第四十章 抗恶性肿瘤药第四十章 抗恶性肿瘤药

恶性肿瘤的危害、治疗？

问 题问 题

一、抗恶性肿瘤药的分类一、抗恶性肿瘤药的分类 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：周期非特异性药物（ cell cycle non-specific drugs ）

周期特异性药物（ cell cycle specific drugs ）

二、 常用抗肿瘤药二、 常用抗肿瘤药（一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于 S 期的周期特异性药。 1. 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（ methotrexate ， MTX ）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争，抑制二氢叶酸还原酶，使 FH2→ FH4 →DNA 合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。→儿童急性白血病

2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（ fluorouracil ， 5-FU ） 在细胞内转变成 5F-dUMP ，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶影响 DNA 合成。消化系统癌、乳腺癌疗效好

3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（ mercaptopurine ， 6-MP ） 阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对 S 期最显著。主要用于急性淋巴细胞白血病维持治疗

4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（ hydroxycarbamide ， HU ） 阻止胞苷酸→脱氧胞苷酸→抑制 DNA 合成。对 S 期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在 G1期，故可用做同步化治疗。 对慢性粒细胞性白血病疗效显著。 5. DNA 多聚酶抑制药 阿糖胞苷（ cytarabine ， Ara-C ） 影响 DNA合成，也渗入到 DNA 中干扰其复制→细胞死亡。 治疗成人急粒 / 单核白血病

（二）直接影响 DNA 结构与功能的药物 1. 烷化剂（ alkylating agents ） 所含烷化基团与细胞的 DNA 、 RNA 或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤→ DNA 链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成 DNA 结构和功能损害。属周期非特异性药。

氮芥 双功能基团烷化剂（烷基），用于霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤。尤其适于纵隔压迫的恶性淋巴瘤 环磷酰胺（ cyclophosphamide ， CTX ） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。对恶性淋巴瘤疗效好 噻替哌（ thiotepa ， TSPA ）乳癌、卵巢癌 白消胺（ busulfan ） 慢性粒细胞白血病的首选药 卡莫司汀（ carmustine ） 透过血脑屏障，用于原发或颅内转移脑瘤

2. 破坏 DNA 的铂类配合物 顺铂（ cisplatin ） 与 DNA 链上碱基交叉联结。属周期非特异性药，对非精原性睾丸瘤最有效 卡铂（ carboplatin ）第二代铂类配合物

3.破坏 DNA 的抗生素类 丝裂霉素（ mitomycin C ） 具有烷化作用，抑制 DNA 复制，也使部分 DNA 链断裂，属周期非特异性药。用于胃癌、肺癌 博莱霉素（ bleomycin ， BLM ）与铜或铁离子络合→氧分子转成氧自由基→ DNA 链断裂→ 阻止 DNA 复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对 G2 期作用强。主要用于鳞状上皮癌。

4. 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类（ camptothecine ， CPT ） 作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（ TOPO-Ⅰ），干扰 DNA 的结构和功能。 S 期 >G1,G2 期。胃癌、绒癌拓扑异构酶Ⅰ与Ⅱ在 DNA 复制、转录及修复中，在形成正确染色体结构，染色体分离、浓缩中发挥重要作用。 羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷 抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，用于肺癌、睾丸肿瘤

（三）干扰转录的药物 放线菌素（ dactinomycin ，更生霉素， DACT ）嵌入到 DNA 双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与 DNA 结合成复合体阻碍 RNA多聚酶的功能，阻止 RNA 尤其 mRNA 的合成。属周期非特异性药。用于恶葡、绒癌 多柔比星（阿霉素 doxorubicin ， ADM ） 柔红霉素（ daunorubicin ， rubidomycin ）

（四）抑制蛋白质合成与功能的药物 1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药，作用于 M 期，也能干扰蛋白质合成和 RNA多聚酶，对 G1期也有作用。 长春碱（ vinblastine VLB ）急性白血病 长春新碱（ vincristin VCR ）儿童急淋 长春地辛（ vindesine VDS ）长春瑞宾

长 春

花

紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管解聚→纺锤体失去正常功能→ 细胞有丝分裂停止。M 期。卵巢癌、乳腺癌有独特疗效 紫杉醇（ paclitaxel ）紫杉特尔（ taxotere ）

2. 干扰核糖体功能药物 三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。 三尖杉紫碱（ harringtonine ）急粒 高三尖杉紫碱（ homoharringtonine ）

3.影响氨基酸供应的药物 L- 天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。

（五）调节体内激素平衡的药物雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类 晚期乳腺癌甲羟孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，为抗雌激素药糖皮质激素类 抑制淋巴组织 -急淋、恶性淋巴瘤氨鲁米特（ aminoglutethimide ， AG） 特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌

嘌呤合成 嘧啶合成

核糖核苷酸

脱氧核糖核苷酸

DNA

RNAtRNA, mRNA, rRNA

蛋白质

酶 微管

6-MT ：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化

MTX:抑制嘌呤合成；抑制 dTMP 合成

Ara-C ：抑制 DNA 多聚酶；抑制 RNA 功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成

5-FU ：抑制 dTMP 合成博来霉素：破坏 DNA ，阻止修复

烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与 DNA 交叉联结

长春碱：抑制微管的功能

放线菌素 -D ：插入 DNA ；抑制 RNA 合成

阿霉素、依托泊苷：抑制 DNA 拓朴酶 II ；抑制 RNA 合成

FF H 2

D H F RF H 4

F H 4 + 一 碳 单 位

d U M Pd T M P脱 氧 胸 苷 酸 合 成 酶

叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成

DHFR ：二氢叶酸还原酶

MTX

5-FU

三、抗恶性肿瘤药的联合应用三、抗恶性肿瘤药的联合应用根据药物特性和肿瘤类型设计方案，一般原则（一）考虑细胞增殖动力学： 1.招募作用 即两类药序贯应用 2. 同步化作用（二）考虑药物作用机制：（三）考虑药物毒性 :1.减少毒性重叠 强的松 /博来霉素无明显骨髓抑制2.降低药物毒性 甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性（四）考虑药物抗瘤谱胃肠道癌—氟尿嘧啶、环磷酰胺…鳞癌—博来霉素、甲氨蝶呤 脑部—亚硝脲类