Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції
Transcript of Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції
![Page 1: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/1.jpg)
Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції
![Page 2: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/2.jpg)
Завдання
• з’ясувати структуру і особливості вірусу імунодефіциту людини
• знати цикл реплікації ВІЛ• охарактеризувати патогенез ВІЛ-інфекції• з’ясувати маркери прогресування ВІЛ-
інфекції• визначити шляхи передачі ВІЛ• знати групи підвищеного ризику щодо
інфікування ВІЛ
![Page 3: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/3.jpg)
Класифікація ретровірусівРодина 00.061. RETROVIRINAE
Підродина 00.061.1 Orthoretrovirinaeрід тип
Betaretrovirus Вірус раку молочної залози мишей
Gammaretrovirus Мишачий вірус лейкеміїAlpharetrovirus Вірус лейкозу птахівDeltaretrovirus Вірус лейкозу великої рогатої
худоби, НTLV-1, -2, -5Lentivirus ВІЛ-1, ВІЛ-2
Epsilonretrovirus Вірус саркоми шкіри китівПідродина 00.061.2 Spumaretrovirinae
Spumaretrovirus Спумавірус мавп
![Page 4: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/4.jpg)
ВІЛ-1 і ВІЛ-2 виникли в результаті еволюції вірусу імунодефіциту мавп (SIV)
![Page 5: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/5.jpg)
Особливості ВІЛ-2
• циркулює тільки у Західній Африці• більш тривалий інкубаційний період• багато пацієнтів одночасно інфіковані і ВІЛ-1• менш вірулентний• рідше передається статевим шляхом і через
плаценту• резистентний до ННІЗТ (NVP, EFV)
Більшість тестів на ВІЛ визначають ВІЛ-1 і ВІЛ-2
![Page 6: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/6.jpg)
Структура ВІЛ
![Page 7: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/7.jpg)
Геном ВІЛ-1
![Page 8: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/8.jpg)
Субтип А – СІНСубтип В – ЧСЧСубтип С – гетеросексуальний
Поширення різних субтипів ВІЛ-1
![Page 9: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/9.jpg)
Клітини-мішені ВІЛ
• CD4-лімфоцити• Макрофаги• Дендритні клітини (в тому числі
клітини Лангерганса)
![Page 10: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/10.jpg)
Головний рецептор ВІЛ на клітинах – CD4, ко-рецептори – CCR5 чи CXCR4 (рецептори
хемокінів)
![Page 11: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/11.jpg)
Рецептори ВІЛ на клітинах
Розрізняють R5-тропні, X4-тропні і R5/X4-тропні штами ВІЛ
![Page 12: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/12.jpg)
Хемокінові рецептори CCR5 і CXCR4
CCR5Потрібен для
макрофаготропних штамів ВІЛ
CCR5-тропні штами превалюють на ранніх стадіях ВІЛ-інфекція
Не формують синцитій
CXCR4Потрібен для
лімфотропних штамів ВІЛІнфекція і руйнація CD4-
лімфоцитівCXCR4-тропні штами
превалюють на пізніх стадіях ВІЛ-інфекція
Формують синцитій
![Page 13: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/13.jpg)
Мутація CCR5-delta32Мутація гену CCR5 з утратою 32 пари нуклеотидів
призводить до синтезу нефункціонального білкуCCR5-delta 32 мутація присутня тільки у Європеоїдів
10% гетерозиготи1% гомозиготи
Гомозиготи гену CCR5-delta32 можуть мати природну стійкість до інфікування ВІЛ
У гетерозигот гену CCR5-delta32 ВІЛ-інфекція прогресує дуже повільно, їх називають "повільні прогресори"
![Page 14: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/14.jpg)
Фази життєвого циклу ВІЛ: рання
1. Взаємодія ВІЛ з рецепторами і ко-рецепторами на поверхні клітини-мішені.
