебранда в РФ (по данным ан-кетирования главных гематологов) / Т.А. Андреева, Н.И. Климова, И.С. Тарасова, Д.Б. Лаврухин, В.М. Чернов // Вопросы гематоло-гии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2013. – Т. 12, № 1. – С. 5-12.

3. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Удмуртской Республики в 2012 году. – Ижевск: РМИАЦ МЗ УР. – 512 с.

4. Национальные стандарты Российской Федерации. Прото-колы ведения больных: Болезнь Виллебранда (ГОСТ Р 52600.1 -2008), Гемофилия (ГОСТ Р52600.3 – 2008).- М.:Ньюдиамед, 2009. – 197 с.

5. Нильссон, И.М. Гемофилия / под ред. Л.П. Папаян; пер. с англ. – СПб. Синтез-Полиграф, 1999. –101 с.

6. Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 3 / Ю.Н. Андреев [и др]; под ред. А.И. Воробьева. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: Ньюдиамед, 2005. – 416 с.

7. Чернов, В.М. Актуальные проблемы гемофилии в исследо-ваниях российских ученых (аналитический обзор литературы) / В.М. Чернов, А.Г Румянцев // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2008. – Т. 7, № 1. – С. 5-16.

8. Bajwa, N. Cumulative analysis of inhibitor formation in pa-tients with haemophilia A treated with sucrose-formulated recombi-nant factor VIII / N. Bajwa, M.M. Enriquez, E. Gorina, G. Lemm // Hae-mophilia. – 2009. – Vol. 15, № 2. – P. 597-600.

188

Д. С. Новиков, Г. А. Блувштейн, Б. С. Харитонов

Прогнозирование легочных кровотечений по нарушениям гемостаза

у торакальных больных

ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского», Россия

ри различных заболеваниях легких нередко возникает тяже-лое осложнение – легочное кровотечение (ЛК).

Возникшее кровохарканье во многих случаях предшествует ЛК. Летальность от кровотечения, возникшего при хронических неспецифических заболеваниях легких, достигает 80% [7]. Обильные (более 500 мл) ЛК нередко приводят к асфиксии из-лившейся кровью и смерти больных [6].

В последние годы возрастает число больных с острыми и хроническими неспецифическими и гнойно – деструктивными за-болеваниями легких. При хронических нагноительных заболева-ниях легких (бронхоэктазии, хронические пневмонии) ЛК встре-чаются у 25% больных, при абсцессе и гангрене легкого – у 55% [2].

При возникновении кровотечения развиваются изменения в системе гемостаза. Усиливается фибринолитическая и антикоа-гулянтная активность, появляется и нарастает гипокоагуляция, увеличивается проницаемость стенок кровеносных сосудов [1].

Аспирация даже небольших объемов крови в бронхи здоро-вых отделов легких сопровождается возникновением обтураци-онных ателектазов и пневмонии, что ведет к прогрессирующей дыхательной недостаточности. В зоне появившихся ателектазов могут быстро развиться новые очаги деструкции [3].

Несмотря на обилие литературных источников, посвящен-ных этиопатогенезу ЛК, вопросам состояния гемостаза у таких больных и прогнозированию ЛК уделяется явно недостаточное внимание [5]. В связи с этим и предпринято настоящее исследо-вание.

В отделении торакальной хирургии Областной больницы г. Саратова за период с 2000 по 2011 г. находилось на лечении 543

П

Прогнозирование легочных кровотечений по нарушениям гемостаза … 189

больных с различными заболеваниями легких. Кровохарканье и ЛК отмечено у 219 (40,3%) больных (основная группа). Мужчин было 144 (65,7%), женщин – 75 (34,3%). Кровохарканье и ЛК 1 степени встречалось в 84,9% случаев (186 больных). Массивное ЛК 2-3 степени наблюдалось в 15,1% случаев (33 пациента). По причинам кровохарканья и ЛК больные распределялись следую-щим образом (таблица 1).

Таблица 1 – Причины возникновения кровохарканья и легочного кровотечения

Заболевание Группа

сравнения Основная

группа Всего

больных

Рак легкого 69 (49,0%) 48 (41,0%) 117(100%)

Бронхоэктатиче-ская болезнь

48 (63,2%) 28(36,8%) 76(100%)

Пневмония 39 (61,9%) 24(38,1%) 63(100%)

Хронический бронхит

41 (56,9%) 31(43,1%) 72(100%)

Абсцесс легкого 72 (63,2%) 42(36,8%) 114(100%)

Гангрена легкого 55 (54,5%) 46(45,5%) 101(100%)

Итого 324 (59,7%) 219(40,3%) 543(100%)

Рак легкого (РЛ) обнаружен у 48 (41,0%) больных, бронхо-

эктатическая болезнь (БЭБ) у 28 (36,8%), пневмония (П) у 24 (38,1%), хронический бронхит (ХБ) у 31 (43,1%), абсцесс легкого (АЛ) у 42 (36,8%), гангрена легкого (ГЛ) у 46 (45,5%) пациентов.

В группу сравнения вошли больные с аналогичными забо-леваниями, но без кровохарканья и кровотечения.

Интенсивность ЛК оценивали в зависимости от объема и темпа кровопотери по В.И. Стручкову [4]: первая степень отража-ла объем кровопотери за сутки от 50 до 200 мл, вторая степень – до 500 мл кровопотери за сутки, третья степень кровотечения – более 500 мл в течение одного эпизода. Вторую и третью степени ЛК относили к массивным.

Алгоритм экстренного обследования поступающих больных с ЛК: лабораторное и функциональное обследование, рентгено-графия легких (с томографией по показаниям); фибробронхоско-пия.

Лабораторные показатели позволяли оценить объем крово-потери, выраженность сопутствующей анемии. Электрокардио-

190

графическое исследование позволяло определить наличие или отсутствие гипертензии в малом круге кровообращения, выявить вторичные изменения, характерные для гипертонической болез-ни. Рентгенологическое исследование легких позволяло выявить органические изменения легочной ткани, сторону поражения, наличие аспирационных осложнений (зон гиповентиляции, ате-лектазов).

Фибробронхоскопия была наиболее эффективна и позволя-ла выявить наличие эндобронхиальной патологии (выражен-ность эндобронхита, опухоль), выявить бронх с источником кро-вотечения, наличие продолжающегося ЛК. Помимо этого, фиб-робронхоскопия включала и лечебные мероприятия: освобожде-ние просвета трахеобронхиального дерева от сгустков, промыва-ние бронха – источника кровотечения растворами гемостатиков.

При исследовании системы гемостаза мы изучали измене-ния числа тромбоцитов (Тр), состояние плазменного звена гемо-стаза по активированному частичному тробопластиновому вре-мени (АЧТВ), протромбиновому времени (ПВ), тромбиновому времени (ТВ), содержанию фибриногена (Фн) и содержанию мар-керов ДВС-синдрома – растворимых фибрин-мономерных ком-плексов (РФМК).

При изучении системы гемостаза у больных с кровохарка-ньем и ЛК получены данные, представленные в таблице 2.

Таблица 2 – Изменение показателей гемостаза у больных с крово-харканьем (объем кровопотери до 50 мл/сут.), (М±m, p)

Пока-затель

Группа срав-нения

(n=324)

РЛ (n=9)

БЭБ (n=12)

П (n=10)

ХБ (n=15)

АЛ (n=12)

ГЛ (n=11)

Тр 328±30

322±45 p>0,05

389±48 p>0,05

374±70 p>0,05

336±66 p>0,05

380±61 p>0,05

334±73 p>0,05

АЧТВ 26±2,7

27±3,8 p>0,05

27±4,8 p>0,05

30±3,1 p>0,05

28±2,0 p>0,05

24±3,1 p>0,05

26±25,4 p>0,05

ПВ 18±1,9

17±1,1 p>0,05

18±2,0 p>0,05

18±4,4 p>0,05

17±1,2 p>0,05

17±2,7 p>0,05

15±3,0 p>0,05

ТВ 19±1,5

19±1,7 p>0,05

21±2,5 p>0,05

20±1,5 p>0,05

19±2,8 p>0,05

15±1,1 p>0,05

16±1,6 p>0,05

Фн 3,9±0,9

6±3,4

p>0,05 3,4±3,0 p>0,05

3,4±2,0 p>0,05

4±2,1 p>0,05

4,4±2,0 p>0,05

5,5±2,8 p>0,05

РФМК 2,2±0,7

15±4,1 p>0,05

3±3,8 p>0,05

3,8±2,9 p>0,05

4±3,0 p>0,05

15,5±7,7 p>0,05

16±6,9 p>0,05


Для изучения зависимости изменений гемостаза от величи-ны кровопотери мы исследовали изменения показателей гемо-стаза в группах больных с кровохарканьем и кровотечением при разных заболеваниях (таблица 2) по сравнению с группой срав-нения.

Полученные данные свидетельствуют о том, что при всех заболеваниях при кровохарканьи существенных изменений пока-затели гемостаза не претерпевают. Не отмечено достоверной разницы в количестве тромбоцитов, активности плазменного ге-мостаза (АЧТВ, ПВ, ТВ и содержание фибриногена). Содержание РФМК как показателя тромбинемии и усиления фибринолиза также оставалось не измененным. Этот факт свидетельствует о том, что возникновение кровохарканья у больных исследованных групп не зависело от нарушений в системе свертывания крови, которые носили гиперкоагуляционный характер (укорочение АЧТВ, повышение содержания фибриногена). Видимо, потеря крови при кровохарканьи связана у таких больных с усилением диапедеза эритроцитов на фоне повышения давления в системе легочной артерии и повышении проницаемости сосудистой стен-ки при хроническом воспалении.

При изучении изменений показателей гемостаза у больных с малым кровотечением получены данные, представленные в таблице 3.

Таблица 3 – Изменение показателей гемостаза у больных с малым кровотечением (объем кровопотери от 50 до 100 мл/сут.), (М±m, p)

Пока-затель

Группа срав-нения

(n=324)

РЛ (n=7)

БЭБ (n=11)

П (n=6)

ХБ (n=7)

АЛ (n=14)

ГЛ (n=6)

Тр 328±30

р 317±60

>0,05 289±87

>0,05 298±57

>0,05 268±78

>0,05 282±54

>0,05 315±59

>0,05

АЧТВ 26±2,7

р 18±3,0 <0,05

24±2,2 >0,05

23±2,1 >0,05

22±3,0 >0,05

17±2,3 <0,05

19±1,9 <0,05

ПВ 18±1,9

р 16±2,3 >0,05

20±2,1 >0,05

19±1,5 >0,05

16±1,9 >0,05

17±2,0 >0,05

15±2,1 >0,05

ТВ 19±1,5

19±1,6 >0,05

20±2,2 >0,05

18±2,0 >0,05

19±2,5 >0,05

21±1,9 >0,05

24± >0,05

Фн 3,9±0,9

р 5,3±1,6 <0,05

4,6±1,8 >0,05

5,0±2,0 >0,05

5,3±1,9 >0,05

5,1±2,0 <0,05

6,7±2,4 <0,05

РФМК 2,2±1,7

р 5,9±2,0 >0,05

6,7±2,1 >0,05

3,9±1,9 >0,05

4,3±1,8 >0,05

4,5±2,4 >0,05

5,6±1,0 >0,05

Установлено, что при малом (50-100 мл/сут) кровотечении

у больных с выраженными деструктивными процессами в лег-

192

ком (рак легкого, гангрена, абсцесс) укорачивалось АЧТВ и нарастало содержание фибриногена в крови. В этом мы видим закономерную активацию плазменного гемостаза в ответ на кровопотерю. У больных с менее выраженной деструкцией ле-гочной ткани прослеживались такие же изменения, но лишь в виде тенденции. Видимо, достоверное увеличение активности прокоагулянтной системы у больных с деструктивными процес-сами в легких связано с тем, что эта активность изначально была повышена из-за деструктивного процесса в легочной ткани, и кровопотеря еще более усилила коагуляционную активность крови у больных раком легкого, гангреной, абсцессом легкого. У больных же без выраженного деструктивного процесса изна-чальное усиление активности прокоагулянтного звена гемостаза было ниже, и присоединившаяся кровопотеря не смогла увели-чить эту активность до уровня больных с деструктивными про-цессами.

В системе гемостаза у всех исследованных больных с малым кровотечением прослеживается активация коагуляционного ге-мостаза, но изменения носят компенсированный характер, о чем свидетельствуют неизмененные показатели ПВ и ТВ. Усиления фибринолиза также не отмечено (отсутствие изменений содер-жания РФМК).

Следующая группа обследованных больных – больные со средним кровотечением (от 100 до 500 мл.). Полученные данные об изменениях показателей гемостаза представлены в таблице 4.

Таблица 4 – Изменение показателей гемостаза у больных со сред-ним кровотечением (объем кровопотери от 100 до 500 мл/сут.), (М±m, p)

По-каза-тель

Группа сравне-

ния (n=324)

РЛ (n=14)

БЭБ (n=3)

П (n=5)

ХБ (n=6)

АЛ (n=12)

ГЛ (n=14)

Тр 328±30

р 211±33

<0,05 234±41

<0,05 251±39

<0,05 282±42

>0,05 296±45

>0,05 313±45

>0,05

АЧТВ 26±2,7

24±4,0 >0,05

25±3,2 >0,05

23±3,3 >0,05

26±4,2 >0,05

27±3,7 >0,05

29±3,3 >0,05

ПВ 18±1,9

р 15±1,9 >0,05

14±2,0 >0,05

16±2,1 >0,05

16±2,0 >0,05

17±1,8 >0,05

17±1,8 >0,05

ТВ 19±1,5

р 16±2,8 >0,05

17±2,0 >0,05

17±2,5 >0,05

18±2,1 >0,05

16±1,9 >0,05

16±2,2 >0,05

Фн 3,9±0,9

р 2,4±0,4 >0,05

2,1±0,2 >0,05

2,3±0,2 >0,05

3,4±1,0 >0,05

3,1±0,8 >0,05

3,2±0,9 >0,05

РФМК 2,2±0,7

р 15±1,5 <0,05

16±1,9 <0,05

19±2,0 <0,05

4,9±2,3 >0,05

4,5±2,0 >0,05

3,5±1,8 >0,05


Из таблицы следует, что у больных с выраженными де-структивными процессами в легком (гангрена, абсцесс легкого, рак легкого) при средней кровопотере происходят следующие изменения. Падает число тромбоцитов, фибриногена, появляют-ся в избыточном количестве РФМК и начинает уменьшаться ПВ и ТВ. Укорочение ТВ свидетельствует об активации внешнего механизма свертывания крови как проявлении ДВС-синдрома, а укорочение ТВ на фоне нормального содержания фибриногена в крови подтверждает возникновение и развитие ДВС- синдрома. Об усилении фибринолиза у этих больных свидетельствует и по-вышение РФМК. У больных без выраженных деструктивных из-менений легочной ткани (пневмония, БЭБ, ХБ) намечается по-добная тенденция, но статистического подтверждения она не нашла.

При большом (свыше 500 мл.) кровотечении изменения ге-мостаза продолжают усиливаться (таблица 5).

Таблица 5 – Изменение показателей гемостаза у больных с боль-шим кровотечением (объем кровопотери более 500 мл/сут.), (М±m, p)

По-каза-тель

Группа сравне-

ния (n=324)

РЛ (n=18)

БЭБ (n=2)

П (n=3)

ХБ (n=3)

АЛ (n=4)

ГЛ (n=15)

Тр 328±30

р 121±67

<0,05 123±34

<0,05 90±46 <0,05

122±78 <0,05

180±77 <0,05

110±84 <0,05

АЧТВ 26±2,7

р 45±6,7 <0,05

55±5,6 <0,05

53±6,4 <0,05

46±6,7 <0,05

47±7,8 <0,05

39±4,8 <0,05

ПВ 18±1,9

р 8±1,8 <0,05

9±1,8 <0,05

9±2,1 <0,05

7±0,7 <0,05

11±0,6 <0,05

13±0,9 <0,05

ТВ 19±1,5

р 9±0,7 <0,05

10±0,7 <0,05

8±0,5 <0,05

13±0,9 <0,05

11±1,1 <0,05

12±0,9 <0,05

Фн 3,9±0,9

р 2±0,4 <0,05

1,5±0,2 <0,05

1±0,2 <0,05

1,5±0,5 <0,05

2±0,3 <0,05

1±0,1 <0,05

РФМК 2,2±0,7

р 25±3 <0,05

26±2 <0,05

39±7 <0,05

34±6 <0,05

24±8 <0,05

25±6 <0,05

Увеличивается АЧТВ. Число тромбоцитов и содержание

фибриногена сокращаются, появляются в избыточном количе-стве РФМК и уменьшаются ПВ и ТВ. Укорочение ТВ отражает ак-тивацию внешнего механизма свертывания крови как проявле-ние ДВС-синдрома. Об усилении фибринолиза у этих больных свидетельствует и повышение РФМК.

Таким образом, у всех больных с большим кровотечением, независимо от наличия или отсутствия выраженного деструк-

194

тивного процесса, развиваются изменения гемостаза, характер-ные для III стадии ДВС-синдрома (тромбоцитопения, увеличение АЧТВ, укорочение ПВ и ТВ, снижение количества РФМК при кли-ническом проявлении ДВС – кровотечении).

При этом картина развития ДВС-синдрома у больных с вы-раженными деструктивными изменениями в ткани легкого (рак, гангрена, абсцесс) протекает несколько иначе, чем у больных с небольшими деструктивными изменениями в легком (ХБ, БЭБ, пневмония).

У многих больных с выраженными деструктивными изме-нениями в ткани легкого (рак, гангрена, абсцесс) изначально имелось увеличение количества тромбоцитов и повышение ак-тивности плазменного гемостаза, что проявлялось в укорочении АЧТВ, увеличении содержания фибриногена в плазме крови. По мере увеличения кровопотери эти изменения нарастали, сменя-ясь картиной ДВС-синдрома при увеличении кровопотери более 500 мл.

У больных с небольшими деструктивными изменениями в легком (ХБ, БЭБ, пневмония) увеличение числа тромбоцитов и повышение активности плазменного гемостаза (укорочение АЧТВ, увеличение содержания фибриногена в плазме крови, по-явление РФМК) происходило медленнее, не столь зависимо от ве-личины кровопотери, как у больных с выраженными деструктив-ными изменениями в ткани легкого (рак, гангрена, абсцесс).

Таким образом, изменения гемостаза у торакальных боль-ных по мере нарастания кровопотери изменяются закономерным образом. К имеющейся у большинства больных гиперкоагуляции присоединяется активация фибринолиза, нарастает потребление плазменных факторов гемостаза и развивается латентный ДВС-синдром. При прогрессировании деструктивного процесса в лег-ком и возникновении кровотечения создаются предпосылки для развития ДВС-III, что, в свою очередь, ведет к массивному, иногда смертельному кровотечению.

Выводы: 1. При кровохарканьи и небольшой кровопотере имеется

активация тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, появ-ляются маркеры возможного развития ДВС-синдрома.

2. При увеличении кровопотери происходит угнетение плазменного звена гемостаза с активацией фибринолитической активности крови.

3. Появление маркеров ДВС-синдрома должно расценивать-ся как угроза возникновения массивного ЛК и служить основани-ем для интенсивной терапии расстройств гемокоагуляции.


Список литературы 1. Бисенков Л.Н. Торакальная хирургия. СПб.: Гиппократ,

2004. 2. Перельман М.И. Легочное кровотечение. Consilium

Medicum. 2006. Т. 8. №3. 3. Сомонова О.В., Маджуга А.В., Елизарова А.Л., Зубрихина

Г.Н. Состояние системы гемостаза у больных со злокачественны-ми новообразованиями. Клиническая онкогематология. 2008. Т. 1. № 3. С. 266-272.

4. Стручков В.И. Гнойные заболевания легких и плевры. Л.: Медицина, 1987. 258 с.

5. Чернеховская И.Ю., Коржева В.Г., Андреев А.В. Легочные кровотечения. М.: Медпресс-информ, 2011.

6. Шипаков B.E., Рязанцева H.B., Цыренжапов М.Б. Интраопе-рационный мониторинг и коррекция функционального состоя-ния компонентов системы гемостаза у больных с шокогенной кровопотерей. Сборник статей по материалам IV Международного конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». Томск, 15-16 мая 2003. С. 109-110.

7. Kvale Р.А., Simoff М., Prakash U.B. Lung cancer. Palliative care. Chest. 2003. № 123 (1). P. 284-311.

196

К. А. Папаян1, Н. Д. Савенкова1, О. Г. Головина2, И. В. Гребенникова2, Л. Р. Тарковская2, Т. Л. Качанова3

Гемостазиологические аспекты повреждения почек при хронических

гломерулонефритах у детей

1 ГОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России 2 ФГБУ РосНИИ ГТ ФМБА России

3 СПбГЭТУ «ЛЭТИ»

едущей причиной формирования почечной недостаточности остаются хронические гломерулонефриты [1, 2]. Это большая

группа гломерулопатий с различными этиопатогенетическими и клинико-морфологическими аспектами, имеющими склонность к прогрессированию и развитию нефросклероза. Природу прогрес-сирования хронической почечной недостаточности пытается объяснить гипотеза гиперфильтрации, согласно которой повы-шенные плазмоток и гидростатическое давление со временем во-влекают в патологический процесс ранее неповреждённые не-фроны. Прогрессирование почечной недостаточности связывают также с процессами склерозирования сосудов нефрона, пусковы-ми механизмами которых в большинстве случаев нефропатий яв-ляются изменения в иммунной системе, в то время как за течение и исход заболевания отвечают так называемые вторичные при-чины [3, 4, 5]. К ним в первую очередь следует отнести активацию системы гемостаза, которую при хронических гломерулонефри-тах, прежде всего, вызывает повреждение в норме тромборези-стентного сосудистого эндотелия [2, 3, 6, 7]. Причины поврежде-ния сосудистого эндотелия весьма многообразны. Исходно за-щитный механизм ограничения очага повреждения за счет акти-вации системы гемостаза может быстро перейти в патологиче-ский процесс: повышение концентрации фибриногена и активно-сти фактора Виллебранда в кровотоке способствуют повышению агрегационной активности тромбоцитов. Активации тромбоци-тов способствует также утрата эндотелием естественной антиа-

В

Гемостазиологические аспекты повреждения почек при хронических … 197

грегантной способности [7, 8]. В результате постоянной актива-ции системы гемостаза запускается процесс микротромбообразо-вания, в свою очередь, активированные тромбоциты инициируют и запускают мезангиальную пролиферацию [8, 9, 10]. О выражен-ности нарушений в микроциркуляторном русле почек свидетель-ствуют морфологические изменения: наличие фибриновых мик-ротромбов, которые в дальнейшем дают развитие склеротиче-ского процесса в клубочковом аппарате. По мере прогрессирова-ния заболевания в патологический процесс вовлекаются и другие отделы нефрона с возможным развитием в дальнейшем почечной недостаточности [2, 5].

