Фармакогенетична характеристика Фармакогенетична характеристика на лекарствата за лечение на на лекарствата за лечение на

бронхиална астмабронхиална астма

Димчо ГенджелиевДимчо Генджелиев 1212 гр.гр. медици (2010)медици (2010)

Фармакогенетиката и фармакогеномиката са Фармакогенетиката и фармакогеномиката са направления в науката, които са в основата на направления в науката, които са в основата на индивидуализираната терапия за всеки индивидуализираната терапия за всеки пациент според специфичната му генетична пациент според специфичната му генетична характеристика.Генетиката изучава индиви- характеристика.Генетиката изучава индиви- дуалните генетични характеристики на дуалните генетични характеристики на индивида, докато геномиката се занимава с индивида, докато геномиката се занимава с цялостното изучаване на човешкия геном. цялостното изучаване на човешкия геном.

Фармакогенетиката и Фармакогенетиката и фармакогеномиката фармакогеномиката изучават фармакокинеизучават фармакокине- - тичните и фармакодинатичните и фармакодина--мичните особености на мичните особености на лекарствата и лекарствелекарствата и лекарстве--ния отговор на пациенния отговор на пациен--та,съобразнота,съобразно генетичнигенетични--те му и геномните му те му и геномните му особености.особености. Фармакогеномиката разФармакогеномиката раз- - крива значима зависикрива значима зависи--мост между различните мост между различните геномни модели у геномни модели у пациентите и наблюдавапациентите и наблюдава--ните вариации на ните вариации на клиничните резултати от клиничните резултати от фармакотерапията.фармакотерапията.

Бронхиалната астма налага тежко Бронхиалната астма налага тежко бреме на нашето общество във бреме на нашето общество във връзка със смъртността ивръзка със смъртността и заболяемостта сред населението.заболяемостта сред населението.

Лекарственият отговор на пациентиЛекарственият отговор на пациенти--те към лекарствата,използвани при те към лекарствата,използвани при бронхиалната астмабронхиалната астма ( (бронходилатабронходилата--тори,инхалационни кортикостеротори,инхалационни кортикостеро--иди и левкотриенни модификаторииди и левкотриенни модификатори)) се характеризира с голяма хетеросе характеризира с голяма хетеро--генност,която може да се обясни с генност,която може да се обясни с генетична вариабилност.генетична вариабилност.

БронходилататориБронходилататори Бета-агониститеБета-агонистите са най- са най-

често използваните често използваните бронходилататори при бронходилататори при лечение на бронхиална лечение на бронхиална астма.астма.

Краткодействащите Краткодействащите агонисти /SABAs/ се агонисти /SABAs/ се използват от почти използват от почти всички пациенти с астма всички пациенти с астма като средство за спешен като средство за спешен бронходилатиращ ефект бронходилатиращ ефект при пристъп.при пристъп.

Дългодействащите Дългодействащите агонисти /LABAs/ се агонисти /LABAs/ се използват в комбинация с използват в комбинация с инхалационни инхалационни кортикостероиди /ICSs/ за кортикостероиди /ICSs/ за осигуряване на удължен осигуряване на удължен бронходилатиращ ефектбронходилатиращ ефект..

