病 毒 性 乙 型 肝 炎 首都医科大学 ...
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病 毒 性 乙 型 肝 炎
首都医科大学
附属北京佑安医院
王曙照
病毒性肝炎现状
我国乙肝病毒感染者逾 1.2 亿 10%
乙型肝炎患者近 3 千万
每年近 30 万 人死于肝炎或肝癌
北京市人口 7 %为慢性 HBV 感染
病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高
乙型病毒性肝炎 乙 肝
(一)病原学
HBV 属 嗜肝 DNA 病毒
土拨鼠肝炎病毒( WHV )
地松鼠肝炎病毒 (GSHV)
鸭乙型肝炎病毒( DHBV )
土拨鼠肝炎病毒( WHV )
地松鼠肝炎病毒 (GSHV)
鸭乙型肝炎病毒( DHBV )
世界上 20 亿人 感染过 HBV约 4 亿 慢性 HBV 感
染者75% 为亚洲人25-33% 患肝硬化或肝癌每年约 100 万人死于 HBV 感
染 其中 50-85% 为中国人
HBV 感染的严重性
人类死亡原因的第 9 位
HBV 历史• 1965年 Blumberg—澳大利亚抗原• 1970年 Dane---Dane 颗粒 (HBV 颗粒)• 1973年 Kaplan---DNA 聚合酶• 1974-75年 Summers--- 阐明病毒的分子
结构• 1978-80---- 发展了嗜肝 DNA 病毒科
脱氧核糖核酸
1. HBV 形态结构
大球形颗粒( Dane 颗
粒)
小球形颗粒
管形颗粒
乙 肝 病 毒
• 乙型肝炎病毒(电镜)• DANE 氏颗粒直径 42NM 核心直径 27NM
• 乙肝病毒模式图• 显示 DANE 氏颗粒 管型颗粒 小球形颗粒
● Dane 颗粒 :42nm, 完整的 HBV 颗粒
● 小球形颗粒:直径 22 nm 数量最多
● 管形颗粒: 22×40~ 400 nm
后两者均为过剩的病毒外壳,仅含 HBsAg ,无感染性。
“空心汤团”
乙 肝3. HBV 血清标志物及其临床意义
( 1) HBsAg●出现时间: HBV 感染后 1~ 6 个月(潜伏期)
平均 70 天。
●持续时间:急性自限性肝炎: 6 个月内可消失急性自限性肝炎: 6 个月内可消失
慢性肝炎或慢性 HBsAg 携带者:可持续阳性慢性肝炎或慢性 HBsAg 携带者:可持续阳性
曾用名: HA 、澳抗
●HBsAg 有抗原性而无传染性
HBV
S 基因
整合肝细胞DNA 持续表达 “空心汤团”
HBsAg
乙 肝
●HBsAg 的亚型 adr
adw
ayr
ayw
长江以北长江以北
长江以南长江以南
新疆、西藏、内蒙等新疆、西藏、内蒙等
乙 肝( 2 )抗 -HBs●出现时间:急性感染后期或 HBsAg 消失
后
(窗口期)
●抗 -HBs 为保护性抗体(中和抗体)
其出现标志着 HBV 感染进入恢复期
●抗 -HBs 对相同 HBsAg 亚型的 HBV 再感染有免
疫力,但对不同亚型的 HBV 保护力不完全。
HBsAg:高滴度-高复制水平 ( 病毒感染间接证据)。低滴度-感染恢复期或病变高度活动 , 病毒 和抗原已被部分清除。病毒变异- HBsAg 抗原性改变。抗HBs: 感染趋向恢复。为保护性抗体。
( 3 ) HBeAg 病毒复制:常与 DNA 一致 ,HBeAg +
慢乙肝多病变活动 . 阴性未必示病毒不复制。 生物学意义:靶抗原之一 , HBe /cAg与HLA- I 协同,诱导宿主免疫应答。 免疫调节:阻断 CTL对HBc 相关表位的免疫活性。引起新生儿免疫耐受。成人期, HB将免疫攻击由感染的肝细胞转移开 , 高感染低应答状态。
乙 肝
( 4 )抗 -HBe
●出现时间:随着 HBeAg 的消失而出现●抗 -HBe 的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗 -HBe 阳性者中, 16.3%~ 30%左右 HBV DNA
仍阳性 可能与前 C 基因变异有关
抗 -HBe 阳性者中, 16.3%~ 30%左右 HBV DNA
仍阳性 可能与前 C 基因变异有关
易加重病情、易演变为肝硬化
α-干扰素疗效亦较差
( 5) HBcAg 乙 肝
●HBcAg存在于 HBV 感染的肝细胞内或 DANE 颗粒 核心中,抗原性极强,是 HBV 的结构蛋白。
一般血清学方法检测不到 HBcAg ,而只能检测到抗 -HBc
( 6 )抗 -HBc抗 HBc-IgM :是 HBV 近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗 HBc-IgG :凡“有过” HBV 感染者均可阳性