С целью изучения особенностей нарушения гемостаза при различных вариантах гломерулонефрита обследован 151 паци-ент, из которых были сформированы 3 группы. В 1 группу вошел 31 больной с гормоночувствительным нефротическим синдро-мом; во 2 – 95 больных с первичным хроническим гломерулоне-фритом (мезангио-пролиферативным, мембранозно-пролифера-тивным, фокально-сегментарным гломерулосклерозом) и в 3 – 25 детей с вторичным гломерулонефритом при системных васку-литах (ANCA-ассоциированном, системной красной волчанке, пурпуре Шенлейна-Геноха).

Таблица1 – Возрастная характеристика больных с различными вариантами хронического гломерулонефрита

Возраст Минимальное

значение Медиана

Максимальное значение

1 группа 1,4 7,25 17 2 группа 2 13 18 3 группа 7 14 23

Как видно из представленной таблицы 1, пациенты 1 груп-пы с гормоночувствительным нефротическим синдромом были самыми младшими по возрасту, что отличает данную патологию от других форм хронического гломерулонефрита.

Всем больным проводили исследование системы гемостаза по следующим параметрам: активированное парциальное тром-бопластиновое время (индекс АПТВ), протромбиновый показа-тель по Квику, тромбиновое время, концентрация фибриногена, активность фактора VIII свертывания крови, активность фактора Виллебранда, активность антитромбина, время лизиса эуглобу-линовой фракции плазмы (Хагеман-зависимый лизис). Оценка со-стояния системы гемостаза проводилась в сравнении с результа-тами, полученными в группе здоровых лиц без тромботических

198

осложнений в анамнезе. Для проверки соответствия закона рас-пределения значений показателей в группах нормальному закону использованы критерии согласия Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. Для выявления значимых различий между выборками применены критерий Стьюдента, двухсторонний и односторон-ний критерии Манна-Уитни.

В таблице 2 представлены результаты обследования систе-мы гемостаза больных во всех обследованных группах. Сравнение с результатами в контрольной группе выявило следующее. Для пациентов 1 группы с гормоночувствительным нефротическим синдромом характерным было наличие признаков гиперкоагуля-ции. Об этом свидетельствовали: уменьшение индекса АПТВ (р<0,01), повышение показателя протромбинового теста (р˂0,05), концентрации фибриногена (р˂0,005), активности факторов VIII (р˂0,05) и Виллебранда (р˂0,05) и увеличение времени лизиса эуглобулиновой фракции плазмы (р˂0,05) – свидетельство инги-биции фибринолиза. Активность антитромбина у больных не превышала значения в контрольной группе.

Таблица 2 – Показатели плазменного звена гемостаза у пациентов с различными формами хронического гломерулонефрита

Показатели Контроль 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Индекс АПТВ 1,06 (1,0;1,095)

0,94 (0,84;1,08)***

1,03 (0,93;1,11)

0,96 (0,8;1,05)***

Фактор VIII, % 100 (82; 122)

162,0 (83,5; 277)**

113,0 (81;153)

202,5 (146,25;280,75)**

Фактор Виллеб-ранда, %

97 (84,5; 110)

112,5 (73,5;146,25)*

103,5 (80;138)

120,0 (98;184)**

Протромбиновый показатель по Квику, %

93 (90; 105,4)

102,0 (91,25;108,5)*

92,5 (88;101,5)

96,0 (87;108)

Фибриноген, г/л 2,73 (2,54;2,93)

3,84 (2,48; 5,01)***

2,88 (2,3;4,0)

3,42 (2,9;3,88)***

Тромбиновое время, с

16,95 (14,73;19,55)

16,8 (14,25;19,68)

16,8 (13,4;21,8)

Активность ан-титромбина, %

94 (81,0;106,0)

96,5 (83,75; 105,0)

100,0 (89,5;108)*

103,0 (99,5;115,75)**

Хагеман-зависимый ли-зис, с

335 (270;435)

410 (328,75;693,75)*

357,5 (298,75;488,75)

370,0 (272,5; 390,0)

Примечание: данные представлены в виде Ме (25; 75‰) *- изменения статистически значимы по сравнению со здоровыми лицами (одно-сторонний критерий Манна-Уитни); **- изменения статистически значимы по сравнению со здоровыми лицами (двух-сторонний критерий Манна-Уитни) *** – изменения статистически значимы по сравнению со здоровыми лицами (двух-сторонний критерий Стьюдента).

Гемостазиологические аспекты повреждения почек при хронических … 199

Особенностью 2 группы было увеличение активности ан-титромбина по сравнению с контрольной группой (р˂0,05), уста-новленное с помощью одностороннего критерия Манна-Уитни. Все другие показатели статистически значимо не отличались от аналогичных показателей в контрольной группе.

Обследование 3 группы больных с вторичным гломеруло-нефритом, ассоциированным с системным васкулитом, показало, что для данной категории лиц, как и для пациентов 1 группы с гормоночувствительным нефротическим синдромом, характерны признаки гиперкоагуляции, о чем свидетельствовало уменьше-ние индекса АПТВ (р˂0,005), повышение концентрации фибрино-гена (р˂0,005), увеличение активности факторов VIII (р˂0,001) и Виллебранда (р˂0,005) по сравнению с показателями в контроль-ной группе здоровых лиц. На фоне выявленных признаков гипер-коагуляции показатели, отражающие состояние противосверты-вающей системы крови, у пациентов 3 группы или сохранялись в норме (Хагеман-зависимый лизис) или превышали значения в контрольной группе (активность антитромбина, р˂0,05). Анало-гичная картина со стороны показателей противосвертывающей системы была характерна и для пациентов 2 группы.

Таким образом, признаки гиперкоагуляции отмечены только в двух группах больных: с гормоночувствительным нефротическим синдромом (1 группа) и вторичным гломерулонефритом, ассоции-рованным с системным васкулитом (3 группа). Угнетение фибри-нолитической активности, установленное лишь у пациентов 1 группы, может быть расценено как проявление большей выра-женности гиперкоагуляции при гормоночувствительном нефроти-ческом синдроме по сравнению с вторичным гломерулонефритом, ассоциированным с системным васкулитом. Отсутствие признаков гиперкоагуляции у больных 2 группы с первичным хроническим гломерулонефритом подтверждает гетерогенность этиопатогенеза различных вариантов хронического гломерулонефрита.

Список литературы 1. Мовчан, Е.А. Дисфункция эндотелия и тромбоцитов при

хронической болезни почек: новый взгляд на старую проблему нарушений в системе гемостаза у больных гломерулонефритом / Е.А. Мовчан // Бюллетень сибирской медицины. – 2008. – Прило-жение 2. – С. 88-96.

2. Папаян, А.В. Клиническая нефрология детского возраста: руководство для врачей / А.В. Папаян, Н.Д. Савенкова. – СПб: Лев-ша. Санкт-Петербург. – 2008. – 600 с.

200

3. Bauman, M. Disordered Hemostasis and Renal Disorders / M. Bauman, M. Massicotte, V. Yiu /Comprehensive pediatric nephrolo-gy: chapter 26. – Mosby, 2008. – P. 385-394.

4. Шейман, Д.А. Патофизиология почки / Д.А. Шейман. – М.: Бином, 1997. – 224 с.

5. Детская нефрология: Руководство для врачей / Под ред. М.С. Игнатовой. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. – 696 с.

6. Алексеев, Н.А. Гематология и иммунология детского воз-раста / Н.А. Алексеев. – СПб: Гиппократ, 2009. – 1044 с.

7. Муравлёва, Л.Е. Гемостаз при хронической болезни почек / Л.Е. Муравлева, В.Б. Молотов-Лучанский, Д.А. Клюев // Совре-менные проблемы науки и образования [Электронный ресурс] – 2010. – № 4. – С. 36-42. URL: www.science-education.ru/92-4498

8. Шитикова, А.С. Тромбоцитопатии, врождённые и приоб-ретённые / А.С. Шитикова. – СПб: ИИЦ ВМА, 2008. – 320 с.

9. Gipson, D. Management of Childhood Onset Nephrotic Syn-drome / D. Gipson, S. Massengill, L. Yao, S. Nagaraj, W. Smoyer, J. Ma-han // Pediatrics. – 2009. – Vol. 124. – P. 747-757.

10. Лыскина, Г.А. Некоторые аспекты развития, течения и лечения болезни Шенлейна-Геноха у детей / Г.А. Лыскина, Г.А. Зиновьева // Педиатрия. – 2010. – Т. 89. – № 6. – С. 131-136.

Нарушения свертывания и маркеры развития дифференцировочного … 201

Л. Н. Тарасова¹, С. Г. Владимирова¹, В. В. Черепанова², Н. А. Зорина¹, И. А. Докшина¹

Нарушения свертывания и маркеры развития дифференцировочного синдрома

при лечении больных острым промиелоцитарным лейкозом

¹ ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России»,

² ГБУЗНО «Городская больница № 33», г. Нижний Новгород

анняя летальность у больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) до постановки диагноза и начала терапии со-

ставляет, по данным Tallman [19], 10%; ее причиной при лечении по современным протоколам являются кровоизлияния в основ-ном в центральную нервную систему [19, 20]. Сравнительно не-давно (в 90-е годы) в развитии коагулопатии при ОПЛ отече-ственные авторы отводили синдрому диссеменированного внут-рисосудистого свертывания (ДВС) и вторичному гиперфибрино-лизу, имеющему защитный характер, а генез геморрагий считали как результат коагулопатии потребления и тромбоцитопении [2]. Зарубежные же авторы при возникновении геморрагий делали акцент на первичный гиперфибринолиз, затем – ДВС-синдром; каждый из них отдельно и совместно мог быть причиной запуска геморрагий при ОПЛ [7]. В настоящее время установлено, что коа-гулопатия при этом варианте острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) вызвана как первичным фибринолизом, так и ДВС [4, 19].

Активация систем первичного гиперфибринолиза и протео-лиза происходит по причине высвобождения из гранул промие-лоцитов эластазы, разрушающей альфа-2-антиплазмин, поступ-ления в сосудистое русло активаторов плазминогена урокиназно-го (u-PA) и тканевого (t-PA) типов, лизосомальных ферментов ка-тепсина G и протеиназы 3 [16]. Под действием протеаз разруша-ется фактор Виллебранда [8], а под действием плазмина – факто-ры VIII и V [1]. Высокий уровень продуктов деградации фибрино-гена/фибрина (ПДФ) и активаторов плазминогена, который ассо-циируется со сниженной активностью плазминогена, альфа-2-

Р

202

антиплазмина и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), а также повышением D-димеров, указывают на первич-ный гиперфибринолиз [21]. Следует также обратить внимание на то, что образовавшиеся фибриновые сгустки у этих больных бо-лее чувствительны к лизису по причине сниженной активности ингибитора фибринолиза карбоксипептидазы В [13]. Есть сведе-ния о патологическом повышении экспрессии аннексина-II – ко-фактора t-PA, что увеличивает образование плазмина в промие-лоцитах в 60 раз [14]. Учитывая все это, Т. Matsuda [12] назвал кровотечения при ОПЛ типичным примером фибринолиз-доминантного ДВС-синдрома.

Мнения разных исследователей относительно уровня есте-ственных антикоагулянтов при этом заболевании до сих пор рас-ходятся. Одни находят у больных ОПЛ снижение протеина С – прС [5], другие – что уровень его и антитромбина (АТ) остается в пре-делах нормы; последнее не характерно для типичного ДВС [21]. Наличие инфекции приводит к уменьшению антитромбина, но не у всех больных [9].

Лабораторно коагулопатия при ОПЛ характеризуется низ-ким уровнем фибриногена, удлиненным протромбиновым и тромбиновым временем. Уровень физиологических антикоагу-лянтов, согласно современным данным, чаще бывает нормаль-ным. Все это свидетельствует о наличии как первичного фибри-нолиза, так и ДВС [13]. Факторы, увеличивающие риск кровотече-ний при ОПЛ, как и при других формах и вариантах острых лейко-зов, – это миелотоксическая тромбоцитопения, коагулопатия, вы-званная самим лейкозным процессом, действием цитостатиче-ских препаратов, инфекционными осложнениями, печеночной и почечной недостаточностью [10]. Таким образом, выраженный геморрагический синдром при этой патологии обусловлен слож-ной коагулопатией с преобладанием фибринолиза.

Большим достижением в лечении ОПЛ явилось использова-ние в последние 2 десятилетия в протоколах таких дифференци-рующих веществ, как полностью транс-ретиноевая кислота (all-transretinoic acid – ATRA) и триоксид мышьяка; частота пол-ных ремиссий достигла 95% [6, 17, 18].

ATRA относится к ретиноидам – производным витамина А; она участвует во многих физиологических процессах, в том числе связанных с дифференцировкой клеток и иммунологическими реакциями. Влияние ее на систему свертывания многогранно. Она может изменять гемостатичекие свойства как нормальных кле-ток (эндотелиоцитов и моноцитов), так и патологических (лей-козных промиелоцитов). Угнетая выработку ракового прокоагу-


лянта, тканевого фактора (ТФ), выделяемых промиелоцитами, АТРА снижает общую прокоагулянтную активность крови. С од-ной стороны, она увеличивает экспрессию активаторов плазми-ногена – t-PA и u-PA, а с другой – ингибитора активаторов плаз-миногена PAI-1, в результате чего время эуглобулинового лизиса, характеризующего общую фибринолитическую активность плаз-мы, либо остается в норме, либо удлиняется, а начальный показа-тель фибринолиза – уровень D-димеров снижается [3]. ATRA не оказывает непосредственное влияние на синтез эластазы и хе-мотрипсина, разрушающих фибриноген и фактор Виллебранда и повышающих активность фибринолиза путем протеолиза альфа-2-антиплазмина и ингибитора С1 эстеразы. Однако, при ее при-менении было отмечено уменьшение протеолиза фактора Вилле-бранда [8], а также снижение продукции аннексина-II, кофактора t-PA.

Поскольку ATRA увеличивает синтез цитокинов, стимули-рующих выработку эндотелием прокоагулянтов и ингибиторов активации фибринолиза, а также оказывающих тромбомодули-новый эффект, она способствует повышению прокоагулянтной активности. Следовательно, это должно увеличивать протромбо-тический потенциал эндотелия; однако, благодаря влиянию ATRA на эндотелиоциты, этот эффект смягчается [3]. Она защищает клетки эндотелия от протромботического и антитромбомодули-нового действия цитокинов, может усиливать экспрессию тром-бомодулина эндотелиальными клетками, через комплекс тром-бомодулин-тромбин запускать системы ПрС и ПрS, инактивиру-ющие факторы VIIIa и Va, тем самым увеличивать противосвер-тывающий потенциал. С одной стороны, ATRA повышает синтез t-PA эндотелием, с другой (в меньшей степени) – ингибитора ак-тиватора плазминогена (PAI-I), предупреждая избыточный фиб-ринолиз [3]. Таким образом, комплексное воздействие ATRA на гемостаз больных ОПЛ проявляется в быстром устранении ге-моррагического синдрома, коррекции нарушений в системе свер-тывания крови через 1-2 недели лечения; то есть, использование ее в этом аспекте эффективно. Уже через 4 дня терапии снижают-ся уровни маркеров активации свертывания крови. Однако, быст-рая коррекция указанных показателей фибринолиза/протеолиза наблюдается одновременно с более продолжительным наличием повышенной прокоагулянтной активности, что, наряду с угнете-нием системы фибринолиза, может приводить к претромботиче-скому состоянию. Действительно, есть сведения об активации свертывающей системы даже в ремиссии ОПЛ, о чем свидетель-ствуют повышение уровня ТФ и комплекса тромбин – антитром-

204

бин III [21]. В настоящее время доказано, что условием эффектив-ности ATRA является наличие у пациента t (15;17); при ее отсут-ствии у подавляющего большинства больных наблюдается рези-стентность к лечению изомерами ретиноевой кислоты.

Обладая положительными свойствами, ATRA вызывает, од-нако, осложнения, в частности, такие тяжелые как дифференци-ровочный синдром – ДС (иначе – ATRA-синдром, синдром ретино-евой кислоты). Он характеризуется следующими признаками и симптомами: диспноэ, необъяснимой лихорадкой, прибавкой в весе более 5 кг, необъяснимой гипотензией, острой почечной не-достаточностью, подтвержденной рентгенографически инфиль-трацией легких или плевроперикардиальным выпотом. При тя-желом ДС наблюдаются 4 и более клинических призна-ков/симптомов его, при умеренном – 2-3 [11, 15, 17]. Кроме того, ДС часто ассоциирован с развитием гиперлейкоцитоза, отека лег-ких, анасаркой, головной болью и болью в костях. Это осложнение считается ранним, если оно развилось, согласно P. Montesinos [15], в первые 7 дней приема ATRA, и поздним – после 7 дней.

В литературе, особенно отечественной, мало сведений о прогностических факторах развития ДС у пациентов, получающих ATRA. Целью нашего исследования явилось определение ряда биохимических и гемостазиологических показателей, а также морфологической картины крови, которые могли бы явиться факторами раннего прогноза развития ДС у больных ОПЛ при проведении им терапии, включающей ATRA.

Были обследованы 28 пациентов с впервые диагностиро-ванным ОПЛ. После постановки диагноза все больные получали ATRA (весаноид, Швейцария). ДС развился у 15 лиц (1 группа); у 13 человек (2 группа) этого синдрома не было. Умеренный ДС наблюдали у 12 пациентов, тяжелый – у 3. У 12 лиц развился ран-ний ДС (на 2-5 дни приема ATRA; медиана – 4 день), у 3 – поздний (на 12, 13 и 14 сутки приема весаноида). Отмена препарата потре-бовалась 6 больным, а перерыв в лечении – 4.

При поступлении в стационар у 11 (73,3%) пациентов 1 группы была фебрильная лихорадка (от 38,1 до 40,2°С), а у 4 (26,7%) – субфебрильная (37,0 – 37,6°С). Фебрильная темпера-тура выявлена только у 3 пациентов 2 группы (23,1%), субфеб-рильная – у 7 (53,8%), нормальная – у 3 (23,1%). Группы значимо различались между собой по наличию фебрильной лихорадки до начала лечения (точный двусторонний критерий Фишера: р=0,021). Следовательно, лица, имеющие фебрильную температу-ру при диагностике заболевания, склонны к развитию ДС при ле-чении весаноидом. По наличию инфекционных осложнений при


манифестации заболевания группы были сопоставимы (точный двусторонний критерий Фишера: р=0,333).

Обследование больных проводили при диагностике заболе-вания (до начала приема ATRA) и в динамике терапии. У пациен-тов 1 группы анализировали результаты дня, предшествующего развитию ДС, и 1-2 сутки проявления его клинических симпто-мов. Так как ДС в среднем развивался на 4 день приема весаноида, показатели 2 группы также оценивали на 2-4 (перед развитием синдрома) и 5-7 дни приема ATRA.

При манифестации заболевания результаты анализов крови больных двух групп значимо различались лишь по количеству тромбоцитов (табл.): в 1 группе медиана составила 16×109/л, во 2 – 75×109/л (р<0,05). Индекс АПТВ отличался от нормы у па-циентов 1 группы (р<0,05), а у лиц 2 – соответствовал ей (р>0,05). Протромбиновый индекс (ПТИ) и уровень фибриногена были снижены относительно нормы у больных обеих групп (р<0,05), а медиана времени XIIа-ЗЭЛ не отличалась от нормальных величин (р>0,05).

Количество лейкоцитов и промиелоцитов в периферической крови больных обеих групп достоверно не различалось на всем протяжении исследования (p>0,05); отмечено лишь увеличение медианы количества лейкоцитов в 1 группе относительно 2. Наши данные соответствуют результатам P. Montesinos [15] и M. Luesink [11], которые рассматривают этот показатель как часто проявля-ющийся, но не обязательный признак уже развившегося ДС.

Количество тромбоцитов у больных 1 группы перед разви-тием ДС не отличалось от исходного и было значимо меньше, чем у пациентов 2 группы (р<0,05). Однако, во время проявления кли-нических симптомов ДС оно повысилось с 19×109/л до 30×109/л, но не достигло значений пациентов 2 группы – 75×109/л.

Содержание гемоглобина, одинаковое у больных обеих групп в дебюте заболевания, различалось в день, предшествую-щий развитию ДС, и при его клиническом проявлении. При ДС оно снизилось как по отношению к исходному уровню, так и по срав-нению с днем перед его развитием (р<0,05). У лиц 2 группы такой динамики не выявлено (р>0,05).

У пациентов 1 группы прослеживалось достоверное сниже-ние индекса АПТВ; он нормализовался перед развитием ДС и со-ставил в среднем 1,13, а на момент развития синдрома снизился до 0,97, что было значимо по отношению к исходным величинам и таковым перед развертыванием клинической картины синдро-ма (р<0,05). Подобная динамика не была характерна для пациен-тов 2 группы.

206

Таблица – Некоторые показатели свертывающей системы, био-химии и морфологии крови у больных 1 и 2 групп


Сравниваемые группы / Этапы исследования

1 группа до прие-ма ATRA

2 группа до прие-ма ATRA

1 группа перед

развити-ем ДС

2 группа 2-4 сутки терапии

ATRA

1 группа 1-2 сутки клиники развития

ДС

2 группа 5-7 сутки терапии

ATRA


(0,84-1,44)

1,05 (0,97-1,53)

1,13 (0,92-2,77)

1,06 (0,7-2,26)

0,97 (0,78-

1,28)* §

1,07 (0,73-

1,9)

ПТИ, % 77

(66-96) 86

(63-108) 79

(70-90) 85

(58-108) 83

(68-93) 90

(80-108)

Время XIIа-ЗЭЛ, мин

8,5 (5,0-65,0)

11,99 (5,2-65,0)

9,92 (3,3-28,8)

9,59 (5,0-37)

13,75 (7,7-38,5)

15,0 (6,5-34,0)

Фибриноген, г/л

1,75 (0,97-

4,3)

2,21 (1,0-4,5)

1,78 (0,5-3,8)

2,77 (0,5-6,0)

2,66 (0,6-3,8)*

§

3,0 (1,0-5,0)

Тромбоциты, ×109/л

16 (5-110)

75 (5-187)

19 (10-90)

60 (30-180)

30 (5-100)*

75 (45-180)

Мочевина, ммоль/л

6,1 (2,6-13,1)

5,4 (3,5-9,7)

8,5 (5,9-

14,1) **

5,9 (3,2-8,6)

11,3 (4,3-24)*

§

6,5 (2,1-13,9)

Креатинин, мкмоль/л

93 (43-171)

85 (38-188)

91 (55-153)

62 (48-111)

110 (45-

214)* §

78 (38-178)

Гемоглобин, г/л

80 (53-114)

93 (58-118)

73 (59-93)

88 (60-109)

71 (45-87)*

§

87 (72-111)

Лейкоциты, ×109/л

3,0 (0,5-87)

1,7 (0,45-12,1)

8,1 (0,7-41)

2,0 (0,5-29,6)

10,0 (0,2-

70,74)

1,4 (0,4-33,2)

Промиело-циты пери-ферической

крови, ×109/л

1,70 (0,1-81,8)

0,551 (0,0-10,7)

6,141 (0,1-22,2)

1,33 (0,0-20,1)

2,031 (0,0-62,3)

0,016 (0,0-20,8)

Примечания: Подчеркивание – р<0,05 при сравнении показателей 1 и 2 групп (кри-терий Манна-Уитни); р<0,05 при сравнении показателей одной и той же группы в динамике (критерий Уилкоксона): * – до приема ATRA и 1-2 сутками развития клинических симптомов ДС; ** – до приема ATRA и днем, предшествующим развитию ДС; § – перед развити-ем ДС и 1-2 сутками проявления клинических симптомов ДС.