2. «Роздягання» (фузія) і проникнення вірусу.
3. Начало процесу зворотної транскрипції РНК ВІЛ. Синтез провірусної ДНК.
4. Транспорт провірусної ДНК через ядерні пори в ядро.
5. Інтеграція провірусної ДНК в геном клітини-мішені.
![Page 15: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/15.jpg)
CD4
CXCR4
Прикріплення
Фузія і вхід у клітину
Вхіду ядро
Зворотна транскрипція
Інтеграція
gp120
p24
Вірусна РНК
Ферменти вірусу
Цикл реплікації ВІЛ (рання фаза)
РНК ВІЛ ДНК ВІЛ
![Page 16: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/16.jpg)
Фази життєвого циклу ВІЛ: пізня
1. Початок процесів транскрипції вірусної РНК на матриці провірусної ДНК. Синтез геномних РНК і мРНК.
2. Експорт геномних РНК через ядерні пори в цитоплазму.
3. Трансляція вірусних мРНК, процесинг вірусних білків-попередників.
4. Збірка та вихід вірусу з клітини.
![Page 17: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/17.jpg)
gp120
p24
Вірусна РНК
Ферменти вірусу Вихід
з клітини
Збірка
Транскрипція
Трансляція(синтез вірусних білків)
Пострансляційний процесінг
Цикл реплікації ВІЛ (пізня фаза)
![Page 18: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/18.jpg)
Динаміка репродукції ВІЛ
• 10 мільярдів нових вірусів продукується щодня• 200 мільйонів CD4 клітин руйнуються щодня• кожен цикл репродукції – численні мутації
– 1 мутація на 1000 реплікацій * 10 мільярдів реплікацій в день = 10 мільйонів мутацій щодня
• виникнення генетично споріднених варіантів ВІЛ• мутації надають вірусу стійкість до АРТ препаратів
і знижують або підвищують його вірулентність
![Page 19: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/19.jpg)
Механізми ураження CD4-лімфоцитів
• Прямі– Елімінація ВІЛ-інфікованих клітин при
специфічні імунній відповіді – Порушення цілісності клітинної мембрани при
масовому виході нових вірусів • Непрямі
– Формування синцитію– Апоптоз– Аутоімунні реакції
![Page 20: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/20.jpg)
Втрата CD4-лімфоцитів
![Page 21: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/21.jpg)
Формування синцитію
• Найчастіше спостерігається в головному мозку
• Неінфіковані CD4-лімфоцити зв'язуються з інфікованими клітинами через вірусний протеїн gp 120
• Це призводить до злиття мембран клітин і утворення синцитіїв
• Синцитії швидко руйнуються і клітини гинуть
![Page 22: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/22.jpg)
Патогенез ВІЛ-інфекції (1)
ВІЛ-інфекція - Вірусна реплікація
Руйнування CD4-лімфоцитів в тому числі на слизуватій кишечнику, Th17
Мікробна транслокація
Вірусна реактивація (CMV, HCV..)
Продукція білків ВІЛgp120, Nef
Вроджена і набута імунна відповідь
проти ВІЛ
Системна імунна активація(хронічне запалення)
Adapted from Appay, 2008
Зниження цілісності інтестінального бар'єру
Активація моноцитів
![Page 23: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/23.jpg)
D’après Mc Michael Nat Rev Immunol 2010
Цитокіновий шторм при ВІЛ-інфекції
Дні після інфікування ВІЛ
Середній рівень РНК ВІЛ у плазмі копій/м
л
Проп
орці
йне
збіл
ьшен
ня
сере
дньо
го р
івня
, раз
ів
![Page 24: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/24.jpg)
Патогенез ВІЛ-інфекції (2) Системна імунна активація
Вичерпанняімунних ресурсів
Зниження регенеративної здатностіВтрата ефективного анти-ВІЛ імунітету
= Старіння імунітету?
