第十章 核酸的降解和核苷酸代谢第十章 核酸的降解和核苷酸代谢

• 第一节 概述第一节 概述• 第二节 核苷酸的分解代谢第二节 核苷酸的分解代谢• 第三节 核苷酸的生物合成第三节 核苷酸的生物合成

第一节 概述

一、核苷酸的主要生理功能：

① 合成 DNA 、 RNA 的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。

② 生物体的直接供能物质： ATP 、 GTP 、 UTP 、 CTP 等。主要为 ATP

③ 某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质 : UDP— 葡萄糖是糖原合成的活性中间物质． CDP— 甘油二酯是甘油磷酸酯合成的中间活性物质等。

④ 环核苷酸 cAMP 与 cGMP 作为信息分子，参加物质代谢和生理过程的调节。

⑤AMP 是某些辅酶 (NAD+ 、 NADP+ 、 FAD 、辅酶 A) 的组成成分。

二、核苷酸的代谢动态

核苷酸

食物核酸

生物合成

组织核酸

NTP

组织核酸

某些辅酶

活性中间物质

cAMP 与 cGMP

三 核酸的酶促降解

核 酸 酶核 酸 酶

核酸酶的分类

（（ 11 ）根据对底物）根据对底物的 专一性的 专一性

分为分为

（（ 22 ）根据切割位点分）根据切割位点分为为

核糖核酸酶核糖核酸酶 (RNas(RNase)e)脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶 (DNas(DNas

ee))非特异性核酸酶非特异性核酸酶

核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶

－－作用于核酸的磷酸二酯键的酶称为核酸酶

核酸核酸酶 单核苷酸 磷酸单脂酶

核苷

嘧啶（嘌呤） 核糖 ( 脱氧核糖 )

核苷酶核苷磷酸化酶

嘧啶（嘌呤）

核糖 -1- 磷酸

脱氧核糖 -1- 磷酸

核糖 -5- 磷酸 磷酸戊糖途径

醛缩酶

乙醛

甘油醛 -3- 磷酸

食物核蛋白

蛋白质 核酸（ RNA 及 DNA ）

单核苷酸

磷酸 核苷

碱基 戊糖（或磷酸戊糖）

胃酸

胰核酸酶（核糖核酸酶，脱氧核糖核酸酶）（磷酸二酯酶）

肠胰核苷酸酶（磷酸单酯酶）

核苷酶（水解或磷酸解）

第二节 嘌呤和嘧啶的分解一、嘌呤的分解( 一 ) 人体内嘌呤分解代谢特点 :1 、氧化降解，环不打破 ;

2 、最终产物 : 尿酸 ;3 、部位：肝、肾、小肠

4 、嘌呤代谢障碍 :

痛风症

（二（二）嘌）嘌呤的呤的分解分解

（三）嘌呤代谢的终产物

尿酸 灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫

尿囊素 哺乳动物（灵长类除外）、腹足类

尿囊酸 硬骨鱼

尿素 大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类

氨 甲壳类、咸水瓣鳃类

（四） . 意义正常人：血尿酸 119-357 μmol/L （ 2-6 mg/dl ） 男 267.7 μmol/L （ 4.5 mg/dl ） 女 208.2 μmol/L （ 3.5 mg/dl ）