Как перед развитием ДС, так и на момент проявления его

клинической картины, ПТИ был ниже нормы (р<0,05). Однако найдены достоверные различия его у лиц 1 и 2 групп при разви-


тии клинических симптомов ДС. Время XIIа-ЗЭЛ имело лишь тен-денцию к удлинению на 2-4 дни приема весаноида у пациентов обеих групп. На 5-7 сутки оно значимо превысило нормальные величины в 1 и 2 группах, составив 13,75 и 15,0 мин соответ-ственно (р<0,05). Концентрация фибриногена нормализовалась у лиц 2 группы к 2-4 суткам терапии. В 1 группе данный показатель перед развитием ДС по-прежнему был снижен относительно нор-мы и 2 группы (р<0,05). Во время проявления симптомов ДС со-держание фибриногена повысилось по сравнению с уровнями ис-ходным и перед развитием данного синдрома (р<0,05), но не от-личалось от нормы и результатов 2 группы (р>0,05).

Концентрация мочевины у больных 1 группы прогрессивно возрастала: от исходной – 6,1 ммоль/л, до 8,5 ммоль/л в день, предшествующий ДС. При признаках синдрома уровень мочевины составил 11,3 ммоль/л. У пациентов 2 группы ее содержание не изменялось в течение всего времени лечения весаноидом; оно до-стоверно различалось между группами (р<0,05).

Количество креатинина у больных двух групп было одина-ково (р>0,05). Однако у лиц 1 группы при развитии ДС оно повы-шалось по сравнению с исходным и с днем, предшествующим проявлениям синдрома, в среднем до 110 мкмоль/л (против 93 и 91 мкмоль/л соответственно; р<0,05).

Во время терапии инфекционные осложнения развились у 12 (80%) пациентов 1 группы и лишь у 5 (38,5%) – 2 группы. Ле-тальный исход, связаный с развитием тяжелого ДВС-синдрома на фоне ДС, наступил у 4 (26,7%) больных первой группы. Во 2 груп-пе летальных исходов не было.

Обобщая изложенное, следует отметить, что прогностиче-скими критериями развития ДС при применении ATRA являются:

фебрильная лихорадка при манифестации ОПЛ; выраженное снижение количества тромбоцитов до

16×109/л и менее, медленное их нарастание при проведении те-рапии;

снижение уровня гемоглобина в динамике лечения веса-ноидом;

прогрессивное увеличение содержания мочевины и креа-тинина в процессе терапии весаноидом;

снижение индекса АПТВ в динамике; низкая концентрация фибриногена (менее 2,0 г/л) в дебюте

заболевания и медленное ее нарастание в динамике терапии. По развитию инфекционных осложнений на индукции ре-

миссии пациенты с развившимся ДС более угрожаемы, чем лица, у которых проявления данного синдрома отсутствовали.

208

На основе изложенных данных получен патент на изобрете-ние №2461003 «Способ определения ранних факторов прогноза возникновения дифференцировочного синдрома при лечении больных острым промиелоцитарным лейкозом».

Список литературы 1. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови

и тромбообразования [Текст] / Д.М. Зубаиров. – Казань: «Фэн», 2000. – 364 с.

2. Петров, М.Н. Геморрагический синдром при остром лейко-зе [Текст] / М.Н. Петров, В.К. Вашкинель, О.А. Буева // Клинич. ме-дицина. – 1984. – №7. – С.69-74.

3. Barbui, T. The Impact of All-trans-Retinoic Acid on the Coag-ulopathy of Acute Promyelocytic Leukemia [Text] / T. Barbui, G. Finaz-zi, A. Falanga // Blood. – 1998. – Vol. 91, № 9. – P. 3093-3102.

4. Barbui, T. Disseminated Intravascular Coagulation in Acute Leukemia [Text]/ T.Barbui, A.Falanga // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. – 2001. – Vol. 27, № 6. – P. 593-604.

5. Chen, Y. Hemostatic abnormalities associated with acute pro-myelocytic leukemia and corrective effects of all-trans-retinoic acid or arsenic trioxide theatment [Text] / Y. Chen, W. Zhao, X. Wang et al. // Thrombosis and Haemostasis: Abstracts XVIIIth Congress of the Inter-national Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, July 2001. – 2001. – Abstract: CD3321.

6. Choudhry, A. Bleeding and thrombosis in acute promyelocytic leukemia [Text] / A. Choudhry, T.G. DeLoughery // Am.J. Hematol. – 2012. – Vol. 87, № 6. – Р. 596-603.

7. Falanga, A. Loss blast cell procoagulant activity and improve-ment of hemostatic variables in patients with acute promyelocytic leu-kemia given all-trans-retinoic acid [Text] / A.Falanga, L. Iacovello, V. Evangelista, et al. // Blood. – 1995. – Vol. 86. – P. 1072-1079.

8. Federici, A.B. The role of von Willebrand factor in the hemo-static defect of acute promyelocytic leukemia [Text] / A.B. Federici, E.A. D'Amico // Leuk. Lymphoma. – 1998. – Vol. 31, № 5-6. – P. 491-499.

9. Higuchi, T. Сoagulation patterns of disseminated intravascular coagulation in acute promyelocytic leukaemia [Text] / T. Higuchi, T. Shimizu, H. Mori, et al. // Hemat. Oncol. – 1997. – Vol. 15, № 4. – P. 209-217.

10. Kwaan, H.C. Double Hazard of Thrombophilia and Bleeding in Leukemia [Text] / H.C.Kwaan // Hematology. – 2007. – № 1. – P. 151-158.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Choudhry%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22549696

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=DeLoughery%20TG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22549696


11. Luesink, M. Chemokine induction by all-trans retinoic acid and arsenic trioxide in acute promyelocytic leukemia: triggering the differentiation syndrome [Text] / M. Luesink, J.L.A. Pennings, W.M. Wissink et al. // Blood. – 2009. – Vol. 114, № 27. – P. 5512-5521.

12. Matsuda, T. Clinical aspects of DIC-disseminated intravascu-lar coagulation [Text] / T. Matsuda // Pol. J. Pharmacol. – 1996. – Vol. 48, № 1. – P. 73-75.

13. Meijeers, J. Reduced activity of TAFI (Thrombin-Activatible Fibrinolysis Inhibitor) in acute promyelocytic leukemia [Text] / J. Mei-jeers, E. Oudijk, L. Mosnier, et al. // Thrombosis and Haemostasis: Ab-stracts XVIIth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Washington. – August 1999. – P. 221.

14. Menell, J.S. Annexin II and Bleeding in Acute Promyelocytic Leukemia [Text] / J.S.Menell, G.M. Cesarman, A.T. Jacovina, et al. // N.Engl.J.Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 994-1004.

15. Montesinos, P. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors [Text] / Montesinos P., Bergua J.M., Edo Vellenga E. et al. // Blood. – 2009. – Vol. 113, № 4. – P. 775-783.

16. Oudijk, E.J. Elastase mediated fibrinolysis in acute promyelo-cytic leukemia [Text] / E.J. Oudijk, H.K. Nieuwenhuis, R. Bos, R. Fijnheer // Thromb. Haemost. – 2000. – Vol. 83, № 6. – P. 906-908.

17. Sanz, M.A. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet [Text] / M.A. Sanz, D. Grimwade, M.S. Tallman et al. // Blood. – 2009. – Vol. 113, № 9. – P. 1875-1891.

18. de la Serna, J. Causes and prognostic factors of remission in-duction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicin [Text] / J.de la Serna, P. Mon-tesinos, E.Vellenga et al. // Blood. – 2008. – Vol. 111. – P. 3395-3402.

19. Tallman, M.S. Curative strategies in acute promyelocytic leu-kemia [Text] / M.S. Tallman, J.K. Altman // Hematology. – 2008. – P. 391-399.

20. Tallman, MS. The double hazard of thrombophilia and bleed-ing in acute promyelocytic leukemia [Text] / M.S. Tallman, S.A. Abutalib, J.K. Altman // Semin.Thromb.Hemost. – 2007. – Vol. 33, № 4. – Р. 330-338.

21. Zhao, W. Effects of all-trans-retinoic acid and arsenic trioxide on the hemostatic disturbance associated with acute promyelocytic leukemia [Text] / W. Zhao, H. Wang, X. Wang, et al. // Thromb. Res. – 2001. – Vol. 102, № 3. – P. 197-204.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Tallman%20MS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17525890

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Abutalib%20SA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17525890

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Altman%20JK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17525890

210

Л. Н. Тарасова, С. В. Игнатьев, М. Е. Ковтунова

Проблемы и перспективы оказания гемостазиологической помощи населению

Кировской области

ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России», г. Киров

истема гемостаза – одна из многих систем, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность организма, его целостность,

приспособительные реакции и гомеостаз. Ее главными задачами являются поддержание жидкого состояния крови в сосудах и за-мкнутости сосудистой системы. Последнее проявляется в сохра-нении целостности стенки сосудов и остановке кровотечения. Кроме того, данная система оказывает влияние на гемореологию, гемодинамику и проницаемость сосудов, участвует в заживлении ран, воспалении, иммунологической реакции, имеет отношение к неспецифической резистентности организма.

Знание механизмов свертывания крови необходимо для понимания причин ряда заболеваний и возникновения ослож-нений, связанных с нарушением гемокоагуляции. В настоящее время более 50% людей умирают от болезней, обусловленных нарушением свертывания крови: инфаркта миокарда, тромбоза сосудов головного мозга, тяжелых кровотечений в акушерской и хирургической клиниках и др. Перед врачами ставится отдель-ная задача по распознаванию и лечению тяжелых осложнений многих неотложных и критических состояний во всех областях медицины. До сих пор при несвоевременно начатом лечении острого и подострого варианта тромбогеморрагического син-дрома летальность, по данным крупных медицинских центров, составляет около 50% [3]. Однако своевременная лабораторная диагностика и грамотная неотложная терапия данного состоя-ния, включающая адекватные трансфузии компонентов крови (свежезамороженная плазма – до 2000 мл/сут, эритроцитная масса – ситуационно), способна значительно снизить леталь-ность – до 10-15% [1].

С

Проблемы и перспективы оказания гемостазиологической помощи … 211

В Кирове первая лаборатория по исследованию системы ге-мостаза была создана на базе Кировского НИИ переливания крови в 1965 году. В этот период коагулология, впоследствии гемоста-зиология, в нашей стране только зарождалась как отдельная дис-циплина на стыке медицины и биологии. Первые исследования, которые выполнялись на базе созданного подразделения, это: протромбиновое время, время рекальцификации плазмы и кон-центрация фибриногена. Подобных специализированных подраз-делений в стране было всего три: в Москве, Ленинграде и у нас.

Лаборатория свертывания крови (впоследствии биохимии крови) в течение многих лет обеспечивала контроль антикоагу-лянтной терапии у пациентов сосудистого отделения Кировской областной клинической больницы, включая больных гемофили-ей, и других ЛПУ Кирова и области. До появления у института собственной клинической базы лечение больных гемофилией в Кирове и области сначала проводили на базе абдоминального, за-тем сосудистого отделений областной клинической больницы, где совместно трудились практические врачи-хирурги и научные сотрудники института. Для этих пациентов было выделено 5 ко-ек. Основными направлениями научной деятельности лаборато-рии в тот период являлись диагностика, изучение распростра-ненности заболевания в регионе и оценка эффективности тера-пии криопреципитатом и антигемофильной плазмой.

Сотрудниками подразделения разработаны реагенты: кон-трольная плазма для расчета протромбинового индекса, высоко-специфичный тромбопластин, в том числе растворимый, МИЧ ко-торого был близок к 1,0. Созданы наборы для определения АПТВ, референтные реагенты для расчета активности протромбинового комплекса, факторов VIII и IX. Налаженное производство и реали-зация реагентов и наборов для выполнения клоттинговых мето-дов исследования гемостаза было востребовано и обеспечивало лабораторную службу всей страны в течение 20 лет.

С открытием собственной клиники института в 1989 году стало возможно решать новые актуальные задачи диагностики и лечения больных с патологией гемостаза. В частности, организа-ция регионального центра по лечению больных гемофилией поз-волила разработать комплексную программу гемостазиологиче-ской, ортопедической и психосоциальной реабилитации таких пациентов. Начата профилактика поражений печени, особенно у больных, длительное время получавших криопреципитат и трансфузии плазмы.

В поликлинике дважды в неделю велся прием пациентов с патологией гемостаза, была налажена консультативная работа,

212

сотрудники центра осуществляли выезды по санитарной авиации к профильным больным. Регулярно специалисты института вы-езжали на консультации в родильные дома и хирургические от-деления Кирова и области. Совместно с работниками кафедры психиатрии Кировской государственной медицинской академии был открыт кабинет психосоциальной реабилитации больных гемофилией и их семей. Организован стоматологический прием этих пациентов.

С 2008 года в России действует Федеральная программа «Семь нозологий», в соответствии с которой все, включенные в Федеральный регистр больные гемофилией, обеспечиваются факторами свертывания крови бесплатно через поликлинику по месту жительства. В институте специализированную медицин-скую помощь получают пациенты, у которых возникли тяжелые проявления осложнений заболевания, необходимо оказание экс-тренной или консультативной помощи. В течение года таких слу-чаев бывает немного. В Европе выросло поколение молодых лю-дей – больных гемофилией, находящихся на профилактической терапии препаратами факторов свертывания крови, с минималь-ной патологией опорно-двигательного аппарата.

При этом необходимо отметить, что если до 60-х годов про-шлого столетия продолжительность жизни этих пациентов в среднем составляла 10-11 лет, в настоящее время она значитель-но увеличилась, в первую очередь, благодаря оказанию им ква-лифицированной медицинской помощи в специализированных центрах. Больные гемофилией сегодня социально адаптированы, работают, доживают до почтенного возраста. Однако у пациентов старше 30 лет, получавших в свое время криопреципитат и анти-гемофильную плазму, могут возникнуть проблемы, требующие специализированной медицинской помощи.

Следовательно, основным принципом медицинской помо-щи больным гемофилией в настоящее время является проведе-ние своевременной адекватной заместительной терапии кон-центратами VIII и IX факторов, позволяющей восполнить дефи-цит фактора в плазме до необходимого уровня. В соответствии с общепринятыми стандартами плановое и экстренное лечение с заместительной целью должно осуществляться амбулаторно. Важной задачей врача поликлиники по месту жительства явля-ется регулярный контроль активности дефицитного фактора и определение необходимого количества антигемофильных пре-паратов. Стационарное плановое лечение включает реконструк-тивно-восстановительные операции, ортопедическую и хирур-гическую реабилитацию больных с рецидивирующими гемарт-


розами и тяжелой артропатией, лечение ингибиторных форм гемофилии.

Необходимо отметить, что в большинстве ЛПУ страны (в том числе и в Кировской области) даже при наличии гематолога в штате, нет достаточного как профессионального, так и медика-ментозного обеспечения, не налажено лабораторное исследова-ние гемостаза. Препараты факторов свертывания дорогие, их за-пасы скудны или вообще отсутствуют. Кроме того, у значитель-ной части населения Кировской области многие формы наслед-ственных и приобретенных нарушений гемостаза (болезнь Вил-лебранда, тромбофилические состояния, тромбоцитопатии, а иногда и гемофилия) не верифицированы. Наиболее опасным яв-ляется возникновение кровотечения при скрытых коагулопатиях. Скрининг таких заболеваний в популяции – это предмет давних разговоров и научных изысканий. Он требует, прежде всего, больших финансовых затрат. Поэтому в массовом масштабе такой скрининг не проводился. Зачастую врачам отделений приходится сталкиваться с проявлениями той или иной не диагностирован-ной патологии. Все вышеперечисленное обусловливает высокую частоту тактических ошибок, что ведет к повторным иногда бес-полезным операциям, утяжелению состояния пациентов и увели-чению летальных исходов.

Важнейшими задачами здравоохранения являются сохране-ние здоровья детей и подростков и увеличение продолжительно-сти жизни населения. В их решении большая роль должна отво-диться исследованию показателей наиболее лабильной системы организма – гемостаза. Поскольку именно она в первую очередь реагирует на изменения внешней и внутренней среды.

Изучена возрастная динамика гемостаза у здорового насе-ления. При этом у детей и подростков отмечена пониженная ак-тивность антикоагулянтов и системы фибринолиза. С возрастом происходят изменения системы гемостаза, проявляющиеся уси-лением агрегации тромбоцитов, уменьшением образования ко-агрегатов лимфоцитов с кровяными пластинками, ускорением свёртывания крови, снижением содержания естественных анти-коагулянтов и торможением фибринолиза [4]. Кроме того, наблюдаются возрастные изменения сосудистого гемостаза, свя-занные с нарушением стенки сосудов. Она истончается, становит-ся хрупкой за счет нарушений синтеза коллагеновых волокон и потери ими эластичности. Жировые бляшки, которые могут по-явиться в результате нарушения обмена веществ, способствуют снижению кровоточивости в местах их образования. Особенно эти изменения касаются женщин, у которых повышается содер-

214

жание фибриногена [2], чаще, чем у мужчин выявляется сердеч-но-сосудистая патология. Учет возрастных изменений гемостаза у женщин имеет большое практическое значение как при назначе-нии лекарственных средств, влияющих на свертывание крови, так и для профилактики тромбоэмболических осложнений, осо-бенно при гормональном дисбалансе в пубертатном, климакте-рическом периодах и во время беременности.

Одним из способов профилактики инфарктов миокарда, инсультов и других заболеваний, пусковым моментом которых может стать патология гемостаза, является включение скринин-говых гемостазиологических тестов – определение АПТВ, ПТВ, ТВ, уровня фибриногена или современных методов – тест гене-рации тромбина либо регистрация тромбодинамики, в перечень исследований, проводимых при диспансеризации населения. Чрезвычайно важно исследовать показатели системы гемостаза у подростков, женщин фертильного возраста и лиц старше 40 лет.

До настоящего времени не известно число пациентов с тромбоэмболическими осложнениями наследственной этиоло-гии. В Кировской области ситуация усугубляется тем, что в прак-тическом здравоохранении нет лаборатории для экстренной оценки состояния гемостаза, хотя некоторые подразделения больниц хорошо оснащены специальной аппаратурой для этих целей. В лучшем случае практикующие врачи на дежурстве могут посмотреть время свертывания крови и время кровотечения.

Поэтому своевременная диагностика осложнений, связан-ных с патологией гемостаза, в том числе ДВС-синдрома, весьма проблематична. При большинстве заболеваний для развития тромбозов, геморрагии и микроциркуляторных нарушений дру-гих причин, кроме ДВС-синдрома, нет. Этот факт особенно важно учитывать при его молниеносных формах (например, в акушер-ской практике), когда диагноз ставится «ситуационно», а времени (возможности) на лабораторное подтверждение нет, так как необходимо немедленно начать терапию.

Одной из актуальных проблем современной медицины яв-ляется диагностика тромбофилий. В последние десятилетия ин-терес к их изучению неуклонно возрастает. Это связано, во-первых, с крупными достижениями гемостазиологии: внедрение генетических и иммунологических методов исследования приве-ло к открытию наследственных форм тромбофилии и ее молеку-лярных маркеров и, во-вторых, с широкой распространенностью данной патологии. Особенный интерес вызывают тромбофилии молодого возраста.


Рост числа тромбофилических состояний, отмечаемый в по-следние годы, получение новых знаний о гиперкоагуляционных нарушениях в течении и прогрессировании многих заболеваний определяют важность изучения этой патологии. Сегодня врачу уже не достаточно рутинных коагулологических анализов для уточнения состояния системы гемостаза. Сложные лабораторные исследования, в том числе иммуноферментные, позволяющие об-наружить молекулярные маркеры тромбофилии, и методы ДНК-диагностики, направленные на уточнение ее природы, дают воз-можность своевременно диагностировать гиперкоагуляционное состояние, определить подходы к его лечению. Исследования, позволяющие выявить наличие тромбофилии, далеко не всегда доступны в связи с их относительно высокой стоимостью. Поэто-му для проведения этих тестов необходимы веские основания.

Среди наиболее часто встречающихся нарушений, сопро-вождающих развитие тромбофилий, следует отметить дефицит фактора V-Лейден, мутацию протромбина 20210А, снижение ан-титромбина ІІІ, дефект протеина С и/или протеина S, гипергомо-цистеинемию. Уровень протеина С, протеина S, антитромбина III возможно определять коагулологическими и иммунофермент-ными методами, гомоцистеина – иммуноферментным и ПЦР, то-гда как фактор V-Лейден и мутацию протромбина 20210А – толь-ко с помощью ПЦР-анализа. В связи с этим внедрение названных методов исследования реально только в специализированных ла-бораториях.

Система гемостаза требует очень деликатного отношения к себе при проведении исследований. При этом преаналитический этап особенно важен. Взятие крови из вены должно осуществ-ляться из иглы самотеком в пластиковый контейнер с консер-вантом (3,8% раствором цитрата натрия) или в вакутейнер, для этого предназначенный, точно по объему; либо в силикониро-ванные стеклянные пробирки строго до метки. Наиболее частые ошибки – кровь забирают шприцем из вены под давлением или из катетера, не сбросив гепариновую пробку. По сведениям ве-дущих специалистов в области гемостазиологии, именно нару-шения преаналитического этапа дают более 50% ошибок [3]. Кроме того, при выявлении нарушений системы гемостаза необ-ходимо помнить, что мы имеем дело с ферментативными систе-мами, следовательно, исследования большинства показателей должны проводиться сразу же, в течение первых 2-4 часов после взятия образца крови, причем кровь должна браться самотеком и ни при каких условиях шприцем. Поэтому обучение медицин-ского персонала взятию крови для гемостазиологических иссле-

216

дований должно в обязательном порядке включаться в про-грамму их подготовки.

Особенностью работы коагулологических лабораторий яв-ляется необходимость контроля качества исследований. Прежде всего, контроль качества связан с характером методических принципов, применяющихся для определения параметров свер-тывающей системы и фибринолиза, основанных, главным обра-зом, на установлении конечной точки образования фибрина, а также с видом используемых реактивов.

В условиях дефицита финансирования определенные труд-ности представляет непредвиденный расход реагентов при про-ведении исследования на «Cito!», поскольку разведенный диагно-стикум, предназначенный на десятки исследований, тратится на одного, в лучшем случае – 2 больных. Такая же ситуация возника-ет при определении редких форм коагулопатий.

На данный момент приказом департамента здравоохране-ния Кировской области регламентирован запас факторов сверты-вания крови экстренным больным, но в лечебных учреждениях он рассчитан на одно введение, кроме того, в утвержденном спис-ке представлены не все факторы. Предсказать, сколько человек будет нуждаться в заместительной терапии и связанную с этим потребность в факторах невозможно. Однако ориентировочный расчет такой потребности на год необходимо выполнять. Из опы-та работы ЛПУ страны известно, что не во всех медицинских учреждениях могут провести адекватный контроль антикоагу-лянтной терапии.