HBcAg 的免疫原性最强
持续时间: 6~ 18 个月
窗口期。
可终身阳性
抗HBc 产生早、持久、有较高的血清水平。 IgM 抗体-初次应答 .是感染后较早出现抗体 ,
高滴度或进行性增高-诊断急性乙肝金标准 , 或可鉴别急、慢性 HBV 感染 IgG 抗体-继发应答 , 为特异性反应 , 表示目前或过去已暴露于 HBV. 高滴度-现行感染 , 常与
HBsAg并存;低滴度抗 HBc -过去感染 , 常与抗 HBs并存
抗HBe 与抗 HBc 异同
HBe 抗体存在时间短于抗 HBc 。 抗HBc有 IgM IgG IgA 型 HBe 抗体 IgG 一种 HBe 抗体是特异抗体 抗HBc特异或非特异
( 6) HBV DNA
是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法:斑点杂交法、 PCR法
( 7) DNAP( DNA 多聚酶):是逆转录酶
也是直接反应病毒复制的指标之一
乙 肝
( 8) HBxAg :也可作为病毒复制的标志
HBxAg具有反向激活作用,可调控病毒基因转录水
平,并对宿主癌基因可能有激活作用。
乙 肝●介绍三个概念
① “ 两对半” 乙肝五项 HBVm
② 血清抗原—抗体转换率: HBeAg 抗 -HBe
③ 大三阳,小三阳
常用转阴指标:血清 HBeAg 抗原—抗体
转换率 HBV DNA 阴转率
e 血清转换是HBV 感染的转换点 .
表明由免疫耐受转为免疫激活 ;由病毒复制趋于复制静止 ;由病变活动趋于稳定。
HBeAg - /抗HBe -慢乙肝的感染状态 : 可为病毒清除但无抗 HBe 应答 ; 或病毒一
时减少 ,e 抗原可再现 ; 前 C 变异不合成HBeAg.
乙 肝
4. HBV 感染的常用研究模型
●HBV 人工培养尚未成功
●HBV 感染动物模型:黑猩猩、树鼩
●HBV 基因转染细胞株: G2.2.15 细胞
●转基因动物:转基因鼠
●其他嗜肝 DNA 病毒感染的动物模型
乙型肝炎病毒的抗原抗体系统
1.HBsAg--- 表面抗原
2.HBsAb--- 表面抗体
3.HBeAg---e 抗原
4.HBeAb---e 抗体
5.HBcAb--- 核心抗体
俗称两对半或
乙肝五项
大、小三阳是按数字顺序而定
澳抗
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
出现时间:最早 1-2周,
最迟 11-12周
持续时间: 1~6周,最
长 20周
存在部位:各种体液和分泌物中如血液、
唾液、尿液等等
血清亚型: 共 10 个亚型 adr , adw, ayr, ayw
HBsAg-- 表面抗原
a-- 抗原决定族为群特异性,诱导所有亚型的保护
性免疫
D,y及 r,w— 两对抗原决定族为亚型特异性,仅诱导本
亚型的保护性免疫
HBV 感染标志, 有抗原性,而无传染性
急性
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
HBsAb--- 表面抗体
出现时间: HBsAg 阴转后,疾病的恢复期出现。
持续时间: 10 年
意义: 对同亚型的 HBV 再感染有免疫力
保护性抗体
急性
PreS1
PreS2
抗 PreS1 :潜伏期( + )
抗 PreS2 :急性期( + ),有清除 HBV作用
紧接着 HBsAg 出现于血液中抗原
乙型肝炎病毒抗原抗体系统 急性
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
• 出现时间:稍后于 HBsAg, 消失较早• 临床意义: 1.与 DNAP和 HBVDNA密切相关, 是 HBV 复制和传染性的标志 2.若出现前 C 基因变异,病毒继复 制,但 不能产生 HBeAg
HBeAg---e 抗原
急性
是一种可溶性蛋白,一般见于 HBsAg 阳性血清
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
• 出现时间: HBeAg 阴转,与抗 HBs 同时出现
持续 1-2 年• 临床意义: 1 、病毒复制减少、传染性降低 2 、长期存在,提示 HBVDNA 已与 宿主 DNA 整合
HBeAb—e 抗体
急性
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
HBcAg— 核心抗原 HBV 复制标记
存在部位:受感染的肝细胞核内
血液中的 HBV 颗粒,经处理后亦可检出
条件所限,临床不做此检查
急性