血尿酸 > 8 mg/dl

结晶

沉积组织

痛风（ gout ）

OH | C N N C | || CHHC C N NH

次黄嘌呤

OH | H C C N C | || NHC C N NH

别嘌呤醇

通风的治疗

二、嘧啶的分解

嘧啶分解代谢特点

1 、还原降解，环被打破

2 、终产物 : NH3 、 CO2 、 β- 丙氨酸、

β- 氨基异丁酸

3 、分解部位：哺乳动物主要在肝脏

嘧嘧啶啶的的分分解解

嘧啶降解产物易溶于水，有氨、碳酸、β- 丙氨酸或 β- 氨基异丁酸。进一步降解生成乙酰 C0A 和琥珀酰 C0A 。

胞嘧啶→尿嘧啶→二氢尿嘧啶→ β- 脲基丙酸→ β- 丙氨酸→乙酰 C0A→TCA

胸腺嘧啶→二氢胸腺嘧啶→ β- 脲基异丁酸→ β- 氨基异丁酸→琥珀酰 C0A→TCA

第三节 核苷酸的生物合成

一、核苷酸生物合成的基本途径

1. 从头合成途径－主要是肝组织从头合成是由简单的前体分子（如氨基酸、 CO2 、 NH

3 、戊糖磷酸）经过较复杂的酶促反应逐步合成核苷酸，是主要途径

2. 补救途径－脑、骨髓等 利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸

甲 酸

天冬氨 酸

甲 酸

甘 氨 酸

谷 氨 酰 胺

嘌呤环上原子的来源二、嘌呤核苷酸合成（一）从头合成

图 1. 嘌呤环原料来源

【记忆】“竹竿”（ Gly ）立中央，“谷子” (Gln) 下面长，二氧化碳“天” (Asp) 上飘，“假仙”（甲酰）在两旁

嘌呤环原子来源： Asp 、 Gln 、 Gly 、甲酸、 CO2

合成部位：胞液特点： 嘌呤最初不是以游离碱基的形式合成，而是从 5- 磷酸核糖 -1- 焦磷酸 (PRPP) 开始，经一系列酶促反应，先生成次黄嘌呤核苷酸 ( 肌苷酸 ,

IMP) ，然后再转变为 AMP 和 GMP 。 嘌呤的各个原子是在 PRPP 的 C1 上逐渐加上去的（由 Asp 、 Gln 、 Gly 、甲酸、 CO2 提供 N

和C ）。

  活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（ PRPP ）  两个阶段：首先合成 IMP ，再由 IMP 转变成 AMP与 GMP

  嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基转移酶

磷酸核糖酰胺转移酶催化的反应是嘌呤核苷酸合成的托管步骤（ committed step ，关键步骤）， AMP 与 GMP 能够协同抑制此酶的活性

天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸CO2

一碳单位磷酸核糖

AMPIMP GMP

从头合成途径

1 、 IMP 的合成

5- 磷酸核糖 5磷酸核糖焦磷酸 5- 磷酸核糖胺

甘氨酰胺核苷酸 （ GAR ）

甲酰甘氨酰胺核苷酸 （ FGAR ）

谷氨酰胺

甘氨酸、 ATP

N5 ， N10- 甲炔四氢叶酸

①②

③

④

⑤谷氨酰胺

谷氨酸 甲酰甘氨咪核苷酸 （ FGAM）

ATP 、 Mg2+

戊糖磷酸途径代谢产物

磷酸戊糖焦磷酸激酶

同时也是嘧啶 /色氨酸 / 组氨酸合成前体

磷酸核糖酰胺基转移酶 限速酶

甘氨酰胺核苷酸合成酶可获得多个原子

GAR 甲酰转移酶

ATP AMP

5- 氨基咪唑核苷酸 （ AIR ）

5- 氨基 -4-羧基咪唑核苷酸 （ CAIR ）

脱水、 ATP环化

CO2

⑥

甲酰甘氨咪核苷酸 （ FGAM）

⑦5- 氨基咪唑核苷羧化酶

5- 氨基 -4-羧基咪唑核苷酸 （ CAIR ）

5- 氨基咪唑 -4-羧基酰胺核苷酸 （ AICAR ）

5- 甲酰氨基咪唑 -4-羧基酰胺核苷酸 （ FAICAR ）

次黄嘌呤核苷酸（ IMP ）

天冬氨酸 ATP 延胡索酸

⑧ ⑨

一碳单位 ⑩

脱水环化

11

不同于⑥ , 不需要 ATP

2 、 AMP和 GMP的合成

NH

CHN

CC

CN

CHN

R-5'-P

O

NH

CHN

CC

CN

CHN

R-5'-P

NH

HOOCCH2CHCOOH

NCH N

C CCNCHN

R-5'-P

NH2

NHC NH

C CCNCHN

R-5'-P

O

O

NHC N

C CCNCHN

R-5'-P

O

H2N

天冬氨酸，Mg2+ ， G

TP

腺苷酸代琥珀酸

合成酶

延胡索酸腺苷酸代琥珀

酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸 AMP

IMP IMP 脱氢酶

NAD+H2O

NADH+H+

XMP

GMP 合成酶

谷氨酰胺 Mg2+,ATP

谷氨酸

GMP

★★★★

IMP的生物合成

33 、嘌呤核苷酸合成的调节（、嘌呤核苷酸合成的调节（ 11 ）反馈调节）反馈调节

（ 2 ） . 抗代谢物 抗代谢物是一些与嘌呤、氨基酸或叶酸等结构

类似的物质。它们主要以竞争性抑制等方式干扰或阻断嘌呤或嘧啶核苷酸的合成，进而阻止核酸及蛋白质的合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，抗代谢物具有抗肿瘤作用。

嘌呤类似物有 6- 巯基嘌呤（ 6-MP ）等，对急性白血病疗效显著。它竞争性抑制补救合成途径中的 HGPRT 活性，阻止了补救合成途径；而6-MP 在体内经酶催化生成巯基嘌呤核苷酸，可阻断 IMP 转变成 AMP 及 GMP ，抑制核酸的合成。

氨基酸类似物有重氮丝氨酸及 6- 重氮 -5- 氧正亮氨酸等。它们的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。

嘌呤类似物 6-巯基嘌呤 (6MP) 、 6-巯基鸟嘌呤、 8-氮杂鸟嘌呤 其中 , 6MP临床应用较多。其化学结构与次黄嘌呤相似 ,并可在体内转变成 6MP 核苷酸，因而可抑制 IMP 转变为 AMP 及 GMP；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤 -

鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT) 而阻止补救合成途径；还可反馈抑制 PRPP 酰基转移酶而阻断从头合成途径。

N

N N

N

H

H

H

SH

N

N N

N

H

H

H

O

次黄嘌呤 6-巯基嘌呤

谷氨酰胺和天冬氨酸类似物 重氮杂丝氨酸、 6-重氮 -5- 氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似 ,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。

天冬氨酸类似物－－羽田杀菌素，能强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。

HOC-NOH-CH2-COOH

叶酸类似物 氨基蝶呤、氨甲蝶呤 (MTX) 等 竞争性抑制二氢叶酸还原酶 ,使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸。嘌呤分子中来自一碳单位的 C2 、 8得不到供应而抑制其合成。

（二） 补救合成途径（或重新利用） salvage pathway

腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi

次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi

鸟嘌呤 + PRPP 鸟嘌呤 + PPi

APRT

HGPRT

HGPRT

APRT ：腺嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT ：次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

腺嘌呤核苷 AMP腺苷激酶

ATP AMP

1. 器官： 脑、骨髓

3. 生理意义：•节省能量和原料•是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径

2. 原料：嘌呤碱（由红细胞从肝脏运输来）

1964 年， Lesch-Nyhan 描述了一种严重的代谢病，其特征是智力迟钝，痉挛，表现出强制性的自残行为，甚至自毁容貌，称为莱 - 纳综合症或自毁容貌症。该病限于男性，是 X染色体上 HGPRT 酶基因缺陷引起，缺乏 HGPRT 酶的细胞含高浓度的 PRPP ，从头合成的速率大大增加，过量的 IMP 降解的尿酸达到正常的 6倍，体内过量的尿酸引起该症。

三、嘧啶核苷酸的合成

N3

C2

N1C6

C5C4

天冬氨酸=o

=o嘧啶环原子的来源

NH3

CO2

嘧啶环原子来源： NH3 、 CO2 、 Asp

特点： 先利用小分子化合物形成嘧啶环，再与核糖磷酸（ PRPP 提供）结合成乳清酸，然后生成 U

MP 。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸转变而成。

CO2+谷氨酰胺

氨甲酰磷酸天冬氨酸 氨甲酰天冬氨酸

氨甲酰转移酶

Pi

氨甲酰磷酸合成酶

乳清酸核苷酸 乳清酸 二氢乳清酸

二氢乳清酸酶H2O

脱氢酶

磷酸核糖转移酶

尿嘧啶核苷酸（ UMP ）

脱羧酶CO2

OMP PRPP

（一）尿嘧啶核苷酸从头合成

尿嘧啶核苷酸合成途径

（二）胞苷酸的生物合成

UMP UDP UTP ATP ADP ATP ADP

UTP + NH3 + ATP CTP + ADP + Pi (细菌体内 )