Поступовийапоптоз Т-клітин
Колапс імунної системи/СНІДAdapted from Appay, 2008
Секреція прозапальних цитокінів, IL-6, TNFα
Розлади пов'язані із запаленнямостеопороз
атеросклерознейрокогнітівні порушення= Запальне старіння?
Гомеостатичні механізмиКлітинне оновлення
Гемопоез
Пош
кодж
ення
лі
мф
оїни
х тк
анин
![Page 25: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/25.jpg)
Серцево-судинні
захворювання
Когнітивні порушення
Імуннезапалення
РАК
Хронічна вірусна інфекція
(ВІЛ)
Остеопороз
![Page 26: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/26.jpg)
Перебіг ВІЛ-інфекції (без АРТ)Вірусне навантаж
ення
0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Тижні РокиІнфікування
CD4<50500>CD4>300 300>CD4>50
Гострий ретровірусний синдром
Ріве
нь C
D4 в
1 м
кл
0
200
400
600
800
1000
Інфікування
Клінічна латенція
Опортуністичніінфекції
Конституційні симптоми
Смерть
![Page 27: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/27.jpg)
Маркери прогресування ВІЛ-інфекції
• Кількість CD4-лімфоцитів• Вірусне навантаження РНК ВІЛ-1• Маркери імунної активації
![Page 28: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/28.jpg)
Маркери прогресування ВІЛ-інфекції: кількість CD4-лімфоцитів
• Головний фактор початку лікування– CD4<500: дуже сильна рекомендація– CD4>500: сильна рекомендація
• Профілактика опортуністичних інфекцій
The Lancet Volume 360, Issue 9327 2002 119 - 129
![Page 29: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/29.jpg)
Абсолютна і відносна кількість CD4-лімфоцитів (відповідність)
Абсолютна Відносна
> 500 у мкл > 29%
200 - 500 у мкл 14 – 28%
< 200 у мкл < 14%
Дж. Бартлетт, Дж. Галлант, Пол Фам. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции, 2010
![Page 30: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/30.jpg)
Причини виснаження функції CD4-лімфоцитів
• Втрата CD4-лімфоцитів– Хронічна активація імунної системи: активація апоптозу
клітин– Пряме руйнування клітин ВІЛ– Руйнування інфікованих CD4-лімфоцитів за допомогою
імунної реакції (CD8-лімфоцити, АЗКЦ).• Неможливість відновити CD4-лімфоци
– Дисфункція тимусу– Дисфункція кісткового мозку– Обмежена здатність Т-клітин до клональної проліферації
на периферії (вкорочення теломер)
![Page 31: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/31.jpg)
Туберкулез
Орофарингеальний кандидоз
Пневмоцистна пневмонияКандидоз стравоходу
Токсоплазмоз, криптококоз, МАК-комплекс, ЦМВ
400
300
200
100
Криптоспоридіоз, ПМЛ50
0
Кіль
кіст
ь C
D4-
лім
фоц
итів
, кл/
мкл
Звязок між кількістю CD4-лімфоцитів і ризиком опортуністичних інфекцій
![Page 32: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/32.jpg)
Маркери прогресування ВІЛ-інфекції: вірусне навантаження РНК ВІЛ-1
• Вірусне навантаження вказує кількість копій РНК ВІЛ-1 у мл плазми
• Вірусне навантаження є точним відображенням тяжкості інфекції і величини вірусної реплікації
• Вкрай важливий тест для моніторингу вірусологічної відповіді на АРТ
The Lancet Volume 360, Issue 9327 2002 119 - 129
![Page 33: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/33.jpg)
Фактори вірусу, що впливають на прогресування захворювання• Тропність до ко-рецепторів
– CCR5-тропний вірус, пов'язаний з повільною втратою CD4-лімфоцитів
– CXCR4-троний вірус призводить до швидкої втрати CD4-лімфоцитів і розвитку СНІДу
• Функції гену NEF– При видаленні гену Nef відбувається слабка