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
• 出现时间: HBsAg 出现后 3-5周• 临床意义:低水平 HBV 感染时,血清中可单 独出现
– 抗 HBc-IgM : 1 、乙型肝炎急性期 2 、慢性肝炎急性发作期– 抗 HBc-IgG : 1 、低滴度 --既往感染的标志, 2 、高滴度 --HBV 活动复制
Window phase HBsAg( - ),抗 HBs 未出现
仅抗 HBc( + )或伴抗 HBe( + )
HBcAb— 核心抗体急性
滴度抗 -HBc
抗 -HBe
5 6
0 1 2 3 4 1 5 10
HBsAg
HBeAg
月 年
乙型肝炎病毒抗原抗体系统 慢性
病期HBsAg
HBsAg
HBeAg
HBeAb
HBcAb
+
+
+
+
+
+
HBV DNA
病毒感染最直接、特异、灵敏的指标
游离型 HBVDNA: 与HBeAg几乎同时出现于血液中
整合型 HBVDNA :慢性 HBV 感染时可整合到肝细胞基因组中
具有逆转录酶活性,直接反应病毒复制能力的指标
病毒复制的标志具有反向激活作用,可调控病毒基因转录水
平,并对宿主癌基因可能有激活作用。
DNA 聚合酶( DNAP)
HBxAg
此两项不作临床常规检查
滴度HBsAg
HBsAb
HBeAg
-IgMIgG
窗口
期
HBeAb
HBcAb
0 1 2 3 4 5 6 12 24 病期HBsAg
HBsAb
HBeAg
HBeAb
HBcAb
+
+
+ +++
+
+
+
潜伏期、急性期 恢复期 恢复后期
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
急性
时间 ( 月)
滴度
o 1 2 3 4 5 6 12 24
HBsAg
时间 ( 月)
滴度
o 1 2 3 4 5 6 12 24
HBsAg
HBsAb
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
时间 ( 月)
滴度
o 1 2 3 4 5 6 12 24
HBsAg
HBsAb
HBeAg
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
时间 ( 月)
滴度
o 1 2 3 4 5 6 12 24
HBsAg
HBsAb
HBeAg
抗 HBe
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
时间 ( 月)
滴度
o 1 2 3 4 5 6 12 24
HBsAg
HBsAb
HBeAg
-IgMIgG
窗口
期
HBeAb
HBcAb
乙型肝炎病毒抗原抗体系统
慢性 HBV 感染血清学变化
HBeAg + + - - -
抗HBe - -+ + +
HBV DNA + + +,变异 -
免疫状态 耐受 活动 活动 静止
传染性 高 中 中 低
乙 肝(二)流行病学
1. 传染源:主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者
2. 传播途径:
水平传播水平传播
最主要途径是注射或粘膜接触含 HBV 的血液及分泌物
性传播:不少见。
密切接触:有可能
饮食传播:可能性小。
乙 肝
垂直传播垂直传播
主要途径:围产期(新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血)和产后密切接触
经胎盘及生殖细胞传播:有可能
医源性传播医源性传播 输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格
垂直传播是我国 HBV 感染的主要模式
乙 肝
3. 易感人群( 1 )感染者年龄高峰:低发病区: 20~ 40岁
高发病区: 4~ 8岁
( 2 )男女感染率相近,但发病者男多于女
( 3 )感染时年龄 越小,越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性 HBV 携带状态(免疫耐受)。
( 4 )感染后对相同 HBsAg 亚型的 HBV 再感染有持久 免疫力,但对不同亚型的保护力不完全。
乙 肝
4. HBV 感染的地理分布●高流行区 : 我国、东南亚 ,HBsAg 携带率 8- 20%
● 中流行区 :东欧 ,日本,前苏联 HBsAg 携带
率 2- 7 %
● 低流行区 : 西欧 , 澳大利亚, HBsAg 携带率
0.2-0.5 %
乙 肝
(三)发病机理
1. HBV 进入肝细胞的过程:
肝细胞
PHSA受体 ,IL-6?