Одним из важнейших требований, предъявляемых к клини-ко-диагностическим лабораториям, является наличие единой электронной базы учета проведенных лабораторных исследований и соответствующих диагнозов у обследованных пациентов. Нали-чие таких сведений, безусловно, облегчит деятельность по оказа-нию медицинской помощи пациентам с нарушениями гемостаза.

Обсуждаемым является вопрос оказания сотрудниками ин-ститута экстренной терапевтической и консультативной помощи по санитарной авиации больным с патологией гемостаза.

В заключение необходимо отметить, что для обеспечения гемостазиологической помощи населению Кировской области должны быть объединены усилия специалистов института и де-партамента здравоохранения и разработана программа, направ-ленная на выявление, учет, лечение и профилактику нарушений гемостаза. Со стороны института, по нашему мнению, должны быть проведены следующие мероприятия по налаживанию этой помощи:


- разработать поэтапный план мероприятий по внедрению данного направления научной и лечебной деятельности учре-ждения;

- совместно с департаментом здравоохранения Кировской области и ЛПУ Кирова и области определить объем и конкретные условия деятельности, составить и утвердить территориальную программу по вопросам выявления нарушений системы гемоста-за и их коррекции;

- переоснастить лабораторное звено центра патологии ге-мостаза в соответствии с названной программой;

- подготовить квалифицированные кадры; - разработать нормативную документацию по организаци-

онно-методической и лабораторно-клинической работе в области исследования гемостаза.

Список литературы 1. Баркаган, З.С. Современные аспекты патогенеза, диагно-

стики и терапии ДВС-синдрома [Текст] / З.С. Баркаган, А.П. Мо-мот// Вестник гематологии. – 2005. – Т. 1. № 2. – С. 5-14.

2. Баркаган, З.С. Механизмы формирования и маркеры пред-тромботического статуса у пожилых людей // Гериатрия в лек-циях. Архив журнала «Клиническая геронтология» 1995-2000 гг. / под ред. П.А. Воробьева. – М., 2002. – С. 211-216.

3. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нару-шений гемостаза. – М., 2005. – 227 с.

4. Кузник, Б.И. Возрастные особенности системы гемостаза у людей / Б.И. Кузник, Ю.Л. Витковский, Е.В. Люлькина // Успехи геронтологии. – 2-5. – № 16. – С. 38-47.

218

Ю. В. Толкачёв, И. А. Хлопин, Д. В. Данилов, Е. В. Вараксина

Успешный опыт лечения ДВС-синдрома при уросепсисе с полиорганной

недостаточностью в условиях АРО

ФБУЗ «МСЧ № 52» ФМБА России

иссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) – процесс повсеместного внутрисосудистого

образования тромбов. ДВС-синдром может проявляться клиниче-ской картиной тромбозов, геморрагии и нарушений микроцирку-ляции или же протекает бессимптомно, обнаруживаясь лишь по лабораторным признакам.

Частота ДВС-синдрома при разных видах патологии неодно-родна. При одних заболеваниях и воздействиях он возникает обя-зательно и становится неотъемлемой частью патологического процесса, при других встречается реже.

Чаще ДВС-синдром вызывают следующие патологические процессы и воздействия:

- генерализованые инфекции и септические состояния (бак-териемия, вирусами – наличие вирусов в крови), в том числе при абортах, в родах, при длительной катетеризации сосудов. При септическом шоке острый ДВС-синдром бывает всегда. С инфек-циями связано большинство случаев ДВС-синдрома у новорож-денных.

- все виды шока, такие как геморрагический, травматиче-ский, ожоговый, анафилактический (возникающий при аллер-гии), септический и кардиогенный. ДВС-синдром является обяза-тельным спутником шока любого происхождения. При этом сте-пень тяжести рассматриваемого синдрома находится в прямо пропорциональной зависимости от выраженности и продолжи-тельности шокового состояния.

Лечение ДВС-синдрома подразумевает применение терапии, направленной на снижение свертывающей системы крови, т. е. снижение количества активаторов свертывания крови и удале-

Д

Успешный опыт лечения ДВС-синдрома при уросепсисе с полиорганной … 219

ние патологических продуктов. Параллельно непременно прово-дится комплекс необходимой терапии для лечения основного за-болевания, вызвавшего развитие ДВС-синдрома. Неотъемлемым компонентом терапии ДВС-синдрома является воздействие на различные звенья его патологических проявлений: борьба с шо-ком, ликвидация септической инфекции, улучшение микроцир-куляции, восстановление объема циркулирующей крови, устра-нение влияний, которые могут поддерживать или усугублять ДВС-синдром. При развитии кровотечения первостепенным явля-ется восполнение объема циркулирующей крови. Для инфузион-но-трансфузионной терапии в случаях острого ДВС-синдрома от-дают предпочтение эритромассе и плазме. Также вводится жела-тиноль, альбумин, кристаллоиды (раствор Рингера, лактат натрия, лактосол). Следует помнить, что основная сложность ле-чения данного процесса заключается в путях нормализации коа-гуляционных свойств крови, для чего необходимо остановить процесс внутрисосудистого свертывания, снизить фибринолити-ческую активность и восстановить коагуляционный потенциал крови. С целью торможения утилизации фибриногена применяют гепарин. Торможение фибринолитической активности также осуществляется с помощью контрикала, трасилола, гордокса. По-мимо этого, применяются ингибиторы фибринолиза, хотя их применение возможно только при наличии показаний, так как резкое снижение фибринолитической активности может приве-сти к усилению внутрисосудистого отложения фибрина с после-дующим некрозом ткани почек, печени и других органов. Наилучший эффект отмечается от введения этих препаратов в третьей и четвертой фазах ДВС-синдрома.

Описан клинический случай успешного лечения ДВС-синдрома при сепсисе в условиях АРО. Несмотря на то, что ДВС-синдром в сочетании с полиорганной недостаточностью не имеет чёткого протокола ведения пациентов, удалось добиться успеш-ного результата в лечении больного в критическом состоянии.

Пациент Ш, 61 г., история болезни № 19708, поступил в при-ёмное отделение ФБУЗ «МСЧ № 52» ФМБА России г. Кирово-Чепецка 20.12.13 г. С жалобами на интенсивные боли в левой по-ясничной области, озноб, повышение температуры до 38°С, тош-ноту. Заболел остро в 15:00, самостоятельно принимал кеторол – без эффекта. Вечером вызвал СМП: спазган 5,0 мл в/м, боль не ку-пировалась.

Из анамнеза: с 12.11.13 г. по 23.11.13 г. проходил стационар-ное лечение по поводу мочекаменной болезни. По данным в\венной урографии и компьютерной томографии (КТ) органов

220

брюшной полости – уратный камень левой почки 11 мм; амбула-торно получал литолитическую терапию блемареном.

Объективный статус: состояние средней степени тяжести, сознание ясное, положение активное. Кожные покровы бледные, холодный пот, цианоза нет. Частота дыхания (ЧД) 18 в минуту, дыхание над всей поверхностью лёгких везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные, частота сердечных сокраще-ний (ЧСС) 110 в минуту, артериальное давление (АД) 150/90 мм рт. ст. Язык сухой, обложен белым налётом. Живот не вздут, мяг-кий, безболезненный во всех отделах. Симптом поколачивания резко положительный слева. Печень не увеличена. Мочеиспуска-ние учащено, рези в конце мочеиспускания, крови в моче нет. Per rectum: предстательная железа увеличена, чувствительная. Стул был утром.

ОАМ: моча жёлтого цвета, прозрачная, реакция кислая, белок 0,9 г/л, плоский эпителий в умеренном кол-ве, лейкоциты 50-60 в п/з, эритроциты 30-35 в п/з, много слизи, немного бактерий.

ОАК: лейкоциты 1,6 ×109/л, эритроциты 5,33×1012/л, гемо-глобин 144 г/л, гематокрит 46%, тромбоциты 145 ×109/л.

Диагноз: мочекаменная болезнь. Почечная колика слева. Хронический пиелонефрит левой почки, обострение. ХПН?

В течение 2 дней получал лечение: платифиллин 1,0 мл п/к 1 раз в день, но-шпа 2,0 мл в/м 2 раза в день, баралгин 5,0 мл в 400 мл 0,9% р-ра NaCl 1 раз в день, но-шпа 2,0 мл в 200 мл 0,9% р-ра NaCl 1 раз в день, цефотаксим 1000 мг в/в 3 раза в день. Па-циент находился под наблюдением дежурных хирургов. Боли в области левой почки значительно уменьшились.

23.12.13 г. ухудшение состояния. Жалобы на одышку, серд-цебиение, тупые боли в эпигастральной области, учащённый, жидкий стул в течение 2 дней. Живот вздут, при пальпации бо-лезненный в эпигастрии. По ЭКГ: нарушение ритма по типу экс-трасистолии, синусовая тахикардия. Тропониновый тест отрица-тельный. Консультирован зав. кардиологическим отделением: гипертоническая болезнь II ст., 3 степени повышения АД, риск 3. Нарушение ритма по типу экстрасистолии на фоне потери элек-тролитов. Консультация зав. инфекционным отделением: убеди-тельных данных за энтерит инфекционной этиологии нет. Осмотрен зав. II ХО: острый панкреатит? Всвязи с ухудшением со-стояния, после осмотра реаниматолога больной переведён в АРО. Проведены исследования:

КТ органов брюшной полости 23.12.13г.: данных за деструк-тивный процесс в поджелудочной железе не получено. Неболь-шое кол-во жидкости в плевральной полости.


ФГДС 23.12.13 г.: хронический гастрит с признаками атро-фии.

УЗИ органов брюшной полости 23.12.13 г.: УЗ-признаки гепа-томегалии за счёт обеих долей печени. Диффузные изменения пе-чени по типу гепатита. Диффузные изменения поджелудочной же-лезы по типу хронического панкреатита. Увеличение размеров ле-вой почки, расширение ЧЛС левой почки. Микролиты обеих почек.

В АРО с целью контроля ЦВД произведена пункция и кате-теризация правой подключичной вены. ЦВД + 9 см вод.ст.

В связи с прогрессивным ухудшением состояния пациента, нарушением вентиляции, нарастанием одышки до 34-40 в мину-ту, снижением сатурации 98-96-92% больной интубирован. Нача-та ИВЛ в режиме PC. Проводилась медикаментозная седация.

На коже появилась петехиальная сыпь, гематомы. В ОАК: Le5,2 ×109/л; Er 5,01×1012/л; Hb132 г/л; Ht42%; Tc 9×1012/л. Выяв-ляется тромбоцитопения. Креатинин 365 мкмоль/л; мочевина 30,3 ммоль/л; АСТ 41 Ед; АЛТ 43,5 Ед; ПТИ 58,6%; АЧТВ 40,8 с; МНО 1,39.

Анализ крови на прокальцитонин: pCT-Q ≥ 2 мг/мл (анализ Thermo scientific).

Учитывая данные осмотра, лабораторных анализов, анамне-за – диагноз: мочекаменная болезнь, камень левого мочеточника, левосторонний пиелонефрит. Уросепсис. Синдром полиорганной недостаточности.

Пациент получал антибактериальную (дорипенем), инфузи-онную терапию в необходимом объёме под контролем ЦВД, ди-уреза, заместительную терапию СЗП, ингибиторы протонной помпы.

24.12.13 г. повторная КТ органов брюшной полости: камень интрамурального отдела левого мочеточника 5х7 мм, расшире-ние полостной системы левой почки. КТ-признаки 2-сторонней нижнедолевой пневмонии, 2-стороннего выпотного плеврита (малого размера). Учитывая тяжесть состояния, пациент консуль-тирован заведующим урологическим отделением КОКБ, диагноз: мочекакаменная болезнь. Обтурирующий камень нижней трети левого мочеточника. Острый обтурационный пиелонефрит слева. Сепсис. Рекомендована чрескожная пункционная нефростомия слева. Операция выполнена под ультразвуковым контролем, без осложнений, моча по нефростоме поступает.

Со второго дня в рамках комплексного лечения пациент по-лучал иммуновенин, частичное парентеральное питание (сбалан-сированная аминокислотная смесь, р-р глюкозы), энтеральное питание через зонд.

222

25.12.13 г. состояние пациента тяжёлое, тромбоцитопения 8×1012/л, геморрагические проявления: сливная геморрагическая сыпь на коже груди, верхних, нижних конечностей, лица, моча по нефростоме, окрашенная геморрагическим отделяемым. Тромбо-цитопения расценена как проявление ДВС-синдрома. Учитывая всё выше перечисленное, пациент нуждался в переливании тром-боцитной массы. В связи с невозможностью получения тромбо-цитной массы принято решение о трансфузии свежеприготов-ленной цельной донорской крови AB (IV) Rh+ (пол), забранной у полностью обследованного донора. После проведения трансфу-зии в анализе крови тромбоциты единичные.

С 25.12 13 г. усилена антибактериальная терапия: метрони-дазол, ванкомицин. С 28.12.13 г. с целью профилактики грибковой инфекции пациент получал флуконазол 200 мг 1 раз в сутки через день.

26.12.13 г. пациент консультирован заведующей отделени-ем переливания крови Кировского НИИ гематологии и перелива-ния крови. Рекомендована пульс-терапия метилпреднизолоном в течение 3 дней. Начальная доза 1000 мг, затем по 500 мг. После проведённой терапии положительная динамика: Tр 66×1012/л на третий день лечения и 108×1012/л после короткого курса ме-тилпреднизолона (рисунок 1).

0

50

100

150

200

250

20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Рисунок 1. Динамика уровня тромбоцитов (белым отмечены дни введения метилпреднизолона).


На протяжении всего периода лечения с целью профилак-тики тромбообразования больной получал низкомолекулярные гепарины (надропарин).

27.12.13 г., учитывая необходимость длительной ИВЛ, под эндоскопическим контролем проведена чрескожная дилятацион-ная трахеостомия. Состояние больного стабильное. Продолжается ИВЛ в режиме PC.

С 28.12.13 г. начата вспомогательная вентиляция лёгких в режиме SIMV+PS. С 03.01.14 г. дыхание пациента самостоятельное через трахеостомическую трубку. При проведении санационной бронхоскопии – признаки гнойного бронхита. Назначен аце-тилцистеин 300 мг в/в 2 раза в сути. Лечение с положительной динамикой. 09.01.14 г. проведена деканюляция. Дыхание пациен-та самостоятельное, адекватное.

10.01.14 г. состояние пациента стабильное. В ОАК: Le3,5×109/л; Er 3,46×1012/л; Hb94 г/л; Ht30%; Tc 188×1012/л. Кре-атинин 100 мкмоль/л, мочевина 3,9 ммоль/л, ПТИ 88,1%. Переве-дён для дальнейшего лечения в хирургическое отделение.

10.01.14 г. переведен из АРО, выполнен КТ- и УЗИ-контроль: конкремент в мочеточнике не определяется, свободно располага-ется в мочевом пузыре.

14.01.14 г. выполнена антеградная пиелография слева про-ходимость мочеточника восстановлена, обструкции нет. 23.01.14 под рентгенконтролем нефростома удалена, ранка закрылась. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Несмотря на то, что нет чёткого протокола ведения паци-ентов с ДВС-синдромом в сочетании с полиорганной недоста-точностью, удалось добиться успешного результата в лечении данной патологии. Придерживались основных принципов лекар-ственной терапии, рекомендованных в литературе, а также про-водили посиндромное лечение, что помогло достичь результата. Так как ДВС-синдром имеет довольно высокий процент смертно-сти, мы хотели поделиться успешным опытом лечения данной патологии.

Список литературы 1. Сепсис и полиорганная недостаточность. Монография /

Саенко В.Ф., Десетярник В.И., Перцева Т.А., Шаповалюк В.В. – Кри-вой Рог: Минерал, 2005. – 466 с.

2. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая кон-цепция и лечение: Практическое руководство / Под ред. В. С. Са-

224

вельева, Б. Р. Гельфанда. 2-е изд., доп. и перер. – М.: ООО «меди-цинское информационное агентство», 2010. – 352 с.

3. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концеп-ция современной иммунотерапии. – К.: «АННА-Т», 2007. – 296 с.

4. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. Биохими-ческие основы системы гемостаза и диссеминированное внутри-сосудистое свёртывание крови. – 4-е издание; перераб. и доп. – Н. Новгород: ННИИТО, 2008. – 154 с.

Гемостазиологические расстройства при железодефицитных анемиях 225

А. В. Туев, В. Г. Желобов, А. В. Агафонов, Л. А. Некрутенко

Гемостазиологические расстройства

при железодефицитных анемиях

ГБОУ ВПО «ПГМА имени акад. Е. А. Вагнера» Минздрава России

атологические сдвиги в системе гемостаза при заболеваниях кроветворных органов чрезвычайно разнообразны по меха-

низмам развития и клиническим проявлениям. Они включают системную кровоточивость с кровоизлияниями во внутренние органы и головной мозг, профузные желудочно-кишечные кро-вотечения, а также ДВС-синдром с полиорганной недостаточно-стью, тромбозами в любом из сосудистых регионов, развитием артериальной недостаточности и инфарктов. Причем следует отметить, что у одного и того же пациента одновременно или последовательно могут развиться все перечисленные наруше-ния со стороны свертывающей и противосвертывающей систем крови.

Механизмы нарушений в системе свертывания крови при лейкозах достаточно понятны – это способность при лейкозах продуцировать и выделять в циркуляцию большое количество тканевого тромбопластина, поврежденияе эндотелиального монослоя с активацией внутреннего механизма свертывания, обусловленное свободными радикалами [1, 2, 3, 4]. Что же каса-ется анемических состояний, то при них причины гемостазио-логических расстройств остаются недостаточно выясненны-ми [5].

Целью настоящего исследования явилось выявление нару-шений гемостаза при железодефицитных анемиях.

Материалы и методы Исследуемая группа включала 30 больных с железодефи-

цитной анемией (ЖДА). Основными критериями железодефицит-ной анемии служили гипохромный ее характер, снижение кон-центрации железа сыворотки крови и увеличение ОЖСС. Помимо

П

226

лабораторных признаков заболевания существенное значение, особенно в дебюте диагностического процесса, имели клиниче-ские проявления. В первую очередь, речь идет о синдроме ткане-вой сидеропении, патогномоничном для этого патогенетического варианта анемии.

В исследование включались пациенты старше 30 лет. Сред-ний возраст больных составил 44,55,9 года. Среди факторов, предшествующих заболеванию при ЖДА, наиболее актуальны хронические кровопотери и алиментарный дефицит железа, ко-торый имел место соответственно у 21 и 5 пациентов. У 4 боль-ных ЖДА была следствием резорбционной недостаточности же-леза.

При анемических состояниях ведущим клиническим син-дромом, безусловно, был циркуляторно-гипоксический синдром. Он имел место у 100% больных пациентов.

При ЖДА вторым по значимости был синдром тканевой си-деропении, который проявлялся сухостью кожи, поражением ее придатков в виде ломкости волос и ногтей, наличии койлонихий и поперечной исчерченности ногтей. Такой яркий симптом тка-невой сидеропении как picachlorotica был зарегистрирован у 21 больного (70%).

Показатели системы гемостаза, липидной пероксидации и функции эндотелия оценены у 25 практически здоровых лиц – 12 мужчин и 13 женщин в возрасте от 30 до 65 лет. Средний воз-раст группы сравнения составил 42,9+4,68 года, что сопоставимо с возрастом больных исследуемой группы.

Оценку микроциркуляторного звена системы гемостаза производили по количеству тромбоцитов в единице объема кро-ви, активности агрегационной функции тромбоцитов, функцио-нальному состоянию их торцовых граней и состоянию внутрисо-судистого свертывания крови.

Агрегационную функцию тромбоцитов оценивали по спон-танной агрегации (САТ) методом K.K. Wu, T.C. Hoak в модифика-ции Л.М. Хараша и соавт.

Наличие активации внутрисосудистого свертывания крови оценивали по этаноловому и протаминсульфатному тестам, предложенным Х. Годалу с соавт. и модифицированным В.Г. Лы-чевым, а также по концентрации растворимых фибринмономер-ных комплексов.

Оценка коагуляционного звена свертывающей системы крови производилась с помощью аутокоагуляционного теста (АКТ10) по B. Berkarda с соавт. в укороченном варианте, активиро-ванного частично (парциально) тромбопластинового времени


(АПТВ) по J. Caen, протромбинового времени (ПТВ) по A. Quik, концентрация фибриногена (ФГ) – по Р.А. Рутберг.

Скриннинговым методом оценки активности системы фиб-ринолиза является исследование инициации плазминовой систе-мы по внутреннему механизму – ХII-калликреин-зависимый фиб-ринолиз (ХЗФ) по методу D. Ogston с соавт. в модификации А.Г. Архипова и Г.Ф. Еремина.

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) оценивали по ТБК-тесту, который является одним из наиболее распространенных методов определения продуктов липидной пероксидации. Метод основан на способности малонового диальдегида (МДА) при вы-сокой температуре в кислой среде реагировать с 2-тиобарбитуровой кислотой с образованием триметинового комплекса.

Антиокислительную активность (АОА) плазмы и эритро-цитной массы оценивали по торможению ПОЛ в модельной си-стеме, в качестве которой использовали суспензию липопроте-идов желтка куриных яиц, в качестве маркера пероксидации – МДА. Исследование выполняли в дублях.

Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия, по наличию которой судили о существовании эндотелиальной дис-функции, оценивали на ультразвуковом аппарате SONOS-4500 (фирмы «HewlettPackard» США) линейным датчиком 5,5-7,5 МГц по методике Celermajer и соавт. [10]. Плечевую артерию визуали-зировали в продольном сечении на 2,5-5 см проксимальнее лок-тевого сгиба. Диаметр оценивали в покое. Стимулом, провоциру-ющим зависимую от эндотелия релаксацию периферических со-судов, была реактивная гиперемия, создаваемая манжетой, нало-женной проксимальнее места измерения.

Диаметр и скорость кровотока оценивали после снятия манжеты. Нормальной реакцией плечевой артерии условно при-нято считать ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного размера. Меньшая степень дилатации или вазоконстрикция считается патологической реакцией.

Результаты и обсуждение Показатели, отражающие состояние тромбоцитарно-

сосудистого, коагуляционного и фибринолитического звеньев си-стемы гемостаза при анемиях представлены в таблице 1.

Оценка тромбоцитарного звена системы гемостаза больных ЖДА выявила достоверное увеличение количества тромбоцитов по сравнению с контрольными величинами. Одновременно с этим скриннинговый показатель функциональных возможностей тромбоцитов – САТ – был меньше, чем в группе сравнения.

228

Таблица 1 – Показатели системы гемостаза у больных ЖДА (Mm)

Параметр Группа сравнения

n=25 ЖДА n=30

Тромбоциты, 109/л

190,8+11,5 227,2+11,8

p=0,046

САТ, % 28,32+ 1,12 26,33+0,26

p=0,034 АКТ10, сек 10,31+0,20 10,47+0,20

АПТВ, сек 43,37+0,39 40,33+0,40

p=0,006

ПТВ, сек 16,42+0,18 17,53+0,29

p=0,007 Фибриноген,

г/л 3,42+0,11 3,47+0,11

ХЗФ, мин. 10,37+0,41 10,83+0,48

РФМК, г/л 2,58±0,18 4,51±0,20 Р=0,037

p – достоверность различий показателей с группой практически здоровых.