SABAs:SABAs: LABAs:LABAs:1.Albuterol1.Albuterol 1.Salmeterol1.Salmeterol

2.Terbutaline2.Terbutaline 2.Formoterol2.Formoterol

3.Procaterol3.Procaterol 3.Bambuterol3.Bambuterol

4.Fenoterol4.Fenoterol 4.Clenbuterol4.Clenbuterol

5.Metaproten5.Metaprotenerolerol6.Ritodrine6.Ritodrine

7.Pirbuterol7.Pirbuterol

8.Bitolterol 8.Bitolterol mesylatemesylate

Безопасносста на Безопасносста на блокерите под формата на аерозоли се блокерите под формата на аерозоли се осорват откакто са били въведени /1950-те/ години.Две осорват откакто са били въведени /1950-те/ години.Две епидемии със смъртни астматични случаи през 60-те и 70-те епидемии със смъртни астматични случаи през 60-те и 70-те години съвпадат с нарасналото използване на Isoproterend и години съвпадат с нарасналото използване на Isoproterend и Fenoterol.Впоследствие с откриването и опознаването на Fenoterol.Впоследствие с откриването и опознаването на адренергичния рецепторен ген /ADRB2/,интересът се е адренергичния рецепторен ген /ADRB2/,интересът се е насочил към фармакогенетиката да обясни широката насочил към фармакогенетиката да обясни широката вариабилност отговор,наблюдавана между пациентите при вариабилност отговор,наблюдавана между пациентите при лечение с блокери.ADRB2 е малък,интронен ген,за лечение с блокери.ADRB2 е малък,интронен ген,за който наскоро се разбра,че определя полиморфичната който наскоро се разбра,че определя полиморфичната разновидност и хаплотипната структура на хората от разновидност и хаплотипната структура на хората от множество етнически популации.множество етнически популации.

От 80 открити полиморфизми,45 са единични нуклеотидни От 80 открити полиморфизми,45 са единични нуклеотидни полиморфизми /SNPs/ и 2 са инсерции/делеции/ полиморфизми /SNPs/ и 2 са инсерции/делеции/ варианти.Две чести разновидности на аминокиселинна варианти.Две чести разновидности на аминокиселинна позиция 16/Gly16Arg/ и 27/Gln27Gln/ са установени in vitro и позиция 16/Gly16Arg/ и 27/Gln27Gln/ са установени in vitro и повечето клинични проучвания са фокусирани към повечето клинични проучвания са фокусирани към изучаването на Gly16Arg полиморфизма.изучаването на Gly16Arg полиморфизма.

Първоначалните изследвания откриха връзка между Първоначалните изследвания откриха връзка между бронходилататорния отговор към SABAs и Gly16Arg бронходилататорния отговор към SABAs и Gly16Arg полиморфизма.полиморфизма.

При амбулаторно болни При амбулаторно болни се установи,че Arg16 се установи,че Arg16 хомозиготите имат много хомозиготите имат много по-голям по-голям бронходилататорен бронходилататорен отговор,отколкото Gly16 отговор,отколкото Gly16 хомозиготите.Откри се и хомозиготите.Откри се и зависимост между зависимост между единичните нуклеотидни единичните нуклеотидни полиморфизми и някои полиморфизми и някои новооткрити гени /ABG1 новооткрити гени /ABG1 и ABLIM2/.и ABLIM2/.

Ефекта при лечение с Ефекта при лечение с LABAs е бил много LABAs е бил много разискван.Проучване,обхразискван.Проучване,обхващащо 6000 пациенти ващащо 6000 пациенти показа,че Salmeterol-a е показа,че Salmeterol-a е свързан с по-слаб свързан с по-слаб кон/рол върху астмата в кон/рол върху астмата в сравнение с плацебо.сравнение с плацебо.

ГлюкортикостероидиГлюкортикостероиди Инхалационните ГКС /ICSs/ са Инхалационните ГКС /ICSs/ са

най-ефективните и често най-ефективните и често използвани лекарства за използвани лекарства за лечение на хронична астма лечение на хронична астма могат да окажат сериозни могат да окажат сериозни неблагоприятни ефекти. неблагоприятни ефекти. В проучване на 14 кандидат-В проучване на 14 кандидат-гени, избрани по тяхната гени, избрани по тяхната биологическа връзка с биологическа връзка с кортикостероидите беше кортикостероидите беше установена връзка между установена връзка между лечението с ICSs и резултати лечението с ICSs и резултати от 8-седмични изследвания от 8-седмични изследвания на ФЕО1(форсиран на ФЕО1(форсиран ексираторен обем), правени ексираторен обем), правени върху възрастни и деца.върху възрастни и деца.

ICSs:ICSs:1.Beclomthasone1.Beclomthasone

2.Budesonide2.Budesonide

3.Flunisolide3.Flunisolide

4.Triamcinulone4.Triamcinulone

5.Beclomethasone 5.Beclomethasone dipropionatedipropionate

Генът, свързан с тази зависимост кодира Генът, свързан с тази зависимост кодира кортикотропин-изпускащият хормонен рецептор кортикотропин-изпускащият хормонен рецептор 1/CRHR1/.1/CRHR1/.