HBV
PHSA
乙 肝
2. HBV 在体内的复制过程 是一个逆转录过程cccDNA 前基
RNA HBV DNA3. HBV损伤肝细胞的机理
以细胞免疫介导的肝损伤为主, HBV本身无细胞 致病性三类淋巴细胞参与
NK 细胞:不需致敏CTL(CD8+) :主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg
抗体依赖性淋巴 细胞 ( ADCC )
抗 -LSP
抗 -LKM
自身免疫
乙 肝 病 毒 复 制 周 期
细胞中H
BV
感染的
过程
乙 肝(四)临床特点
1. 潜伏期: 1~ 6 个月
慢性携带者
痊愈
肝硬化
痊愈
死亡
静止性肝硬化
2. 临床类型:
慢性乙肝 肝硬化急性肝炎 肝癌 死亡
乙 肝●慢性 HBsAg 携带者:无临床症状, HBeAg亦可 阳性。大部分肝组织有病理变化。
(五)预 后
●婴幼儿期感染:近 90%转为慢性●成年人感染: 85% 以上可痊愈, 10%左右转为慢性
慢性乙肝 肝硬化 肝 癌>10% 10%
“三部曲”
五型肝炎病毒简要对照
HAV HBV HCV HDV HEV
基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA
传播途径 消化道 血液 / 体液 血液 / 体液 血液 / 体液 消化道
慢性化否 否 是 是 是 否
血清学 抗 HAV-IgM HBV M 抗 -HCV HDAg 抗 HEV-IgM
检测 抗 HAV-IgG 抗 HDV-IgM
抗HDV-IgG
病毒性乙型肝炎的病
理特点及临床表现
病毒性乙型肝炎的病
理特点及临床表现
病毒性肝炎的临床类型2000 年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准
急性肝炎急性无黄疸型
急性黄疸型
慢性肝炎轻度中度重度
重型肝炎急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎 分早、中、晚期
淤胆型肝炎
肝炎肝硬化
诊断格式举例:
病毒性肝炎,甲型(或甲型和乙型同时感染),急
性无黄疸型(或急性黄疸型)
病毒性肝炎,乙型(或乙型和丁型重叠感染),慢
性(中度), G2S3
病毒性肝炎,丙型,慢性重型,腹水型,中期
急性肝炎(或慢性肝炎),病原未定
实验室检查 实验室检查
三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义★
(一)甲 肝
病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展
●ELISA法检测抗 HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可 靠、最敏感、应用最广的方法。●抗 HAV-IgG检测:主要用于人群感染率的调查
(二)乙 肝
1. “ 两对半”的意义判定 有无传染性?
●HBsAg :绝大部分 HBV 现症感染为阳性,但阳性并 不能肯定有传染性。
●抗 -HBs :是保护性抗体,出现后提示病毒已清除, 病情恢复。●HBeAg :是病毒复制指标,阳性者肯定有传染性, 但阴性者不能否定有病毒复制。●抗 -HBe :单看其阳性与否意义不大,应结合 HBV
DAN检测。●抗 HBc-IgM (+):提示近期有急性 HBV 感染或慢 性感染者病毒复制活跃。●抗 HBc-IgG (+):凡有过 HBV 感染者均可阳性, 单凭此不能判断目前 HBV 的感染状态。
2. HBV DNA (+)——是病毒感染的直接证据
(—)——提示病毒复制水平低或已清除
“两对半”分析举例
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
大三阳小三阳
“两对半”分析举例
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
急性肝炎早期,传染性强
“两对半”分析举例
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
急性或慢性现症感染,
传染性强。
“大三阳”
“两对半”分析举例
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
有无传染性应结合 HBV DNA检测结果
“小三阳”
“两对半”分析举例
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
有过 HBV 感染,目前有无传染性应结合 HBV DAN 结果
“两对半”分析举例
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
HBV 感染的恢复期,有免疫力,无传染性
“两对半”分析举例
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
①注射疫苗后;②遥远的过去有过 HBV 感染
“两对半”分析举例
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc
+ + + + + + + + + + + + + + +
①窗口期,抗 -HBs即将出现;② HBV 感染已过
四、病理学检查
常用方法:肝穿刺活检术 普通 HE 染色、免疫组化染色
五、其他检查: B超、 CT、MRI 等
诊断与鉴别诊断 诊断与鉴别诊断
第六部分 病毒性肝炎的治疗第六部分 病毒性肝炎的治疗
慢性乙型肝炎治疗的总体目标
最大限度地长期抑制 HBV ,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。
最大限度地长期抑制 HBV ,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。
病毒性乙型肝炎的预防 病毒性乙型肝炎的预防
一、管理传染源
血液 / 体液隔离重点人员管理:餐饮、幼托所工作人员
二、切断传播途径
三、保护易感人群
乙肝的预防 被动免疫:人乙肝高效价免疫球蛋白 主动免疫:基因工程疫苗——已推广 基因疫苗——在研究中