Некоторые изменения обнаружены при ЖДА и в коагуляци-онном звене. Продолжительность АПТВ в этой группе зафиксиро-вано на цифрах достоверно меньших (p=0,006), чем в контроле. ПТВ больных железодефицитными анемиями существенно уве-личено в сравнении с аналогичным показателем практически здоровых (p=0,007).

ХЗФ, маркирующий состояние системы фибринолиза, акти-вированного от фактором контактной фазы (XIIa-ККС) не отли-чался по продолжительности от такового в группе сравнения.

При анемиях, обусловленных дефицитом железа, значи-тельные сдвиги были обнаружены со стороны коагуляционного звена системы гемостаза в зависимости от продолжительности заболевания. Время АКТ, АПТВ в группе с более длительным те-чением заболевания были достоверно продолжительнее, нежели аналогичные показатели группы пациентов с «коротким» анамнезом (p=0,038 и p=0,029 соответственно).

Концентрация фибриногена у больных с продолжительно-стью патологического процесса менее года была существенно выше фибриногена пациентов с «длительным» анамнезом (p=0,042).

Продолжительность заболевания и время ХЗФ при ЖДА оказались непосредственно связаны между собой. В группе боль-ных с длительным течением заболевания время ХЗФ было досто-верно больше, чем у пациентов с анамнезом менее года (p=0,046).


Математическая обработка полученной информации позво-ляет констатировать наличие достаточно тесных связей между мужским полом, возрастом, продолжительностью заболевания и спонтанной агрегацией тромбоцитов (r=0,42, p=0,036; r=0,51, p=0,028; r=0,56, p=0,007).

Определенные изменения при ЖДА развиваются со стороны липидной пероксидации и антиокислительной активности. До-стоверно ниже в исследуемой группе была АОА плазмы и эритро-цитов (p=0,0008 и p=0,0005 соответственно).

Одним из наиболее важных факторов, оказывающих воздей-ствие на показатели липидной пероксидации, является степень тяжести анемического синдрома. На это указывают многочислен-ные исследования, посвященные этой проблеме [6, 7, 8].

Так, у больных железодефицитеными анемиями имело ме-сто более высокое содержание МДА в плазме (р=0,027) по сравне-нию с группой сравнения. Отрицательная корреляция зафиксиро-вана между возрастом пациентов и состоянием антиоксидантной защиты эритроцитов (r=-0,38, p=0,044).

Корреляционный анализ показателей гемостаза, состояния системы ПОЛ-АОА и периферической крови при ЖДА представлен следующим:

- антиокислительная активность плазмы прямо коррелиро-вала со САТ (r=0,37, p=0,046),

- АОА эритроцитов – с продолжительностью АКТ (r=0,40, p=0,041).

При математической обработке информации обнаружена положительная зависимость между концентрацией МДА плазмы АПТВ и продолжительностью ХЗФ (r=0,39, p=0,043 и r=0,40, p=0,041 соответственно). Непосредственная связь была также выявлена между содержанием МДА эритроцитов и ХЗФ (r=0,37, p=0,046).

Таким образом, анализ полученных данных позволяет кон-статировать, что формирование железодефицитной анемии со-провождается существенными нарушениями гемостаза, преиму-щественно в его коагуляционном звене. Обнаруженные измене-ния можно трактовать как гипокоагуляцию. Наиболее вероятны-ми причинами последней может быть, кроме собственно анемии, активация липидной пероксидации, снижение антиокислитель-ного потенциала крови и системное поражение эндотелия сво-бодными радикалами [6, 7, 9].

Одновременно с исследованием параметров метаболическо-го состояния при ЖДА проводилось исследование вазодилатиру-ющей функции эндотелия.

230

Прирост диаметра плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию у больных железодефицитными анемиями составил 8,36±2,18%, тогда как у здоровых он был достоверно выше и рав-нялся 17,19±3,64% (р=0,0067). Наиболее значимые нарушения ва-зодилатирующей функции эндотелия выявлены при ЖДА тяжелой степени, что проявилось приростом диаметра плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию всего на 6,27±3,11% (р=0,0007 по сравнению с аналогичным показателем группы сравнению).

Математический анализ выявил позитивную связь между выраженностью эндотелиальной дисфункции и степенью тяже-сти анемии (r=0,84, p=0,0003). Влияние на функцию эндотелия параметров липидной пероксидации маркируется негативной связью между ЭЗВД и концентрацией МДА плазмы и эритроцитов (r=-0,68, p=0,005 и r=-0,76, p=0,0004) и положительной корреля-цией эндотелийрелаксирующей функции и АОА плазмы (r=0,81, p=0,0003).

Таким образом, анализируя компартменты метаболическо-го состояния и вазорелаксирующую функцию эндотелия при же-лезодефицитной анемии, можно предположить, что формирова-ние железодефицитной анемии сопровождается развитием мета-болической дезинтеграции, которая проявляется активацией ли-пидной пероксидации и снижением ее антиокислительного по-тенциала. Наибольший вклад в формирование этого процесса вносят степень тяжести анемии, а значит выраженность гемиче-ской гипоксии. Гемическая гипоксия и метаболическая дезорга-низация «включают» цепную реакцию, приводящую к системно-му поражению эндотелия с нарушением его функции и наруше-нию со стороны системы гемостаза. Разнонаправленные сдвиги со стороны параметров гемостаза позволяют определить эти из-менения как хронический синдром диссеминированного внутри-сосудистого свертывания.

Последнее обстоятельство подтверждается нарушениями как со стороны внутреннего, так и внешнего механизмов коагу-ляционного гемостаза. Разнонаправленные сдвиги со стороны параметров гемостаза позволяют определить эти изменения как хронический синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Об этом же свидетельствует оценка этанолового и протамин-сульфатного тестов и исследование РФМК. Паракоагу-ляционные тесты были позитивны у 8 больных ЖДА, а концен-трация РФМК превышала нормальные показатели у 12 больных.

Выводы 1. Формирование железодефицитной анемии сопровождает-

ся развитием метаболической дезинтеграции, проявляющейся


снижением антиокислительного потенциала ее, причем наибольший вклад в формирование этого процесса вносят сте-пень тяжести анемии, а значит выраженность гемической гипо-ксии.

2. Гемическая гипоксия и метаболическая дезорганизация «включают» цепную реакцию, приводящую к системному пора-жению эндотелия с нарушением его вазодилатирующей функции и, возможно, способности к выработке биологически активных веществ, принимающих участие в процессах свертывания крови.

3. Нарушения в системе гемостаза имеют место при ЖДА и проявляются гиперагрегацией, разнонаправленными сдвигами показателей, представляющих коагуляционное звено гемостаза, а также угнетением плазминовой системы.

4. Выявленные при анемиях изменения гемостаза можно трактовать как маркер внутрисосудистого свертывания, которое в той или иной мере присутствует при железодефицитных ане-миях.

Список литературы 1. Асецкая И.Л., ЕгоровД.Ю., Козлов А.В.Антиокисдантная си-

стема церулоплазмин-трансферрин при атеросклерозе в экспере-менте и клинике // Вестник АМН СССР. – 1990. – № 12. – С. 41-45.

2. Затейщиков Д.А. Дисфункция эндотелия – есть ли связь с патогенезом атеросклероза и его осложнений // Кардиология 1998. – № 3. – С. 45-48.

3. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регу-ляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. – 1998. – № 9. – С. 68-80.

4. Туев А.В., Некрутенко Л.А.Желобов В.Г. Метаболическая дезорганизация и эндотелиальная дисфункция при множествен-ной миеломе //Пермский медицинский журнал, 2011, № 6. С. 90-94.

5. Копина М.Н. Гиперкоагуляционые нарушения гемостаза у больных впервые выявленной железодефицитной анемией /Копина М.Н., Ю.Г. Гаевский// Вестник Новгородского государ-ственного университета. – 2013. – № 7. – С. 21-24.

6. Литвицкий П.Ф., Дворецкий А.И., Заспа Е.А., Болевич С.Б. Свободно-радикальные процессы у больных железодефицитными анемиями / П.Ф. Литвицкий, А.И. Дворецкий, Е.А. Заспа, С.Б. Боле-вич // Клиническая патофизиологния. – 2006. № 1. – С. 10-14.

7. Ершов В.И. Клиника железодефицитной анемии и ишеми-ческой болезни сердца и патогенетическое значение свободно-

232

радикальных процессов при них. Автореф. дис … д-ра мед. наук – М., 1995.

8. Желобов В.Г., Молчанова Е.В. Состояние липидного спек-тра крови и липидной пероксидации у больных анемическими со-стояниями // Материалы научно практической конференции, по-священной 175 летию Пермской краевой клинической больницы. Пермь 2008. С. 127-129.

9. Головин А.А., Конвай В.Д. Роль перекисного окисления ли-пидов в патогенезе железодефицитных анемий // Терапевтиче-ский архив. – 1991. – № 2. – С. 85-87.

10. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V,M. Non–invasive de-tection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of ath-erosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – № 8828. – Р. 1111 -1115.

Динамика количества тромбоцитов у больных иммунной … 233

Н. А. Федоровская, Д. А. Дьяконов, Н. С. Федоровская, Е. А. Перфилова

Динамика количества тромбоцитов у больных иммунной тромбоцитопенией

после спленэктомии в зависимости от ответа на операцию


ммунная тромбоцитопения (ИТП) относится к заболеваниям крови, протекающим с приобретенными нарушениями си-

стемы гемостаза. Она характеризуется снижением содержания тромбоцитов в периферической крови при сохранении функции костного мозга [1]. Уменьшение количества кровяных пластинок обусловлено их секвестрацией, преимущественно, в клетках ре-тикулогистиоцитарной системы в селезенке [2]. При этом изме-нения гемостаза приводят к различным клиническим проявлени-ям (кожные геморрагии, кровотечения и др.) [3].

Широкое применение при лечении пациентов с ИТП нашли глюкокортикоидные гормоны и внутривенное введение высоких доз поливалентных иммуноглобулинов – первая линия терапии. В случаях, когда начальное лечение оказалось неэффективным, пе-реходят к терапии второй линии, к которой относится спленэк-томия (СЭ). Такое комбинированное лечение больных направле-но, преимущественно, на повышение уровня тромбоцитов и обес-печение адекватного гемостаза в периферической крови при дан-ной патологии [3].

При этом положительный ответ удается получить в боль-шинстве случаев. Тем не менее, примерно у 20% пациентов уро-вень тромбоцитов после операции не повышается. К рефрак-терной форме относятся состояния, при которых отсутствует ответ на удаление селезенки или развивается рецидив. Однако причины возникновения резистентных к иммунодепрессивно-му лечению форм заболевания до сих пор неизвестны. Также недостаточно изучены механизмы поражения тромбоцитопо-эза [4].

И

234

Одним из первых, наиболее доступных, простых и общепри-нятых методов, используемых при диагностике ИТП, является общий анализ крови, подтверждающий снижение количества тромбоцитов в периферической крови. В литературе нет данных, отражающих динамику изменения основных показателей анализа крови, в том числе и учета содержания кровяных пластинок на фоне консервативной терапии после хирургического вмешатель-ства. Кроме того, малочисленны исследования, касающиеся опре-деления сроков увеличения числа тромбоцитов после удаления селезенки и уровня их повышения в зависимости от ответа на операцию. Не исключено, что изучение в динамике этих показа-телей может явиться прогностическим фактором определения характера течения ИТП после хирургического вмешательства и своевременного показания для назначения иммунокорригирую-щей терапии.

Целью исследования явилось определение прогноза тече-ния заболевания после СЭ в зависимости от динамики уровня тромбоцитов в течение 1-2 суток и через месяц после операции. Были проанализированы показатели анализа крови у 48 больных ИТП. Из них впервые выявленная форма заболевания была уста-новлена у 15 обследованных, персистирующая – у 17 пациентов, хроническая – у 16 больных. До удаления селезенки все пациенты принимали глюкокортикоидные гормоны в дозе 1-2 мг/кг массы тела. Ремиссия после удаления селезенки была достигнута у 33 пациентов (1 группа), у 15 отмечалось рефрактерное течение (2 группа). Медиана возраста составила 30,5 лет (14,5-43,2). Коли-чество лиц женского пола было больше, чем мужского (29 против 19 соответственно).

В динамике были изучены показатели гемограмм на момент поступления пациентов в клинику института, за сутки до опера-ции, на 1-2 сутки и через месяц после удаления селезенки (табли-ца 1). Установлено, что на момент диагностики у всех пациентов с ИТП отмечалась абсолютная тромбоцитопения (<50х109/л), а в пунктате костного мозга – раздражение мегакариоцитарного ростка.

Выявлено, что за сутки до удаления селезенки было отме-чено более чем семикратное увеличение содержания кровяных пластинок (р<0,05). При этом сохранение достоверности разли-чий прослеживалось в течение всего последующего периода наблюдения. Более высокое и стабильное количество тромбоци-тов определялось уже с первых суток после СЭ (р<0,05), что ука-зывало на положительное влияние хирургического вмешатель-ства на дальнейшее течение заболевания.


Таблица 1 – Динамика показателей периферической крови у больных ИТП

Показатели гемограммы

До операции После операции

при диагностике

за сутки перед СЭ

на 1-2 сутки после СЭ

через месяц после СЭ

Гемоглобин, г/л

124,0 (105,5-146,5)

137,5 (122,2-152,0)

117,5 (100,0-138,7)

115,0 (107,0-126,0)

Эритроциты, 1012/л

4,3 (3,7-4,9)

4,7 (4,2-5,1)

4,1 (3,6-4,6)

4,0 (3,7-4,2)

Лейкоциты, 109/л

6,9 (5,2-9,1)

13,7* (8,7-17,7)

22,3*/** (15,3-27,9)

8,9** (6,5-11,3)

Тромбоциты, 109/л

15,0 (7,5-30,5)

106,0* (31,2-148,7)

182,0*/** (128,7-277,7)

240,0*/** (120,0-350,0)

Гранулоциты, абс.

4,3 (3,1-5,9)

10,0* (6,8-13,9)

18,4*/** (13,4;23,9)

6,0** (3,6-6,9)

Лимфоциты, абс.

1,8 (1,5-2,4)

2,7 (1,3-3,3)

1,5 (1,0-2,4)

2,0 (1,7-3,2)

Примечание: * – статистическая значимость различий по отношению к дан-ным при диагностике; ** – статистическая значимость различий по отноше-нию к данным за сутки перед операцией.

При исследовании динамики количества тромбоцитов было

установлено, что их содержание в крови достигало максимальных значений в среднем на 7 сутки после удаления селезенки – 380х109/л (223,7-607,5). Полученные данные достоверно отлича-лись от показателей на 1-2 сутки и через месяц после СЭ. Такое повышение уровня кровяных пластинок может приводить к ряду серьезных осложнений, связанных, прежде всего с тромбозом, что требует адекватной соответствующей коррекционной терапии со стороны системы гемостаза.

Дальнейшее исследование было направлено на уточнение особенностей динамического изменения содержания тромбоци-тов в зависимости от ответа на СЭ (таблица 2). При анализе гемо-грамм у пациентов с ремиссией отмечалось достоверное повыше-ние количества кровяных пластинок за сутки до операции и в те-чение всего периода наблюдения после удаления селезенки (р<0,05).

236

Таблица 2 – Количество тромбоцитов у больных ИТП в зависимо-сти от ответа на удаление селезенки, 109/л

Группы обсле-дованных

До операции После операции

при диагностике

за сутки перед СЭ

на 1-2 сутки после СЭ

через месяц после СЭ

1 группа 15,0

(10,0-30,0) 120,0*

(43,0-173,5) 210,0*/**

(155,0-300,0) 273,5*/**

(188,0-425,0)

2 группа 15,0

(5,0-45,0) 45,0***

(8,0-110,0) 85,0*/**/***

(59,0-150,0) 30,0***

(15,0-210,0)

Примечание: * – статистическая значимость различий по отношению к дан-ным при диагностике; ** – статистическая значимость различий по отноше-нию к данным за сутки перед операцией; *** – статистическая значимость различий между группами.

У лиц, рефрактерных к лечению, было выявлено статисти-

чески значимое увеличение данного параметра только в первые сутки после СЭ (р<0,05). Достоверные различия в числе тромбо-цитов в ответ на терапию глюкокортикоидными гормонами у больных 1 и 2 групп, вероятно, могут служить прогностическим фактором ответа и на хирургическое вмешательство. Через месяц после удаления селезенки уровень тромбоцитов у больных 2 группы оставался ниже нормальных показателей и снижался до начальных значений. Таким образом, можно сделать вывод о том, что положительный ответ на лечение глюкокортикоидными гор-монами может прогнозировать эффект хирургического вмеша-тельства на дальнейшее течение ИТП.

Максимальное содержание в крови уровня тромбоцитов в 1 группе было достигнуто на 7 сутки после удаления селезенки и соответствовало 450х109/л (300,0-775,0), а у больных, рефрактер-ных к лечению, – на 6 сутки послеоперационного периода. При этом количество кровяных пластинок было статистически зна-чимо ниже и составило 140х109/л (80,0-300,0), р<0,05.

Таким образом, полученные результаты отражают особен-ности изменения в периферической крови количества тромбоци-тов у больных ИТП в динамике заболевания на фоне комбиниро-ванного лечения в зависимости от ответа не терапию. Установле-но положительное влияние СЭ на тромбоцитарное звено системы гемостаза и, как следствие, дальнейшее течение болезни уже с первых суток после операции. Отсутствие нормализации содер-жания кровяных пластинок во время всего периода наблюдения у пациентов с рефрактерной формой ИТП свидетельствует о нали-чии более сложных патогенетических механизмов такой катего-


рии больных. Полученные данные могут служить дополнитель-ными критериями прогноза течения болезни уже с первых дней после хирургического вмешательства, а также указывают на необходимость применения дифференцированного подхода к назначению терапии у пациентов.

Список литературы 1. Cooper, N. The pathogenesis of immune thrombocytopenic

purpura [Text] / N. Cooper, J. Bussel // Br. J. Haematol. – 2006. – Vol. 133. – P. 364-374.

2. Kuwana, M. Splenic macrophages maintain the antiplatelet au-toimmune response via uptake of opsonized platelets in patients with immune thrombocytopenic purpura [Text] / M. Kuwana, Y. Okazaki, Y. Ikeda // J. Thromb. Haemost. – 2009. – № 7. – P. 322-329.

3. Гематология: Новейший справочник [Текст] / Под общ. ред. К.М. Абдулкадырова. – М.: Издательство «Эксмо»; СПб.: Изда-тельство «Сова», 2004. – 928 с.

4. Rodeghiero, F. Stadartization of terminology, definition and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group [Text] / F. Ro-deghiero, R. Stasi, T. Gernsheimer [et al.] // Blood. – 2009. – Vol. 113, No 11. – Р. 2386-2393.

238

В. В. Черепанова¹, Л. Н. Тарасова², С. Г. Владимирова², Н. А. Зорина²

Изменение гемостаза при применении полностью трансретиноевой кислоты

в терапии острого промиелоцитарного лейкоза

¹ ГБУЗНО «Городская больница № 33», г. Нижний Новгород,

² ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России»

реди острых нелимфобластных лейкозов частота встречаемо-сти острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) в 70-х гг. про-

шлого века составляла 2-5%, а в настоящее время – от 5 до 15% [2]. Наш интерес к этой достаточно редкой форме лейкоза был вызван ростом заболеваемости в 1995-97 гг. в Кировской области; по данным Кировского НИИ гематологии и переливания крови, больные с этим вариантом в указанные годы составили 43% сре-ди острых миелоидных лейкозов.

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму в рамках острых миелоидных лейкозов с характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гема-томный тип кровоточивости, избыточно активированный фиб-ринолиз, ДВС-синдром).

Именно с острым промиелоцитарным лейкозом связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейко-зов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток про-миелоцитарного лейкоза под воздействием дериватов ретиноевой кислоты – 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой (ATRA), 9-цис-ретиноевой. Применение ATRA (третиноин, весано-ид) революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ. Оно открыло новые перспективы и в лечении геморрагических ослож-нений. Снижение прокоагулянтной активности лейкозных клеток при применении ATRA является одним из механизмов, вовлечен-ных в разрешение коагулопатии [5, 6]. Это происходит за счет уменьшения выработки ракового прокоагулянта (СР) и тканевого

С

Изменение гемостаза при применении полностью трансретиноевой … 239

фактора (TF), выделяемых промиелоцитами [6]. С одной стороны, ATRA увеличивает экспрессию тканевого и урокиназного актива-торов плазминогена – (t-PA, u-PA), с другой – ингибитора актива-тора плазминогена – PAI-1. В результате время эуглобулинового лизиса, характеризующее общий плазменный фибринолитический баланс, может быть не изменено или удлинено, а начальные при-знаки гиперфибринолиза, такие как повышение количества D-димеров, быстро корригируются [9].

ATRA не оказывает влияния на синтез неспецифических протеаз (эластазы и химотрипсина), разрушающих несколько факторов свертывания (фибриноген, фактор Виллебранда) и уси-ливающих фибринолитическую систему путем протеолиза двух плазминовых ингибитров – -2-антиплазмина и ингибитора С1 эстеразы [5]. Однако в процессе ATRA – терапии отмечается уменьшение протеолиза фактора Виллебранда [7].

ATRA увеличивает синтез цитокинов IL-1 и TNF-, стиму-лирующих выработку эндотелием прокоагулянтов, ингибиторов активации фибринолиза, оказывающих антитромбомодулиновый эффект; таким образом, она способствует повышению прокоагу-лянтной активности [9].

Влияние ATRA на нормальные клетки комплексное. Она за-щищает эндотелий от протромботического и антитромбомоду-линового эффекта цитокинов [7]. Препарат может увеличивать противосвертывающий потенциал, усиливая экспрессию тромбо-модулина эндотелием и образуя комплекс тромбомодулин-тромбин, запускать систему протеинов С и S, инактивирующих факторы VIIIa и Va. Он повышает синтез t-PA эндотелием – с од-ной стороны, и в меньшей степени – синтез ингибитора актива-тора плазминогена PAI-1, – с другой, защищая от избыточного фибринолиза [9]. Моноцитарную прокоагулянтную активность ATRA подавляет [9]. На лейкозные клетки она может действовать как проадгезивный стимул, а на эндотелий – как противоадге-зивный [5].

В последние годы появились публикации о тромбоэмболи-ческих осложнениях при ОПЛ как острых артериальных, так и ве-нозных [4, 7]. Высокая вероятность возникновения тромбозов выявлена у пациентов с гиперлейкоцитозом и синдромом рети-ноевой кислоты (СРК) [6]. До начала использования ATRA в ин-дукционной терапии этого заболевания сведения о тромбоэмбо-лиях были единичными [5].

Обобщая представленные данные литературы, следует сде-лать заключение, что, несмотря на большие достижения, полу-ченные при изучении механизма действия ATRA, он до конца не

240

ясен. Нет также четких прогностических критериев риска гемор-рагических и тромботических осложнений у больных ОПЛ. В ли-тературе мы не встретили указаний на определенные периоды ATRA-терапии, в которые повышена опасность возникновения со-стояния гиперкоагуляции и тромбозов; не выработан минималь-ный комплекс доступных информативных тестов для диагности-ки гиперкоагуляциии.