在动物体内 , 由谷氨酰胺代替氨参加反应提供氨基 UTP + 谷氨酰胺 +ATP +H2O CTP +

谷氨酸 + ADP + Pi

CTP 合成酶

Mg2+

尿嘧啶核苷酸激酶核苷二磷酸激酶

CTP 合成酶

UMP UDP UTP尿苷酸激酶

ATP ADP ATP ADP

二磷酸核苷激酶

CTPCTP 合 成 酶

谷氨酸 谷氨酰胺ADP+Pi ATP

ATP + CO2 + 谷氨酰胺 =

氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 = 氨基甲酰天冬氨酸

PRPP || ATP + 5 磷酸核糖 UMP UTP CTP

-

-

-

-

实线表示代谢途径；虚线表示调节途径； 代表抑制-

嘌呤核苷酸

嘧啶核苷酸

（三） . 从头合成的调节 1 、反馈调节

2. 抗代谢物 5-氟尿嘧啶（ 5-FU ）的结构与胸腺嘧啶相似，在体

内经补救合成途径转变为脱氧 5-氟尿嘧啶核苷酸后，可抑制胸苷酸合成酶，阻断 dUMP 合成 dTMP 。

氨基蝶呤及氨甲蝶呤都是叶酸的结构类似物，能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合，结果阻止四氢叶酸的生成，从而抑制了它参于的各种一碳单位转移反应。氨甲蝶呤的主要作用点是 dTMP 合成中的一碳单位转移反应。

大多数正常细胞的分裂要比癌细胞慢得多，对氨甲蝶呤的敏感性低。

（四）嘧啶核苷酸的补救途径

嘧啶 + PRPP 一磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核苷转移酶

尿嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP

尿苷激酶

四、核苷酸转化成核苷三磷酸

（ d ） NMP + ATP （ d ） NDP +ADP

（ d ） NDP + ATP （ d ） NTP + ADP

核苷单磷酸激酶

核苷二磷酸激酶

核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求

核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求

五、脱氧 ( 核糖 ) 核苷酸的合成

生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而成。 通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被还原而生成脱氧核糖核苷酸的。√

CH2 碱基 CH2 碱基| O | | O || | | |H —— H H —— H

OH OH OH H

P P P P

NADPH+H+ NADP++H2O

核糖核苷酸还原酶

NDP dNDP

特点：一般是在二磷酸核苷（ dNDP ）水平上进行

NDP二磷酸核糖核苷

dNDP二磷酸脱氧核苷

核糖核苷酸还原酶， Mg2+

还原型硫氧化还原蛋白 - （ SH ） 2

氧化型硫氧化 S还原蛋白 |

S

NADPH + H+NADP+

硫氧化还原蛋白还原酶 （ FAD ）

图 9-8 脱氧核苷酸的生成

别构酶（ B1B2 ）

核糖核苷酸的还原反应核糖核苷酸的还原反应

NADP+ NADPH+H+硫氧还蛋白还原酶

FAD

核糖核苷酸还原酶（ B12 ）

ATP 、 Mg2+

硫氧还蛋白（还原型）

SH

SH硫氧还蛋白（氧化型）

S

S

OP-P-CH2 B

OH OH核糖核苷二磷酸

OP-P-CH2 B

OH H

+ H2O

脱氧核糖核苷二磷酸

六、脱氧胸腺苷酸的合成六、脱氧胸腺苷酸的合成 ----dUMP----dUMP 甲基化而成甲基化而成

胸腺嘧啶核苷酸合成酶

NADPH + H+ + SerNADP+ + Gly

N5,N10 –CH2-FH4 FH2

二氢叶酸还原酶

Ser 羟甲基转移酶

O N

HN

O

dR-P

CH3

O N

HN

O

dR-PdUMP dTMP

UMP

UDP dUDP

UTP dUMP

CTP TMP

核苷二磷酸还原酶

TMP 合成酶 甲基化

ATP

ATP

ATPGlnMg+

CTP合成酶

磷酸激酶

dCMP 脱氨基