Rs242941/малка алелна честота Rs242941/малка алелна честота ~~30%/ се свързва с 30%/ се свързва с подобрение на ФЕО1 при възрастни и деца на подобрение на ФЕО1 при възрастни и деца на инхалационни кортикостероиди около 2,5 пъти.инхалационни кортикостероиди около 2,5 пъти.

TBX21,кодиращ Т-bet транскрипционен TBX21,кодиращ Т-bet транскрипционен фактор,решаващ за Т-лимфоцитната продукция е също фактор,решаващ за Т-лимфоцитната продукция е също важен при лечение с ICSs.Увреждането на T-bet важен при лечение с ICSs.Увреждането на T-bet спонтанно води до възпаление на въздухоносните спонтанно води до възпаление на въздухоносните пътища и хиперотговор,характерен за астмата.пътища и хиперотговор,характерен за астмата.

Един чест единичен нуклеотиден полиморфизъм е бил Един чест единичен нуклеотиден полиморфизъм е бил идентифициран в TBX21 гена /заместване на хистидин идентифициран в TBX21 гена /заместване на хистидин с глутамин на аминокиселинна позиция 33-H33Q.4.5 % с глутамин на аминокиселинна позиция 33-H33Q.4.5 % от изследваните деца са хетерозиготи по този алелен от изследваните деца са хетерозиготи по този алелен вариант. При тях резултатите при лечение с ICSs са вариант. При тях резултатите при лечение с ICSs са също по-добри. също по-добри. Новооткрит вариант в FCER2 гена/който Новооткрит вариант в FCER2 гена/който кодира ниско-афинитетните IgE рецептори/ се кодира ниско-афинитетните IgE рецептори/ се асоциира с влошаване на астмата при лечение с ICSs.асоциира с влошаване на астмата при лечение с ICSs.

Единичния нуклеотиден полиморфизъм rs28344072 се Единичния нуклеотиден полиморфизъм rs28344072 се свързва също с влошаване на астматичния пристъп при свързва също с влошаване на астматичния пристъп при деца на ICSs.деца на ICSs.

Левкотриенни Левкотриенни модификаторимодификатори

Левкотриенните модификатори Левкотриенните модификатори инхибират действието на инхибират действието на левкотриените,които са продукти левкотриените,които са продукти на метаболизма на арахидоновата на метаболизма на арахидоновата киселина в левкоцитите. Два класа киселина в левкоцитите. Два класа левкотриенни модификатори се левкотриенни модификатори се използват в терапията при използват в терапията при бронхиална астма поради бронхиална астма поради уникалния си механизъм на уникалния си механизъм на действие,безопасност/особено действие,безопасност/особено левкотриенни рецепторни левкотриенни рецепторни агонисти-LTRAs/ и ефикасност. агонисти-LTRAs/ и ефикасност. Двата класа са:5-липоксигеназни Двата класа са:5-липоксигеназни инхибитори /5-LO/ и LTRAs.инхибитори /5-LO/ и LTRAs.

1. 1. ZafirlukastZafirlukast2.2. MontelukastMontelukast3.3. ZileutonZileuton4.4. AccolateAccolate

Открита е зависимост Открита е зависимост между действието на между действието на LTRAs и LTRAs и полиморфизъм на С-полиморфизъм на С-алелът –LTC4 алелът –LTC4 синтазния ген синтазния ген промотор /A-444C/.промотор /A-444C/.

Също така е Също така е открито,че 3 единични открито,че 3 единични нуклеотидни нуклеотидни полиморфизми в полиморфизми в ALOX5/rs2115819/, ALOX5/rs2115819/, ABCC1/rs119774/ и ABCC1/rs119774/ и LTA4H/rs2660849/ LTA4H/rs2660849/ гените, водят до гените, водят до промени във ФЕО1-промени във ФЕО1-показателя показателя ((понижава понижава сесе)) при лечение с при лечение с левкотриенни левкотриенни модификатори.модификатори.

Целта в дългосрочен план на фармакоЦелта в дългосрочен план на фармако--генетиката и фармакогеномиката по генетиката и фармакогеномиката по отношение на лекарствата за отношение на лекарствата за бронхиална астма е да се индивидубронхиална астма е да се индивиду--ализира фармакотерапията, ализира фармакотерапията, използвайки генетична информация.използвайки генетична информация.