Учитывая вышеизложенное, мы сочли целесообразным про-анализироать влияние ATRA на гемостаз при проведении прото-колов Всероссийского центра изучения лейкозов (руководитель В.Г. Савченко), выявить периоды в динамике терапии, наиболее опасные возникновением геморрагических, претромботических и тромботических осложнений.

Сравнивали две группы больных: в 1 вошли 17 пациентов, которым проводили полихимиотерапию (ПХТ) по схеме «7+3» (до внедрения в клиническую практику ATRA), во 2 – 23 пациента, которых лечили с использованием протоколов, комбинирующих прием ATRA с ПХТ по схеме "7+3", которая была присоединена на 1-12 дни терапии (медиана 4 дня). ATRA назначалась в течение 30-45 дней дозе 45 мг/м2/сут. Характеристика больных ОПЛ представлена в таблице 1.

При поступлении в клинику пациентам проводили обще-принятые в гематологии клинические методы исследования и полный объем лабораторных и инструментальных исследований, рекомендованный протоколами лечения. Подсчет тромбоцитов и лейкоцитов проводили в камере Горяева и с помощью гематоло-гического анализатора Sysmex XT-2000i (Япония). Значения гемо-глобина определяли, также используя этот прибор. Исследовали активированное парциальное тромбопластиновое время, выра-женное в виде индекса АПТВ (отношение АПТВ исследуемой плазмы к таковому контрольной), протромбиновый индекс (ПТИ); концентрацию фибриногена, тромбиновое время (ТВ) (ре-зультаты выражали в виде индекса – отношения ТВ исследуемой плазмы к ТВ контрольной плазмы), активность фактора VIII, вре-мя ХIIа-зависимого эуглобулинового лизиса (XIIa-ЗЭЛ); раствори-мые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) – этаноловым и ор-то-фенантролиновым методами, активность плазминогена – ами-долитическим методом, уровень D-димеров – методом латексной агглютинации. Исследовали также показатели времени электро-коагулограммы (ЭЛКГ), характеризующие общий коагуляцион-ный потенциал крови в динамике: Т1, Т2 и Т. Показатель Amin – ми-нимальная амплитуда характеризует плотность фибринового сгустка. Степень тромбоцитопении оценивали по количеству


тромбоцитов: легкая – 61-100×109/л, умеренная – 21-60×109/л, глубокая – <10-20×109/л [1].

Таблица 1 – Характеристика больных ОПЛ

Число больных 40

Возраст медиана

5-72 года 38 лет

Пол (м/ж) 10/30

Гемоглобин медиана

30-124 г/л 75,5 г/л

Количество лейкоцитов медиана

0,4-152×109 /л 2,7×109 /л

Количество тромбоцитов медиана

единичные-140×109 /л 10×109 /л

Промиелоциты в периферической крови, % медиана

0-96% 50%

Промиелоциты в костном мозге, % медиана

69,2-94% 85%

Отсутствие мегакариоцитов в костном моз-ге, %

у 38 из 40 95%

Цитогенетические исследования: Выполнены обнаружена t(15,17) не обнаружена другие аберрации (3 больных)

26 больных 22 (84,6%)

2 47, XX,+8 t(15, 17);

47, XX+9; 46, XX, кольцевидные хромо-сомы и множественные по-

ломки

Оценили состояние гемостаза больных ОПЛ при манифеста-

ции заболевания. При постановке диагноза у больных преоблада-ли тяжелые геморрагии – III и IV типов, составившие 70% (табли-ца 2).

В таблице 3 представлены показатели состояния гемостаза у пациентов с ОПЛ при манифестации заболевания. Были выяв-лены изменения показателей скрининговых тестов: удлинение времени свертывания крови, снижение ПТИ, уровня фибриногена, увеличение тромбинового индекса, указывающие на потребление прокоагулянтов в результате внутрисосудистого свертывания крови. Время XIIa-ЗЭЛ составило 13,51,4 мин. и было удлинено по сравнению с нормальным диапазоном (р0,001), что при нали-чии гипофибриногенемии не исключает первичную активацию фибринолиза. Повышение уровня таких показателей как РФМК, D-димеров, а также снижение активности плазминогена и ф.VIII

242

у 26% больных, уменьшение концентрации фибриногена являет-ся как следствием ДВС-синдрома, так и активации фибринолиза. Таким образом, фибринолиз при ОПЛ имеет смешанную природу: первичный и вторичный. Количество тромбоцитов у больных было снижено, причем у 24 (60%) из них до уровня менее 20×109/л (тяжелая тромбоцитопения); длительность кровотече-ния удлинена.

Таблица 2 – Геморрагический синдром у больных ОПЛ при диа-гностике заболевания

Симптомы n (%)

Петехии и экхимозы на конечностях и туловище 21 (52,5)

Спонтанные и постинъекционные гематомы 31 (77,5)

Десневые кровотечения 8 (20)

Носовые кровотечения 13 (32,5)

Геморрагии в ротовой полости 22 (55)

Геморрагии на лице, кровоизлияния в склеру глаз 7 (17,5)

Ангиоретинопатия 4 из 5, осмотренных

окулистом

ЖКТ-кровотечения 8 (20)

Маточные кровотечения 8 (20)

Макрогематурия 5 (12,5)

Кровоизлияния в головной мозг 2 (5)

Таблица 3 – Показатели коагуляционного гемостаза у больных ОПЛ при диагностике заболевания (Хcpm)

Показатели Здоровые лица

n=30 Больные ОПЛ

n=40 р

Индекс АПТВ 1,050,02 1,10,03 >0,05

ПТИ 103,80,9 79,82,1 <0,001

Индекс ТВ 1,030,02 1,40,12 <0,05

Фибриноген, г/л 2,90,2 1,750,1 <0,001

Ф.VIII, % 105,44,9 136,310,6 <0,05

XIIa-ЗЭЛ, мин 7,80,5 13,51,4 <0,001

Плазминоген,-% 98,83,5 10014,6 >0,05

Amin ЭЛКГ 0,20,002 1,50,3 <0,001 РФМК в этанол. тесте n(%) Отриц. Полож. 34 (87,1) <0,001

РФМК в ортофен. тесте мкг/мл

39,02,1 114,821,6 <0,001

D-димеры – нг/мл, n (%) <500 500-1000 – 1 (9,1) >1000 –10 (90,9)

<0,001

Длительность кровотече-ния, мин

2,20,1 9,41,4 <0,001

Тромбоциты ×109/л 231,08,1 Mе=10 (5-140) <0,001 Примечание: Ме –медиана


Проведено сравнение влияния индукционной ПХТ (1 груп-па) и протоколов лечения, комбинирующих ATRA и ПХТ (2 груп-па) на показатели коагуляционного гемостаза. У больных 1 груп-пы наблюдалось достоверное снижение показателей, характери-зующих коагуляционный потенциал крови, таких как ПТИ (74±2,3 и 82,3±2,4; р<0,05), количество фибриногена (1,7±0,2 и 2,3±0,2; р<0,05), активность фактора VIII (67±13,3 и 145,2± 16,6; p<0,005) на 3-4 дни лечения. У больных 2 группы, лечение которых начи-налось с монотерапии ATRA, в среднем в течение 4 дней, напро-тив, отмечено повышение перечисленных показателей. В этой группе была выше также плотность фибринового сгустка (р<0,05), а количество РФМК в этаноловом тесте – ниже (р<0,05) по сравнению с показателями 1 группы.

На 5-7 дни терапии у этих больных выявлены: меньший индекс АПТВ (р<0,05), более высокое количество тромбоцитов (p<0,05), более низкий уровень РФМК в этаноловом тесте (p<0,05). Таким образом, начало комбинированных протоколов с моно-ATRA терапии позволило предотвратить так называемый «протеолитический взрыв», привело к коррекции ряда показа-телей коагулограммы в первые 3-4 дня лечения, тогда как про-ведение лишь ПХТ вызывало усиление нарушений в системе ге-мостаза.

При анализе данных до лечения и на 14 и 21 дни терапии (парный критерий Стьюдента) во 2 группе выявлено продолже-ние корригирующего влияния ATRA на коагулопатию больных. Значение ПТИ сохранило тенденцию к дальнейшему повышению до 87,94,0% и до 92,72,1% соответственно (p<0,05). Концентра-ция фибриногена увеличилась до 2,50,2 г/л на 14 (p<0,05) и до 3,50,2 г/л – на 21 дни (p<0,001). Преимущество больных 2 груп-пы по тестам, характеризующим коагуляционный потенциал крови (ПТИ, количество фибриногена), было выявлено далее – на 28 день лечения и в ремиссии.

Время XIIa-ЗЭЛ больных обеих групп имело тенденцию к удлинению на всем протяжении индукционного периода и было увеличено даже в ремиссии по сравнению с нормой (52,4±13,1 мин – 1 группа и 30,6±6,5 мин – 2 группа; p<0,001), что характери-зовало снижение способности к активации Хагеман-зависимого фибринолиза в процессе проведения терапии.

У пациентов 2 группы уровень РФМК в этаноловом тесте со-хранялся достоверно ниже, чем в 1 в течение 2 недель (p<0,05) и резко повысился к 21 дню лечения. О сохранении активации свертывающей системы крови у больных 2 группы свидетель-ствовало и количество РФМК в ортофенантролиновом тесте, ко-

244

торое после некоторого снижения на 7 день вновь повысилось к 21 дню, в то время как уровень D-димеров у них прогрессивно снижался (рисунок 1). Это связано с более выраженным подавля-ющим действием ATRA на гиперфибринолиз, чем на прокоагу-лянтную активность.

После проведения курсов консолидации у больных 2 группы были выявлены более высокие результаты тестов, отражающих коагуляционный потенциал крови: ПТИ и количество фибрино-гена (p<0,05). Фибриновый сгусток у них также был более плот-ным (р<0,05). Не исключено, что пациенты 2 группы имеют больше компенсаторных возможностей системы гемостаза, бла-годаря протективному влиянию ATRA на нее в индукционный пе-риод. После терапии консолидации у больных обеих групп была определена достоверно повышенная активность фактора VIII, удлиненное время XIIa-ЗЭЛ; у 50-70% наблюдавшихся отмечено увеличение РФМК (p<0,001). Таким образом, полной нормализа-ции показателей гемостаза в этот период не наблюдалось.

107.6

145.1136.9139.5125.6

87.1

114.8

37.533.3

5062.5

100

10090.9

0

20

40

60

80

100

120

140

160

диаг

ност

ика

3-4

дн.

7 дн.

14 д

н.

21 д

н.

28 д

н.

ремис

сия

РФМК, мкг/мл D-димеры, (% >1000нг/мл)

Рисунок 1. Динамика уровней РФМК и D-димеров

у больных ОПЛ, получавших ATRA. Начало ПХТ у больных 1 группы вызвало выраженное усиле-

ние ГС, в то время как у пациентов 2, получавших комбинацию AT-RA+ПХТ, наблюдалось снижение интенсивности геморрагий на первой неделе лечения (p<0,05). На протяжении всей индукцион-ной терапии ГС был менее выражен у больных 2 группы, чем 1. При оценке состояния пациентов через 5-7 дней от начала индукцион-


ной терапии выявлено достоверное преобладание наиболее тяже-лых геморрагий IV типа в 1 группе больных: 87,5% против 28,6% (p<0,05). Следовательно, проведение ПХТ у больных 1 группы спо-собствовало усилению тяжести геморрагических проявлений, а при комбинации ATRA и ПХТ у пациентов 2 группы отмечено сни-жение процента тяжелых геморрагий на более отягощенном ис-ходном фоне. Это следует объяснить корригирующим действием ATRA на коагулопатию больных ОПЛ и при комбинации ее с ПХТ. На 14 и 21 дни терапии достоверного различия в выраженности ГС у больных двух групп не было выявлено, однако отмечена тенден-ция к более легким проявлениям кровоточивости у больных 2 группы. Продолжительность тяжелой тромбоцитопении у них также была короче: 6,3 против 14,8 дней (p<0,05.)

Потребность в заместительной терапии во время проведе-ния индукции ремиссии у больных 1 и 2 групп представлена в таблице 4.

Таблица 4 – Объемы компонентов крови, применяемые с заме-стительной целью, у больных 1 и 2 групп в различные периоды индукционной терапии

Периоды терапии


Компоненты крови

КТ, ед ЭрМ, мл СЗП, мл

7 день 1 группа n=14

14,1±2,7 1099±126 3574±479

2 группа n=21

12,1±1,8 362±62 *** 3924±389


19,5±2,5 872±126 2494±382

2 группа n=14

9,9±1,5** 414±82** 2191±424


16,0±2,9 764±120 1838±452

2 группа n=14

9,4±2,4 274±52 *** 1838± 324


9,8±3,3 564±120 1978±632

2 группа n=9

2,2±1,0* 290±87 360±208

Всего 1 группа n=14

80,5±15 3807±244 9694± 1620

2 группа n=21

34,7±4,7 ** 1506±476 *** 7672± 1057

Примечание: * – различие с уровнем достоверности p<0,05, ** – различие с уровнем достоверности p<0,005, *** – различие с уровнем достоверности p<0,001.

246

Из приведенных данных видно, что у пациентов, получав-ших ATRA, выявлено снижение потребности в концентрате тром-боцитов (КТ) и эритроцитной массе (ЭрМ), по сравнению с тако-выми, находившимися только на ПХТ: 34,74,7 против 80,515,0 ед. КТ (p<0,005) и 1505476 против 3807244 мл эритроцитной массы (p<0,001) соответственно. Следовательно, использование ATRA в комбинации с ПХТ имеет не только клинические, но и экономические преимущества, обусловленные снижением объе-мов трансфузий компонентов крови. Кроме того, снижается риск передачи возбудителей гемотрансмиссивных инфекций.

На основании приведенных исследований сделаны следую-щие заключения:

нарушения коагуляционного гемостаза у больных ОПЛ обусловлены активацией как свертывающей системы крови, так и фибринолиза. При индукции ремиссии по протоколам, комбини-рующим ATRA и ПХТ, коррекция коагулопатии, а также купирова-ние ГС происходит раньше в отличие от проведения только ПХТ;

применение ATRA у больных ОПЛ сокращает длитель-ность тяжелой тромбоцитопении(p<0,05), а также объемы требу-емых трансфузий концентрата тромбоцитов (p<0,05) и эритро-цитной массы (p<0,001) примерно в 2 раза;

у 85,7% больных применение ATRA во время терапии ин-дукции ОПЛ в течение 30-45 дней приводит к состоянию гипер-коагуляции.

Список литературы

1. Аграненко, В.А. Клиника тромбоцитопенических геморра-гий // Румянцев А.Г. Клиническая трансфузиология [Текст] / А.Г. Румянцев, В.А. Аграненко. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. – С. 127-129.

2. Савченко, В.Г. Острый промиелоцитарный лейкоз [Текст] / В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, М., Литтера, 2010. – 208 с.

3. Черепанова, В.В. Диагностика и коррекция осложнений современной программной химиотерапии острых лейкозов [Текст]: автореф. дис. … докт. мед. наук: 14.00.29 / Черепанова Ва-лентина Васильевна. – М., 2004. – 43 с.

4. Черепанова, В.В. Нарушения гемостаза у больных острым миелобластным лейкозом в процессе полихимиотерапии [Текст] / В.В. Черепанова, Н.Н. Перевалова, Л.Н. Тарасова [и др.] // Гемато-логия и трансфузиология. – 2004. – № 5. – С. 27-33.

5. Falanga, A. Cancer procoagulant and tissue factor are different-ly modulated by all-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leuke-


mia cells [Text] / A. Falanga, R. Consonni, M. Marchetti [et al.] // Blood. – 1998. – Vol. 92, № 1. – P. 143-151.

6. Falanga, A. Management of thrombohemorrhagic syndromes (THS) in hematologic malignsncies [Text] / A. Falanga, F.R. Rickles // Hematology. – 2007. – № 1. – P. 165-171.

7. Tallman, M.S. How I treat acute promyelocytic leukemia [Text] / M.S. Tallman, J.K.Altman // Blood. – 2009. – Vol. 114. – Р. 5126-5135.

8. Rego, E.M. Improving acute promyelocytic leukemia (APL) outcome in developing countries through networking, results of the In-ternational Consortium on APL [Text] / E.M.Rego, H.T. Kim, G.J. Ruiz-Argüelles [et al.] // Blood. – 2013. – Vol. 121(11). – Р. 1935-1943.

9. Sanz, M.A. Management of acute promyelocytic leukemia: rec-ommendations from an expert panel on behalf of the European Leu-kemiaNet [Text] / M.A. Sanz, D. Grimwade, M.S. Tallman et al. // Blood. – 2009. – Vol. 113, № 9. – P. 1875-1891.

248

В. В. Черепанова¹, Л. Н. Тарасова², С. Г. Владимирова²

Прогнозирование геморрагических осложнений у больных острым промиелоцитарным лейкозом

¹ ГБУЗНО «Городская больница №33», Нижний Новгород,

² ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России»

елью исследования было установление факторов риска разви-тия тяжелых геморрагических осложнений при остром проми-

елоцитарном лейкозе (ОПЛ). Под наблюдением находились 40 больных ОПЛ: 10 мужчин и

30 женщин в возрасте от 5 до 72 лет (медиана 38). У пациентов оценивали показатели гемостаза общепринятыми методами. Ис-следовали активированное парциальное тромбопластиновое время, выраженное в виде индекса АПТВ (отношение АПТВ ис-следуемой плазмы к таковому контрольной), протромбиновый индекс (ПТИ), концентрацию фибриногена, тромбиновое время (ТВ) (результаты выражали в виде индекса – отношения ТВ ис-следуемой плазмы к ТВ контрольной плазмы), активность факто-ра VIII, время XIIa-зависимого эуглобулинового лизиса (XIIa-ЗЭЛ), уровень D-димеров – методом латекс-агглютинации, раствори-мые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) – этаноловым ме-тодом. Результаты последнего выражали в виде условных единиц (усл.ед.), соответствующих различной интенсивности образова-ния хлопьев или сгустка при положительном результате: 1 – наличие мелкой зернистости и хлопьев, 2 – крупных хлопьев или рыхлого сгустка, 3 – крупного плотного желеобразного сгустка. Оценивали также параметр электрокоагулограммы (ЭЛКГ) – Amin (минимальную амплитуду), характеризующий плотность фибри-нового сгустка.

Степень тяжести геморрагического синдрома (ГС) опреде-ляли по четырем типам, в соответствии с классификацией Н. Дабберха [1]: I – умеренно выраженный (единичные петехии на коже конечностей и туловища, в местах инъекций); II – то же + петехии и гематомы на лице, кровоточивость в местах инъек-

Ц

Прогнозирование геморрагических осложнений у больных острым … 249

ций, десневые кровотечения; III – выраженный ГС, аналогичный I и II типам, но с кровоизлиянием в небо, склеры глаз, глазное дно; IV – массивный ГС I-II-III типов и/или почечное, маточное, желудочно-кишечное кровотечение.

При статистической обработке полученных результатов применяли критерий Стьюдента, корреляционный анализ, ана-лиз повторных измерений (парный критерий Стьюдента, крите-рий Уилкоксона). При наличии данных, не подчиняющихся нор-мальному распределению, использовали методы непараметриче-ских критериев Фишера и Манна-Уитни. При корреляционном анализе определяли коэффициент ранговой корреляции Спирме-на – rs и коэффициент корреляции Пирсона – r; значение r до 0,3 свидетельствовало о слабой тесноте связи, 0,3-0,5 – об умеренной, 0,5-0,7 – о заметной и более 0,7 о высокой (в зависимости от знака «+» или «-» прямой или обратной).

При проведении корреляционного анализа между количе-ством промиелоцитов в периферической крови и показателями гемостаза при диагностике заболевания была выявлена высокая степень тесноты обратной связи с уровнем фибриногена (r=-0,728), умеренная – с ПТИ (r=-0,49), уровнем плазминогена (r=-0,414), ПДФ в этаноловом тесте (r=-0,358), фактором VIII (r=-0,369), умеренная степень тесноты прямой связи с Аmin (r=+0,435) и индексом АПТВ (r=+0,466). С количеством тромбоци-тов, временем XIIa-ЗЭЛ, РФМК выявлена слабая степень тесноты обратной связи.

Среди больных ОПЛ с количеством лейкоцитов более 10×109/л при диагностике заболевания ранняя летальность со-ставила 70%, а среди пациентов без лейкоцитоза – 10,4% (p<0,05), что указывает на прямую зависимость между лейкоцитозом в крови более 10×109/л и ранней летальностью.

Лейкоцитоз при диагностике, превышающий 10×109/л, свя-зан с развитием более тяжелых геморрагий (p<0,05), таблица 1.

Таблица 1 – Тяжесть геморрагического синдрома у больных ОПЛ при диагностике заболевания в зависимости от уровня лейкоци-тов в крови (количество больных, %)

Геморрагиче-ский

синдром, типы

Уровень лейкоцитов в крови больных

р более 10109 /л менее 10109 /л

I+II 0 14 (50) <0,05

III+IV 11 (100) 14 (50)

250

При проведении корреляционного анализа между тяже-стью ГС и отдельными показателями гемостаза установлены вы-сокая степень тесноты обратной связи с количеством фибрино-гена (rs=-0,812, p<0,001) и прямой – с Amin (rs=+0,767; p<0,001). Заметная степень обратной связи выявлена с ПТИ (rs=-0,65; p<0,001), временем XIIa-ЗЭЛ (rs=-0,65; p<0,001), количеством тромбоцитов (rs=-0,6, p<0,001), активностью ф.VIII (rs=-0,527; p<0,001) и РФМК (rs =-0,554; ps<0,001). Установление высокой и заметной корреляции между выраженностью геморрагий и вы-шеперечисленными показателями позволяют считать их про-гностически значимыми.

Как показано в таблице 2, наиболее тяжелые геморрагии (III и IV типов) наблюдались при следующих показателях: концен-трации фибриногена – 1,50,1г/л, ПТИ – 77,21,9%, индексах АПТВ – 1,30,05, тромбинового времени – 1,50,08, тромбоцито-пении с медианой 15×109/л (от единичных до 45×109/л), уровне D-димеров более 1000 нг/мл и Amin ≥2,50,1. Таким образом, пе-речисленные показатели и их уровни могут являться факторами прогноза тяжелых геморрагических осложнений у больных ОПЛ.

Таблица 2 – Показатели гемостаза больных ОПЛ при ГС III и IV ти-пов (Хсрm)

Показатель Больные ОПЛ

n=43 (определения) Здоровые

n=30

Индекс АПТВ 1,30,05 1,050,02

%ПИ 77,21,9 103,80,9

Фибриноген , г/л 1,50,1 2,90,2

Ф.VIII:K,% 95,98,5 105,44,9

РФМК (этаноловый тест)

усл.ед.-n (%)

отр. –8(14,8) 1у.е. –4(51,9) 2у.е. –2(20,3) 3у.е. –1(13,0)

Отрицательный

D-димеры, нг/мл >1000 <500

Аmin 2,50,1 0,170,02

Индекс ТВ 1,50,08 1,030,02

XIIa-ЗЭЛ, мин 14,52,4 7,80,5

Тромбоциты, ×109 /л Медиана 15

(единичные-45) 231,08,1

Примечание: * – отличие от нормы с уровнем достоверности р<0,001

Прогнозирование геморрагических осложнений у больных острым … 251

Изложенные данные явились основанием для получения патента №2400750 «Способ определения факторов прогноза тя-желых геморрагических осложнений у больных острым промие-лоцитарным лейкозом при диагностике».