реплікація ВІЛ (низьке ВН) повільна втрата CD4-лімфоцитів
• Clade D (Східна Африка), пов'язаний зі швидким прогресуванням захворювання
![Page 34: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/34.jpg)
Низький ризик прогресії
Високий ризик прогресії
Тижні після інфікування
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 26
Антитіла до ВІЛВірусне невантаження РНК ВІЛ-1
Динаміка лібораторних показників після інфікування ВІЛ
Кількість CD4-лімфоцитів
Помірний ризик прогресії
Гост
ра В
ІЛ-ін
фек
ція
<3 років
7-10 років
>10-15 років
![Page 35: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/35.jpg)
Маркери прогресування ВІЛ-інфекції: маркери імунної активації
• Хронічна активація імунної системи є важливою причиною прогресування ВІЛ-інфекції
• В долідженні SMART підвищені рівні ІЛ-6, СРБ і D-димеру пов'язані з підвищеною смертністю, в тому числі від серцево-судинних захворювань
Kuller Plos Medicine 2008, Rodger JID 2008, Duprez PlosOne 2012
![Page 36: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/36.jpg)
Шляхи передачі ВІЛ• Статевий шлях
– Гетеросексуальний (оральний, вагінальний, анальний) – гомосексуальний (оральний, анальний)
• Парентеральний шлях– переливання ВІЛ-інфікованої крові та її препаратів– використання забруднених ВІЛ медичних і немедичних
інструментів (ін'єкції, операції, татуаж, пірсинг та ін.)– споживання ін'єкційних наркотиків– трансплантація органів і тканин ВІЛ-інфікованого донора
• Від ВІЛ-інфікованої матері до дитини– під час вагітності (антенатальний)– пологів (інтранатальний)– через грудне молоко (постнатальний)
![Page 37: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/37.jpg)
Фактори, що підвищують статеву трансмісію ВІЛ
• Вірусне навантаження– гостра ВІЛ-інфекція (високе ВН)
• ЗПСШ підвищують сприйнятливість до ВІЛ у 2-5 рази– ВПГ-2, N. gonorrhea, T. pallidum
• Тип слизової оболонки– Пряма кишка> Піхва> Статевий член
• Обрізання крайньої плоті– майже у 2 рази зменшується ризик інфікування
чоловіків (гетеросексуальних)• Гормональні контрацептиви або вагітність, скоріш за все,
збільшують ризик інфікування ВІЛ• Секс з новим партнером> секс з постійним партнером
![Page 38: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/38.jpg)
Ризик передачі ВІЛ під час одноразового контакту
Під час переливання крові або її компонентів, що містять ВІЛ 90-100%
У разі ін'єкційного вживання наркотиків одним шприцем із ВІЛ-позитивним 30%
Анальний секс без використання презерватива 3%При уколах голкою, на якій є сліди крові, що містить ВІЛ 0,3%
Вагінальний секс, коли один із партнерів є ВІЛ-позитивним (ВІЛ-позитивний партнер – чоловік) 0,1-0,2%
Вагінальний секс, коли один із партнерів є ВІЛ-позитивним (ВІЛ-позитивний партнер – жінка) 0,05-0,1%
![Page 39: Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081507/58e9889b1a28aba6498b611b/html5/thumbnails/39.jpg)
Наказ МОЗ України від 08.02.2013 №104 «Про затвердження Переліку та критеріїв визначення груп підвищеного ризику щодо інфікування ВІЛ»
Споживачі ін’єкційних наркотиків
Статеві партнери СІН
Чоловіки, які мають сексуальні стосунки з чоловіками
Статеві партнери чоловіків, які практикують секс з чоловіками
Особи, які надають сексуальні послуги за винагороду
Клієнти осіб, які надають сексуальні послуги за винагороду
Групи підвищеного ризику щодо інфікування ВІЛ