Список литературы 1. Дабберха, Н. Обеспечение компонентами крови больных

острыми лейкозами [Текст]: автореферат дис. … канд. мед. наук: 14.00.29 / Нафа Дабберха. – М., 1992. – 19 с.

252

Ф. С. Шерстнев, М. Е. Ковтунова, А. А. Костяев, С. В. Утемов, К. А. Ветошкин

Сравнительная оценка динамики геморрагического синдрома

у онкогематологических больных после трансфузий нативных и криоконсервированных

тромбоцитных концентратов


рансфузии тромбоцитных концентратов (ТК) в настоящее время – единственный общепринятый во всем мире эффек-

тивный метод профилактики и лечения тромбоцитопенического геморрагического синдрома у онкогематологических больных. Ежегодно в мире на фоне снижения числа переливаний эритро-цитов наблюдается рост потребления ТК на 5-7%. При этом про-блема обеспечения реципиентов тромбоцитами остается не ре-шенной. Ограниченность срока годности нативных тромбоцитов, непредсказуемость момента, когда пациенту потребуется их экс-тренное переливание, а также относительная трудозатратность получения ТК требуют поиска новых путей обеспечения этой трансфузионной средой.

В современных условиях определенную гибкость в управле-нии ресурсами кровяных пластинок для обеспечения растущих потребностей онкогематологических клиник может придать со-здание запаса криоконсервированных ТК. Несмотря на большой спектр известных методов их замораживания, единственным разрешенным в России является способ криоохладжения тромбо-цитов при температуре минус 196оС с ограждающим раствором «Тромбокриодмац» [1]. Трудоемкость и затратность жидкоазот-ного метода криоконсервирования ограничивает применение криоконсервированных ТК в клинической практике. Вместе с тем создан метод консервирования тромбоцитов с диметилацетами-дом в электрических морозильниках при -800С, исключающий по-требность в жидком азоте [2, 3]. Однако до настоящего времени

Т

Сравнительная оценка динамики геморрагического синдрома … 253

не изучена клиническая эффективность и целесообразность при-менения нового экономичного метода криоконсервирования тромбоцитов.

Сдерживающим моментом для широкого использования криоконсервированных тромбоцитов в клинической практике является относительное малое число публикации об эффективно-сти использования криоконсервированных ТК. Преимущественно криоконсервированные ТК рекомендуются для использования при оказании трансфузиологической помощи в условиях чрезвы-чайных ситуаций.

С целью изучения эффективности оценили результаты трансфузий ТК, криоконсервированных в терапевтических до-зах, в сравнении с нативными тромбоцитами у больных острыми лейкозами. Кровяные пластинки замораживали методом быст-рого двухступенчатого замораживания с криопротектором «Тромбокриодмац» при минус 80оС. Их заготовку осуществляли аппаратным методом с помощью сепаратора «Amicus» фирмы «Baxter».

Заготовили 54 образца донорских ТК. Полученные тромбо-циты подвергали низкотемпературному замораживанию в пла-стикатных контейнерах «Компопласт 300» под защитой криокон-серванта «Тромбокриодмац». Для криоконсервивания биообъек-тов по двухэтапной экспоненциальной программе использовали электроморозильники на –30ºС и –80ºС.

Срок хранения криоконсервированных ТК составил 106+10 суток. Отбор проб для исследования проводили из гемоконтейне-ра после окончания трансфузии. Период времени между размо-раживанием ТК и трансфузией составил 15-50 минут.

Исследование функциональной активности тромбоцитов осуществляли трижды: непосредственно после их выделения из крови, перед замораживанием и после отогрева замороженных образцов. Подсчет количества тромбоцитов до начала и по окон-чании замораживания выполняли в камере Горяева в двух парал-лельных пробах с вычислением концентрации и общего содержа-ния данных клеток в ТК.

Функциональную полноценность тромбоцитов исследовали с помощью определения адгезивности к стеклу и индуцирован-ной агрегации клеток фотометрическим методом с использова-нием лазерного агрегометра «Биола» (модель LA – 230) на 10 ми-нуте после добавления индукторов агрегации. Агрегацию тром-боцитов изучали с основными индукторами: аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 2,5 мкг/мл, коллаген – 2 мг/мл, ристоми-цин – 1,5 мг/мл, адреналин – 2,5 мкг/мл.

254

Реакцию на гипотонический шок (РГШ) определяли мето-дом R. Handin с помощью спектрофотометра СФ-46 при длине волны 610 нмв течение 10 минут. Величины агрегации и РГШ ис-следовали в пробах при стандартном количестве тромбоцитов 250 000 – 350 000 /мкл. Для исследования рН концентрата тром-боцитов и криоконсервирующих растворов использовали ионо-мер универсальный ЭВ-74 и иономер рН – 150.

В исследование включены результаты лечения 30 больных онкогематологическими заболеваниями, получивших трансфузии ТК (13 женщин и 17 мужчин). Возраст больных находился в пре-делах от 22 лет до 68 лет (медиана возраста – 51 год). В качестве контроля анализировали результаты трансфузий нативных ТК тем же пациентам. Это позволяло исключить влияние индивиду-альных особенностей реципиента на конечный результат (диа-гноз, наличие сопутствующих отягощающих факторов, иммунной рефрактерности).

Диагноз заболевания устанавливали на основании клиниче-ской картины, лабораторных критериев, в том числе данных мие-лограммы, трепанобиопсии, гистологического и иммуногистохи-мического исследования лимфоузлов. У 14 пациентов диагности-рован острый миелобластный лейкоз, у 3 – острый лимфобласт-ный лейкоз, у 5 – неходжкинская лимфома, хронический лейкоз – у 2, миелодиспластический синдром – у 1, другие гематологиче-ские заболевания – у 5 больных.

Среди больных острым миелобластным лейкозом двоим с М3 вариантом (FAB – классификация) проводили курс химиоте-рапии индукции по протоколу лечения промиелоцитарного лейкоза, 2 пациентов получали лечение по поводу рецидива лейкоза, остальные находились в динамике химиотерапии. Все больные острым лимфобластным лейкозом лечились по схеме индукции ремиссии, у 2 их них заболевание дебютировало с ги-перлейкоцитоза, осложненного ДВС – синдромом. У 1 пациента миелодиспластический синдром развился вторично по отноше-нию к множественной миеломе, отмечалась резистентность к лечению. У 1 больного хроническим миелолейкозом зареги-стрирован бластный криз, 1 – с хроническим лимфолейкозом находился в состоянии длительной гипоплазии кроветворения после химиотерапии флюдарабином. Среди пациентов с лимфо-мой у 2 зарегистрировано состоянии рецидива, у 3 – период ре-миссии.

Все обследованные получали ранее гемокомпонентную те-рапию. Количество предшествующих трансфузий ТК составило от 4 до 60 (15,55±4,95).


Переливание ТК назначали с лечебной целью пациентам с глубокой тромбоцитопенией при возникновении проявлений спонтанного тромбоцитопенического геморрагического синдро-ма (ГС). Профилактические трансфузии ТК проводили при коли-честве тромбоцитов 10х109/л, на фоне курсов интенсивной поли-химиотерапии или ДВС-синдрома, лихорадки, сепсиса, спленоме-галии, а также при пороговом уровне пластинок – 20х109/л, у больных промиелоцитарным лейкозом в острой фазе заболева-ния или у клинически стабильных пациентов перед выполнением инвазивных процедур при числе клеток 50х109/л. Разморожен-ный ТК переливали в случае отсутствия нативного на момент вы-явления показаний к трансфузии.

Методы определения клинической эффективности крио-консервированных ТК включали подсчет кровяных пластинок в крови реципиента до и после трансфузии размороженных клеток, наблюдение за динамикой течения ГС. Наиболее важным показа-телем жизнеспособности перелитых пластинок считают динами-ку ГС, однако в ряде случаев представляется затруднительным определить время начала или окончания кровотечения. Прирост тромбоцитов в крови реципиента позволяет количественно оце-нить их «приживление» и «выживаемость» в сосудистом русле. При этом известно, что число этих клеток в крови может не повы-ситься по причинам, не зависящим от результатов криоконсерви-рования, а удовлетворительный гемостатический эффект будет наблюдаться и при отсутствии прироста тромбоцитов [1, 4]. Тра-диционно для подтверждения эффективности трансфузий при-нято использовать оценку клинических проявлений спонтанной кровоточивости и количественное определение скорректирован-ного прироста тромбоцитов (СПТ) через 1 час (СПТ1) и 18-24 часа (СПТ18-24) после ее проведения [5].

Показатель СПТ вычисляли по формуле: (А -В) х S СПТ = ------------------------------- С где: А – число тромбоцитов после трансфузии (х109/л); В – число тромбоцитов до трансфузии (х109/л); S – площадь поверхности тела реципиента (м2); С – число перелитых тромбоцитов (х1011). Трансфузию ТК считали результативной при прекращении

спонтанной кровоточивости, отсутствии свежих геморрагических

256

проявлений на коже и видимых слизистых, а также минимальном значении СПТ1 7,5х109/л и СПТ18-24 4,5х109/л.

Степень тяжести тромбоцитопенического геморрагического синдрома определяли по шкале ВОЗ [6]. Отсутствие геморрагий оценивали как 0 баллов; один балл соответствовал появлению петехий, гематом на слизистых и незначительных наружных кро-вотечений. Наличие мелены, гематурии, кровохарканья, маточно-го, носового кровотечения свыше часа, не требующих трансфузий эритроцитов, оценивали как два балла. Три балла присваивали при наличии любых анемизирующих геморрагий, требовавших переливания эритроцитов; любые фатальные кровопотери рас-ценивали как 4 балла.

Выявление в сыворотке крови больных антилимфоцитар-ных антител свидетельствовало о развитии HLA-сенсибилизации. Учитывали также наличие у реципиентов неиммунных отягоща-ющих факторов: ДВС-синдром, инфекция с фебрильной лихорад-кой, сепсис, сленомегалия, введение амфотерицина В. Указанные клинические факторы присутствовали у реципиентов при 16 трансфузиях ТК.

Цифровые данные исследований подвергали статистиче-ской обработке с помощью программы Biostat. Достоверность различий определяли с использованием критерия Стьюдента, для выборок, не имеющих нормального распределения – с помощью критерия Манна-Уитни. Оценку отличий показателей повторных трансфузий одним и тем же реципиентам производили с исполь-зованием критерия Уилкоксона. Анализ различий качественных признаков проводили с помощью критерия Хи-квадрат [7]. До-стоверными отличия считали при р<0,05.

При подсчете количества тромбоцитов в крови реципиентов до, через час и через сутки после переливания размороженных ТК получены следующие результаты. Среднее число пластинок, определенное в периферической крови через 1 час после транс-фузии, достоверно повысилось, а через 18-24 часов оказалось снижено, но оставалось значимо выше исходного уровня (р<0,05). «Восстановление» уровня тромбоцитов (СПТ1час) составило 6,5±1,42 х 109/л, «выживаемость» кровяных пластинок на следу-ющие сутки (СПТ18-24ч) 2,1±2,61х109/л.

Кроме подсчета количества тромбоцитов оценили динамику спонтанного тромбоцитопенического геморрагического синдро-ма у реципиентов криоконсервированных ТК. Показанием к та-ким трансфузиям в 45% случаев служили проявления ГС, соответ-ствующие 2-3 степени ВОЗ, в 33% – 1 степени, в 22% – они выпол-нены с профилактической целью при отсутствии кровоточивости.


Наиболее существенным результатом явилось то, что после пере-ливания размороженных тромбоцитов уменьшилось число паци-ентов, у которых выявлялся значимый ГС, с 45% до 8%, а количе-ство реципиентов с отсутствием ГС увеличилось с 6 (22%) до 16 (59%). Различия в распределении пациентов по степени тяже-сти ГС до и после трансфузий были статистически достоверными (р=0,003).

Число реципиентов, у которых ГС не был выявлен на следу-ющие сутки после трансфузии среди больных, имевших ГС, соот-ветствовавший 0 и 1 баллам, составило 18 (86%) и 8 (57%) соот-ветственно. У 4 пациентов (13%) с ГС, соответствовавшим 2-3 баллам, после трансфузий ТК его расценивали как 0-1 балл. При этом необходимо отметить, что у 1 реципиента кровотечение усилилось и дополнительно потребовалось переливание эритро-цитной массы, а у 1 больной динамики не наблюдалось. Таким образом, криоконсервированные тромбоциты купировали ГС вы-раженностью в 2-3 балла, либо уменьшали его выраженность до 1 балла. Неэффективные трансфузии, после которых сохранялся ГС 2-3 степени, зарегистрированы в 8% случаев.

Сравнение трансфузий криоконсервированных и нативных ТК показало, что после переливания размороженных тромбоци-тов к моменту трансфузии нативных ТК частота выявления зна-чимого ГС (2 и 3 степени тяжести) снизилась с 45% до 8%. Коли-чество больных, у которых через сутки ГС не отмечен, увеличи-лось после трансфузий криоконсервированных ТК с 22 до 59% (р<0,05), а нативных – с 59 до 67% (р>0,05).

При анализе динамики количества тромбоцитов в крови ре-ципиентов выявлено, что СПТ1 час после переливания нативных ТК соответствовал критерию эффективности как при наличии отя-гощающих факторов, так и без них – средний показатель составил 9,4±1,86 х 109/л. Аналогичный показатель при трансфузиях раз-мороженных кровяных пластинок был ниже независимо от нали-чия указанных факторов – 6,5±1,42 х 109/л. Несмотря на удовле-творительный прирост клеток через 1 час суточный прирост по-сле переливаний нативных и криоконсервированных ТК был ни-же критерия эффективности – соответственно 2,6±1,06 и 2,1±0,94 х 109/л.

Представленные результаты свидетельствуют о том, что экстренность трансфузий была связана с наличием различных факторов риска кровоточивости или их сочетаниями. Эти факто-ры риска одновременно расцениваются в качестве отягощающих – предикторов неэффективности переливания, что обусловило низкие приросты числа тромбоцитов через сутки после перели-

258

вания как размороженных, так и нативных ТК. Трансфузии крио-консервированных тромбоцитов оказывали не меньший гемоста-тический эффект, чем нативные. В обеих группах после трансфу-зий наблюдалось уменьшение числа пациентов с выраженным ГС.

Список литературы 1. Аграненко, В.А. Криоконсервированные тромбоциты и их

клиническая эффективность // Гематология и трансфузиология. 1987. № 5. С. 22-24.

2. Захаров, В. В. Консервирование тромбоцитов заморажи-ванием при -80°С под защитой диметилацетамида: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб. 1996. 22 с.

3. Кузнецов, К.В. Консервирование тромбоцитов заморажи-ванием при -80°С по экспоненциальной программе: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2006. 23 с.

4. Slichter, S.J. New thoughts on the correct dosing of prophylac-tic platelet transfusions to prevent bleeding // Curr Opin Hematol. 2011;18(6): Р. 427-35.

5. Slichter, S.J. Factors affecting posttransfusion platelet incre-ments, platelet refractoriness, and platelet transfusion intervals in thrombocytopenic patients / S.J. Slichter, K. Davis, H. Enright // Blood. – May 2005. – Vol. 105. – № 10, p. 4106-4114.

6. Bercovitz, R. S., O’Brien S. H. Measuring bleeding as an out-come in clinical trials of prophylactic platelet transfusions // Hematol-ogy. – 2012; 2012 (1): р. 157-160.

7. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998, 459 с.

Оценка тромбофилического статуса пациентов с ранним дебютом … 259

В. М. Шмелева, О. Ю. Матвиенко, А. П. Полякова, О. Г. Головина,

Ю. А. Наместников, В. А. Кобилянская, С. И. Капустин, Л. П. Папаян

Оценка тромбофилического статуса пациентов с ранним дебютом венозного

тромбоэмболизма с помощью калиброванной автоматизированной тромбограммы

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России»,


едицинская и социальная значимость проблемы адекватной терапии и вторичной профилактики венозного тромбоэм-

болизма (ВТЭ) остается значимой, несмотря на многолетний по-ложительный опыт в лечении и профилактике ВТЭ, появление в арсенале врача принципиально новых антикоагулянтов. В много-численных отечественных и международных руководствах по профилактике и лечению венозных тромбозов отсутствует еди-ное мнение по продолжительности и интенсивности антикоагу-лянтной терапии идиопатических тромбозов и тромбофиличе-ских состояний. Важно также отметить низкий уровень доказа-тельности многих рекомендаций. В каждом конкретном случае решение остается в компетенции лечащего врача, опирающегося на совокупность клинических и лабораторных данных. Основная задача лаборатории состоит в предоставлении клиницисту до-стоверной информации о функциональном состоянии системы гемостаза и изменениях в ней, вызываемых проводимой терапи-ей. Тест генерации тромбина (ТГТ) представляет собой метод определения динамики образования и инактивации тромбина. In vitro. Тромбин – ключевой энзим гемостаза, его количеством и динамикой образования определяется скорость и интенсивность превращения фибриногена в фибрин и, в конечном счете, коагу-ляционный потенциал. Тест был впервые предложен в 1953 г. R. Macfarlane и R. Biggs для оценки состояния свертывающей си-стемы у больных гемофилией. В последующем группа ученых из

М

260

Маастрихтского университета под руководством проф. H.C. Hem-ker модифицировала тест и разработала автоматизированный метод детекции генерации тромбина – калиброванную автомати-зированную тромбограмму (КАТ) [1]. Схематично представить смысл калиброванной автоматизированной тромбограммы мож-но так – избыток тромбина – риск тромбоза, мало тромбина – риск кровотечения. Соотношение рисков этих двух состояний во многом определяет длительность и интенсивность антикоагу-лянтной терапии. Показано, что пролонгированная терапия предотвращает 80 эпизодов повторного тромбоза (из расчета на 1000 больных), но провоцирует от 20 до 60 больших геморраги-ческих осложнений. Имеющиеся шкалы для оценки риска гемор-рагий не всегда помогают адекватно оценить риски, не говоря уже о том, что большая их часть создана для кардиологических больных, а не пациентов с ВТЭ. Именно поэтому вопрос адекват-ной оценки тромбофилического статуса пациентов с идиопатиче-скими тромбозами и, соответственно пролонгации либо отмены терапии АНД сохраняет свою актуальность.

В постановке теста с использованием в качестве активатора rh-TF и смеси фосфолипидов не учитывается вклад в генерацию тромбина системы протеина С, так как исследуемые образцы не содержат тромбомодулин (ТМ), который in vivo экспонирован на мембране эндотелия. Система протеина С является важнейшим компонентом антикоагулянтной защиты организма и обеспечи-вает ингибицию избыточного тромбинообразования. Добавление в реакционную смесь кроличьего или рекомбинантного челове-ческого тромбомодулина (rh-TM) или активированного протеина С позволяет оценить вклад системы протеина С в генерацию тромбина in vitro. Благодаря подобной модификации тест стано-вится чувствительным к состоянию системы протеина С и спосо-бен оценить резистентность к активированному протеину С как наследственного, так и приобретенного характера [2].

Целью настоящей работы было установление целесообраз-ности использования калиброванной автоматизированной тром-бограммы для оценки тромбофилического статуса пациентов с ранним дебютом венозного тромбоэмболизма. Обследовано 38 пациентов с ранним дебютом венозного тромбоэмболизма (до 45 лет) находившихся на стационарном или амбулаторном лечении в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии, либо направ-ленных для диагностических исследований нарушений гемостаза в лабораторию свертывания крови РосНИИГТ специалистами профильных лечебных учреждений (M/Ж 15/23, средний возраст

г.).


Постановка и анализ результатов ТГТ выполнялись по ме-тодике Hemker H., в бедной тромбоцитами плазме (PPP). В каче-стве триггерного агента использована смесь рекомбинанатного человеческого тканевого фактора в конечной концентрации 5 пМоль и отрицательно заряженных прокоагулянтных фосфоли-пидов в конечной концентрации 4 µМоль. Для параллельной по-становки с и без ТМ применялся соответствующий реагент – PPP plasma+/-TM reagent (Thrombinoscope BV, Maastricht, The Nether-lands). Использовался планшетный флюориметр (Fluoroscan As-cent, Thermolab system, Finland). Кривые генерации тромбина по-строены и обсчитаны при помощи Thrombinoscope software (Thrombinoscope BV, The Netherlands). Молекулярно-генетическое тестирование проводилось методом ПЦР. При выявлении волча-ночного антикоагулянта использовали стандартный алгоритм, включающий скрининг (удлинение АПТВ, тест с разведенным ядом гадюки Рассела), коррекционный и подтверждающий тесты. Коагулологическое исследование включало определение активи-рованного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового теста по Квику (ПТ), тромбинового времени (ТВ), концентрации фибриногена, активности фактора VIII проте-ина С и антитромбина III.

В селективной выборке больных, включенных в данное ис-следование, были репрезентативно представлены такие значи-мые формы тромбофилии, как носительство волчаночного анти-коагулянта (ВА) – 4 больных, мутация G1691A в гене фактора V (14 гетерозиготных носителей) и G20210A в гене протромбина (3 гетерозиготных носителя), изолированно повышенная актив-ность фактора VIII свертывания крови (6 больных). Пациентов с дефицитом естественных антикоагулянтов (антитромбина и про-теина С) в указанной выборке не было.

Все пациенты, вошедшие в данное исследование, получили пролонгированные курсы противотромботической терапии (не менее 6 месяцев). На момент обследования 18 пациентов продол-жали прием антикоагулянтов непрямого действия (АНД), среди них 6 пациентов с МНО в оптимальном терапевтическом интер-вале 2,0-3,0 и 12 пациентов с более низкими значениями МНО (1,2-1,9). Статистический анализ выполнен с помощью пакета STATISTICA 6.1.

Для определения референтных интервалов были обследо-ваны 28 здоровых волонтеров. В калиброванной автоматизиро-ванной тромбограмме оценивались следующие показатели: Lag time (время инициации свертывания, мин), PT (Peak thrombin – максимальное количество тромбина, образующееся в образце,

262

нМоль), ttPeak (время генерации максимального количества тромбина в образце, мин) и ETP (endogenous thrombin potential – эндогенный тромбиновый потенциал, нМоль*мин). В тесте, вы-полненном с добавлением ТМ, регистрировали снижение указан-ных показателей за счет активации системы протеина С.

Показатели Lag-time, ETP, PT и ttPeak при постановке ТГТ без ТМ в контроле составили 2,9±0,5, 1731,4±253,7, 292,3±50,0 и 6,1±0,9, соответственно, при постановке ТГТ с ТМ 2,8±0,4, 932,8±272,6, 196,2±58,1 и 5,2±0,6, соответственно. Значения ETP выше 95% процентиля в контрольной группе (>2114 nMmin без TM и >1433 nMmin с TM) трактовались как повышенные. На мо-мент обследования ни один из пациентов не имел повышенные значения ETP и PT, в том числе и гетерозиготные носители мута-ции G20210A в гене протромбина.

Для расчета степени угнетения активности системы проте-ина С были использованы показатели ETP и PT, полученные в па-раллельной постановке с и без ТМ. Степень снижения ETP (↓ETP) рассчитывалась по формуле (ETP в PPP-TM минус ETP in PPP+TM)/ETP в PPP-TM×100%, а степень снижения PT (↓PT) соответ-ственно (PT в PPP-TM минус PT в PPP+TM)/PT в PPP-TM×100%. Рефе-рентные интервалы для ↓ETP и ↓PT составили 21-62% и 14-51% соответственно (5-95% процентили данных, полученных в кон-трольной группе). Ингибирование ETP менее 21% и/или PT менее 14% (т.е. резистентность к активированному протеину С) была выявлена у 8 (57%) больных – носителей мутации фактора V Lei-den, 4 (100%) пациентов с носительством АФА волчаночного ти-па, 3 (50%) больных с изолированно повышенной активностью фактора VIII свертывания крови. Заслуживает внимания тот факт, что недостаточное ингибирование PT отмечено у всех указанных больных с наследственной/или приобретенной АПСР, в то время как недостаточное ингибирование ETP – в 50% образцов плазмы носителей мутации фактора V Leiden, 75% пациентов с носитель-ством АФА волчаночного типа, и 75% больных с изолированно повышенной активностью фактора VIII свертывания крови. Та-ким образом, показатель ↓PT оказался более чувствительным к выявлению АПСР, чем показатель ↓ETP.

В последнее время публикуется значительное число иссле-дований, доказывающих, что эндогенный гемостатический по-тенциал, оцениваемый при постановке ТГТ, в большей степени коррелирует с фенотипом обследуемого по сравнению с традици-онными коагулологическими тестами, позволяет проводить скрининг на наличие тромбофилии, а также точнее оценивать эффективность проводимой противотромботической профилак-


тики и риск развития возможных осложнений как тромботиче-ских, так и геморрагических [3]. Оценка вклада системы протеина С в генерацию тромбина in vitro осуществляется добавлением в реакционную смесь тромбомодулина. Патология проявляется от-сутствием снижения или небольшим снижением показателей тромбинового потенциала. Когда параллельно проводится тест с и без ТМ, можно оценить работу системы протеина С вне зависи-мости от абсолютного уровня тромбина, т.е. как на фоне противо-тромботической терапии прямыми и непрямыми антикоагулян-тами, так и при общепринятой вторичной профилактике тромбо-образования с помощью антикоагулянтов непрямого действия. Таким образом, калиброванная автоматизированная тромбо-грамма позволяет оценить систему гемостаза в целом, во взаимо-действии всех механизмов, обеспечивающих образование и инак-тивацию тромбина. Последнее особенно важно, поскольку все клоттинговые тесты имеют конечной точкой 5% от всего образо-вавшегося тромбина.

Показано, что как генетически детерминированная, так и приобретенная АПСР ассоциирована с повышенным риском ре-цидивирования венозного тромбоза [4]. При этом основное вни-мание клиницистов сфокусировано на АПСР, вызванной мутацией в гене фактора V Leiden. Как показали наши данные, гетерозигот-ное носительство мутации G1691A в гене фактора V фенотипиче-ски проявляется резистентностью к активированному протеину С далеко не во всех случаях (в нашей селективной выборке – в 75%). В то же время нами отмечена высокая частота встречаемо-сти приобретенной АПРС у больных с ранним дебютом венозного тромбоза. Таким образом, выявляемое с помощью КАТ состояние резистентности к АПС (любого генеза) является значимым лабо-раторным аргументом в пользу пролонгации терапии АНД. Во-прос целесообразности длительной терапии АНД у гетерозигот-ных носителей мутации в гене фактора V Leiden, фенотипически не проявляющейся АПСР, требует дальнейшего изучения. Также требует дальнейшего изучения вопрос перспективности и утили-тарной значимости теста генерации тромбина для скрининга различных форм тромбофилии.

В то же время можно с уверенностью сказать, что постанов-ка теста с добавлением тромбомодулина, являющегося активато-ром работы системы протена С, позволяет эффективно оценить вклад последнего в снижение эндогенного гемостатического по-тенциала. При параллельной постановке теста с использованием соответствующего коммерческого реагента (PPP plasma+/-TM re-agent) наиболее чувствительным к выявлению наследственной

264

и/или приобретенной АПС резистентности является недостаточ-ное ингибирование такого показателя, как PT. Параллельная по-становка теста генерации тромбина с и без ТМ позволяет более точно оценивать риск рецидивирования тромботических ослож-нений.

В целом полученные результаты подтверждают перспек-тивность оценки протромботического фенотипа у больных с ВТЭ с помощью калиброванной автоматизированной тромбограммы. Полученные в тесте генерации тромбина данные могут способ-ствовать индивидуализации противотромботической терапии и профилактике ВТЭ.

Список литературы 1. Calibrated automated thrombin generation measurement in

clotting plasma / H.C. Hemker, P. Giesen, R. Al Dieri et al. // Pathophys-iol Haemost Thromb. – 2003. – Vol. 33. – P. 4-15.

2. Coagulation factors and the protein C system as determinants of thrombin generation in a normal population / A. W. Dielis, E. Castodoli, H. M. R.Spronk, R.V. Oerle et al. // J Thromb Haemost – 2008. – Vol. 6, № 1 – P. 125-131.

3. Use of calibrated automated thrombography-thrombomodulin to recognize the prothrombotic phenotype / Dargaud Y., Trzeciak M., Borget J., Ninet J., Negrier C. // Thromb Haemost. – 2006. – Vol. 96. – P. 562-567.

4. Identification of patients at low risk for recurrent venous thromboembolism by measuring thrombin generation. / G. Hron, M. Kollars, B. Binder, S. Eichinger, P. Kyrle // JAMA, – 2006. – Vol. 296. – P. 397-402.

Роль и место изучения системы гемостаза и ее нарушений в подготовке … 265

М. Е. Ковтунова

Роль и место изучения системы гемостаза и ее нарушений

в подготовке врачей

ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России»

истемой гемостаза или системой регуляции агрегатного со-стояния крови называют биологическую систему, которая

обеспечивает регуляцию агрегационного состояния крови и под-держание необходимого для организма гемостатического потен-циала. Гемостатический потенциал в различных участках крово-тока неодинаков, что является нормальным для функциональной системы. В обеспечении функционирования системы гемостаза задействованы костный мозг, печень, селезенка, а также тучные клетки, эндометрий и другие слои сосудистой стенки, клетки крови. Регуляция агрегатного состояния крови осуществляется сложными нейрогуморальными механизмами с участием вегета-тивной нервной системы и подкорковых структур, при этом чет-ко взаимодействуют механизмы положительной и отрицатель-ной обратной связи.

Система гемостаза, с одной стороны, обеспечивает сохране-ние крови в жидком состоянии, а с другой – предупреждение и остановку кровотечений. Значение этой системы для сохранения жизнеспособности организма заключается в поддержании необ-ходимого объема циркулирующей крови в кровеносном русле, обеспечивающего нормальное кровоснабжение органов и тканей. Остановку кровотечения гарантирует слаженный механизм вза-имодействия различных структурно-функциональных компонен-тов: стенки кровеносных сосудов (в первую очередь эндотелий), клетки крови, плазменные ферментные системы: свертывающая, противосвертывающая, плазминовая, калликреин-кининовая и другие. Недавно открыта еще одна функция системы гемостаза – экстравазальная, которая во взаимодействии с механизмами вос-паления, способствует образованиию периваскулярного фибри-

С

266

нового блока и отграничению инфекционного начала и поражен-ной ткани от здоровой [3].

Наиболее частыми проявлениями патологии гемостаза яв-ляются различные виды кровотечений. Они могут быть симпто-мом самостоятельного геморрагического заболевания, осложне-нием другой патологии, следствием местных сосудисто-тканевых повреждений. Причинами геморрагии могут быть как генетиче-ские дефекты, так и приобретенные нарушения факторов свер-тывания. Любое изолированное или сочетанное изменение в од-ном или нескольких звеньях гемостаза может привести к разви-тию кровоточивости, клинические проявления которой во мно-гих случаях сходны. Точное определение причины нарушений си-стемы гемостаза является необходимым условием для проведе-ния адекватной гемостатической терапии.

Травмы и заболевания сердечно-сосудистой системы проч-но заняли ведущие места среди причин смертности населения в развитых странах мира. Но даже на таком неблагоприятном фоне инсульт остается наиболее тяжелым по своим медицинским и со-циально-экономическим последствиям заболеванием. Инсульт молодеет – перестали быть редкими случаи острых нарушений мозгового кровообращения у тридцати- и сорокалетних. За по-следние годы третью часть от общего числа больных с нарушени-ями мозгового кровообращения составляли люди в возрасте до 50 лет. По прогнозам специалистов в ближайшие годы суще-ственного снижения заболеваемости инсультом ожидать нельзя. К 2020 году общая распространенность сердечно-сосудистых за-болеваний увеличится почти на три четверти – более половины будут составлять нарушения мозгового кровообращения [4].

Внимание врачей и исследователей в последние десятилетия привлекла проблема тромбофилий – повышенной склонности ор-ганизма к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертыва-ния крови, обусловленной нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза или изменением свойств отдельных ее звеньев. По определению З.С. Баркагана и А.П. Момота, тромбофилия – это «нарушения гемостаза и гемореологии, которые характеризуются повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемией органов, в основе которых лежат нарушения в различных звеньях системы гемостаза и гемореологии» [1].

Сегодня все большая роль отводится генетической предрас-положенности к возникновению тромбоза. Считают, что такая связь основана не на наличии одного какого-либо фактора риска развития тромбоза, а их комбинаций [3], в том числе сочетанию врожденных и приобретенных факторов тромбогенного риска.


В настоящее время перед врачами ставится отдельная зада-ча по распознаванию и лечению тяжелого осложнения многих не-отложных и критических состояний – ДВС-синдрома. До сих пор при несвоевременно начатом лечении острого и подострого ва-рианта тромбогеморрагического синдрома летальность, по дан-ным крупных медицинских центров, составляет около 50% [2]. Наибольшую трудность для диагностики в отделениях анестезии и интенсивной терапии, в первую очередь в акушерско-гинекологической клинике, представляют больные с тяжелыми формами острого ДВС-синдрома.

Названные и многие другие патологические состояния, с которыми на практике встречаются врачи практически всех спе-циальностей, а чаще трансфузиологи, анестезиологи-реаниматологи, хирурги, травматологи-ортопеды, акушеры-гинекологи, гематологи, связаны с нарушениями системы гемо-стаза. Необходимо отметить, что механизмы развития измене-ний данной системы при различных видах патологии отличают-ся. Поэтому лабораторные подходы к их диагностике также раз-личны. Лабораторное определение клинически значимых нару-шений гемостаза сегодня разнообразно и включает функцио-нальные, клоттинговые, агрегационные, хромогенные, иммуно-логические, генетические и другие методы исследования. Важно знать алгоритм обследования пациентов с различной патологи-ей гемостаза.

Программа подготовки врачей в медицинских ВУЗах, в ин-тернатуре, клинической ординатуре, как правило, не включает глубокого изучения физиологии и патологии системы гемостаза. Кроме того, не предусмотрено детальное рассмотрение механиз-мов нарушения свертывающей системы крови, сопровождающих или запускающих развитие различных заболеваний и синдромов. Только учебные заведения, имеющие специализированные гемо-стазиологические клиники и лаборатории, могут уделять внима-ние этим проблемам. Следует отметить и тот факт, что в послед-нее время гемостазиология активно развивается, накоплены но-вые знания о патогенезе тромбофилий, заболеваний сердечно-сосудистой системы, беременности и ее патологии, изменились методические подходы к их лабораторной диагностике и контро-лю антикоагулянтной и антиагрегантной терапии.

Исходя из изложенного, изучение физиологии и патологии гемостаза необходимо в обязательном порядке включить в базо-вые программы подготовки студентов по нормальной и патоло-гической физиологии. Недостаточно выучить внешний и внут-ренний путь свертывания крови, нужно знать этиопатогенез па-

268

тологических состояний, при которых возникают нарушения си-стемы гемостаза. В дальнейшем при получении углубленных зна-ний по своей специальности врачи должны изучать систему гемо-стаза при соответствующей патологии. Понятно, что при реали-зации системы непрерывного обучения гематологи в большей степени овладевают знаниями механизмов изменения гемостаза при заболеваниях системы крови, хирурги и анестезиологи-реаниматологи хорошо разбираются в патогенезе острой крово-потери, ДВС-синдрома, акушеры-гинекологи соответственно в акушерских кровотечениях.

Знание физиологии и патологии гемостаза при различных заболеваниях является обязательным разделом преподавания трансфузиологии и гематологии на профильных кафедрах усо-вершенствования. При этом необходимо учитывать, что для усво-ения материала недостаточно проведения лекционных занятий, пониманию механизмов свертывания крови и их нарушений спо-собствует обсуждение на семинарских занятиях, лабораторная практика, а также решение ситуационных задач. Целесообразно обсуждать такие задачи как коллективно, так и самостоятельно. Такой подход будет способствовать пониманию процессов, про-исходящих в организме больных в динамике развития заболева-ния и на фоне лечения.

Важным этапом подготовки врачей является написание и защита рефератов. Из опыта преподавания на кафедре гематоло-гии и трансфузиологии можно сделать вывод, что около 70% трансфузиологов выбирают для написания реферата темы «ДВС-синдром», «Механизм первичного и вторичного гемостаза» и т.п. Однако только в том случае, если курсанту предстоит публичная защита реферата, он со всей серьезностью отнесется к этому про-цессу. В противном случае на проверку преподавателю будут сда-ны заимствованные из Интернета одинаковые рефераты. Как ва-риант возможно при сдаче устного квалификационного экзамена задать вопрос по теме реферата. Для того, чтобы успешно реали-зовывать на практике полученные в процессе обучения знания о системе гемостаза, необходимо не заучить, а понять взаимосвязь составляющих этого многокомпонентного процесса.

Список литературы 1. Баркаган, З.С. Классификация и основы диагностики ге-

матогенных тромбофилий / З.С. Баркаган, А.П. Момот// В кн. Клинико-лабораторная диагностика предтромбоза и тромботиче-ских состояний. – С Петербург, 1991. – C. 5-15.


2. Воробьева Н.А. ДВС-синдром – что нового в старой про-блеме? – Архангельск: Северный гос. мед. ун-т, 2006. – 180 с.

3. Момот, А.П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в патологии человека / А.П. Момот // Проблемы клиниче-ской медицины. – 2012. – № 1-4. – С. 26-29.

4. Скворцова, В.И. Вторичная профилактика инсульта / В.И. Скворцова, И.Е. Чазова, Л.В. Стаховская. – М.: ПАГРИ, 2002. – 120 с.

270

А. В. Колосков, И. Г. Дуткевич, Е. Н. Сухомлина, К. Ф. Великий,

О. И. Филиппова, О. А. Батурина

Опыт подготовки врачей-трансфузиологов

по клинической гемостазиологии

Кафедра трансфузиологии (и. о. зав. – д.м.н. А. В. Колосков) Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова,


асстройства в системе гемостаза встречаются в различных си-туациях у 25-30% больных с массивными кровотечениями,

чаще всего в акушерско-гинекологической и хирургической прак-тике. Поэтому их экстренная диагностика и выбор патогенетиче-ски обоснованной гемостатической терапии является актуальной проблемой клинической практики. Однако врачи-клиницисты при обучении в медицинских ВУЗах и на циклах последипломной подготовки не получают достаточных знаний по клинической ге-мостазиологии. В критических ситуациях, т.е. при кровотечениях на почве расстройств гемостаза (гемостазиопатических кровоте-чениях), клиницисты вынуждены обращаться за помощью к вра-чам-трансфузиологам, которые должны достаточно хорошо ори-ентироваться в вопросах клинической гемостазиологии.

В связи с этим важным разделом программ последипломной подготовки на циклах усовершенствования по трансфузиологии врачей трансфузиологических кабинетов и отделений лечебно-профилактических учреждений и станций переливания крови яв-ляется клиническая гемостазиология. Наша кафедра, созданная впервые в СССР и мире в 1963 г. в составе хирургического факуль-тета Ленинградского ГИДУВа (ныне СЗГМУ им. И.И. Мечникова) имела возможность преподавать теоретические и практические вопросы клинической гемостазиологии, так как её основные пре-подаватели были учениками академика АМН А.Н. Филатова и имели клинический опыт по этому разделу еще будучи сотрудни-ками Ленинградского НИИ гематологии и трансфузиологии и на

Р

Опыт подготовки врачей-трансфузиологов по клинической … 271

клинической базе кафедры в многопрофильной городской боль-нице. Поэтому наш опыт клинической и преподавательской рабо-ты по клинической гемостазиологии насчитывает около 50 лет.

В учебных планах циклов профессиональной подготовки (специализации) и общего усовершенствования (сертификацион-ных), разработанных кафедрой, на клиническую гемостазиоло-гию отведено 12 лекционных часов, 8 часов семинаров и 8-16 ча-сов практических занятий. В лекционном курсе и на семинарах слушатели знакомятся с современными представлениями по фи-зиологии системы гемостаза, классификациями гемостазиопатий (наследственных и приобретенных расстройств в системе гемо-стаза), клиникой, диагностикой и лечением гемостазиопатий. Большое значение в подготовке трансфузиологов нами придается освоению алгоритмов тактики экстренной диагностики и тера-пии острых кровотечений на почве нарушений в системе гемоста-за. Эти диагностические и лечебные алгоритмы основаны на соб-ственном клиническом опыте и анализе большого опыта работы Городской гематологической бригады (ГГБ) станции скорой ме-дицинской помощи, созданной по инициативе А.Н. Филатова впервые в стране еще в 1967 г. Имея в виду, что трансфузиологи могут быть привлечены для распознавания и лечения рас-стройств гемостаза не только как консультанты, но и непосред-ственно осуществлять это в лечебных отделениях, мы готовим наших врачей-слушателей к выполнению этих задач в любых клинических условиях, при ограниченных возможностях лабора-торных исследований (только силами дежурного среднего лабо-ранта и использования экспресс-методов диагностики рас-стройств гемостаза самим трансфузиологом) и выбора средств гемостатической терапии. Освоение тактики экстренной диагно-стики и терапии гемостазиопатических кровотечений осуществ-ляем на занятиях в виде решения ситуационных задач. Ситуаци-онные задачи представляют собой выписки из историй болезни пациентов, которых наблюдали преподаватели кафедры или вра-чи ГГБ.

На занятиях каждые 2-3слушателей («консилиум») учебной группы цикла получают ситуационную задачу и в течение 20-25 минут должны диагностировать имеющиеся расстройства гемо-стаза и определить конкретную тактику лечения больного. При-чем это оформляется так, как должно выглядит в тексте настоя-щей истории болезни. Далее, в присутствии преподавателя каж-дый из консилиумов знакомит всю группу с данными истории бо-лезни. На основании известного им из лекционного курса и семи-нара алгоритма экстренной диагностики и терапии гемостазио-

272

патических кровотечений слушатели оценивают клиническую ситуацию, выбор необходимых клинических и лабораторных ис-следований (времени свертывания крови, экспресс-методов оценки фибринолитической активности крови и гипергепарине-мии, количества тромбоцитов в периферической крови, при необ-ходимости – длительности кровотечения, протромбинового теста или МНО). На основании этих данных они обосновывают диагноз и программу лечения больного, отвечают на вопросы других слу-шателей и преподавателя по рассматриваемой ситуационной за-даче. На обсуждение одной ситуационной задачи затрачивается 30-50 минут. При таком обсуждении преподаватель оценивает степень усвоения лекционного материала, умение слушателей использовать полученные знания в конкретной клинической си-туации, разъясняет допущенные ошибки. Ситуационные задачи отражают наиболее частые варианты расстройств гемостаза, с которыми трансфузиологи могут встретиться в своей практике: тромбоцитопении, тромбоцитопатии, коагулопатии наследствен-ные (гемофилия, болезнь Виллебранда) и приобретенные (ком-плексный дефицит витамин К-зависимых факторов, гемодилю-ционная коагулопатия, местный фибринолиз, гипергепаринемия, ДВС-синдром, первичный генерализованный фибринолиз). Этот банк ситуационных задач (35 задач) периодически обновляется.

Разбор ситуационных задач проходит с активным участием практически всей учебной группы слушателей и получает от них всегда высокую оценку. На примере этих задач слушатели убеж-даются в том, что в экстренной ситуации, используя освоенные ими диагностические и лечебные алгоритмы только на основании оценки клинической ситуации, осмотра больного, методов экс-пресс-диагностики расстройств гемостаза, которые они должны уметь выполнять, и лабораторных исследований, выполняемых дежурным средним лаборантом вполне возможно правильно диа-гностировать нарушения гемостаза и определить тактику гемо-статической терапии. Важно, что у преподавателя имеется ориги-нал этих историй болезни с данными большого числа (10-20) те-стов гемостазиограммы, выполняемых лаборантами ГГБ, а также диагностическое заключение, реализованная у больного гемоста-тическая программа и результаты лечения. Поэтому слушатели имеют возможность сравнить свое диагностическое заключение и программу лечения с тем, что было решено и сделано реально спе-циалистом (преподавателем или врачом ГГБ), а также понять до-пущенные ими ошибки в решении ситуационной задачи.

Проводимые занятия по решению ситуационных задач поз-воляют слушателями «проиграть» возможные ситуации, в кото-

Опыт подготовки врачей-трансфузиологов по клинической … 273

рых они могут оказаться, быть к ним готовыми и выполнить свою роль трансфузиолога-консультанта или непосредственного участника лечения больного. В своих письмах, которые кафедра получает от бывших слушателей циклов по трансфузиологии, они приводят примеры диагностики и успешного лечения больных с гемостазиопатическими кровотечениями, с которыми не могли справиться акушеры-гинекологи и хирурги. Это позволяет нам считать, что действительно в программах циклов усовершенство-вания для врачей-трансфузиологов должны быть в достаточной мере представлены вопросы клинической гемостазиологии. Пре-подавание этого раздела трансфузиологии, по нашему мнению, должны преподаватели, имеющие клинический опыт в диагно-стике и лечении гемостазиопатий.

Научное издание

Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии

Сборник научных трудов научно-практической конференции с международным участием

7-8 октября 2014 года г. Киров

Редактор – М. Е. Ковтунова

ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства России»

610027, г. Киров, ул. Кpacнoapмeйcкaя, 72.

Подписано в печать 12.08.2014 г. Формат 6084/16. Усл. печ. л. 16,22.

Заказ 237. Тираж 150 экз.

Отпечатано в ООО «Издательство «Аверс». 610020, г. Киров, ул. Труда, 70.

Тел.: (833-2) 47-42-77, +7 (905) 870-88-77. E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]

· УДК 616.151.5 ББК 54.11 Г33 Организаторы конференции: ФГБУН...

Documents

Transcript of · УДК 616.151.5 ББК 54.11 Г33 Организаторы конференции: ФГБУН...