第十三章药物动力学在临床药学中的应用

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第十三章药物动力学在临床药学中的应用

张娜

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Main Contents

第一节给药方案设计

第二节治疗药物的检测与给药方案的个体化

第三节群体药物动力学

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一、给药方案设计的一般原则临床治疗中，希望药物能在靶部位达到最佳的治疗浓度，

以获得最佳的治疗效果和最小的副作用。然而，目前临床上绝大多数的给药方案仍是多年临床用药

的药效学积累和总结。由于药物的治疗作用受多种因素的影响，患者存在个体差

异，这些给药方案并不能使用药者获得满意的治疗效果，尤其是对药物高度敏感或耐受的患者。

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一、给药方案设计的一般原则为了达到合理用药的目的，应根据患者的具体情况以及药物的药效学和药动学特点拟定治疗计划（包括药物品种、给药剂量、给药间隔等），即给药方案（ dosage regimen ）。

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一、给药方案设计的一般原则药物制剂质量、给药途径、给药剂量、给药间隔、药物相

互作用、患者生理因素、病理因素等，都可影响药物的治疗作用，有时不仅影响药物作用强度，还可改变药物作用的性质。

有些药物，治疗剂量与中毒量之间相差很小，每个人对其耐受性和体内消除速率又有很大差异，临床用药稍有不慎，则极易产生中毒甚至死亡。

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临床药学是为患者治疗与合理用药之间架设的桥梁 ,是药理学与药剂学的临床应用。

药物动力学与临床药学相结合，产生了临床药物动力学（ clinical pharmacokinetics ）。

临床药物动力学的任务是对每一个患者提供安全、有效的治疗方案。


一、给药方案设计的一般原则

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临床药师的最基本的任务：实现给药方案个体化，进行血药浓度实验设计；数据的统计处理；受试药剂的制备；广泛收集药学情报；应用临床药物动力学等方面的知识，协助临床医师制定科学、合理的给药方案，做到给药剂量个体化，进一步提高药物疗效，减少不良反应。


8

临床最佳给药方案 Clinical optimization dose schedule根据临床个体病人具体病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔 ,使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案。


9

设计临床给药方案的基本要求：保证血药浓度达到有效治疗浓度水平以上且不引起毒性反

应。一般将能获得治疗作用的最低血药浓度称为最低有效血药

浓度（ MEL ）；将能够产生毒性反应的最低血药浓度称为最低中毒血药浓

度（ MTL ）；在 MEL 与 MTL 之间的血药浓度范围通常称为药物的有效

治疗浓度。


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设计临床给药方案的目的在于力求使患者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。

临床给药方案设计和调整常常需要进行血药浓度监测。

血药浓度监测，对实现临床给药方案个体化非常重要。



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当血药浓度与临床疗效或药物毒副作用相关时，血药浓度监测才有意义。

若血药浓度与临床疗效没有相关性时，则应监测其药效学指标。

对于治疗窗较宽的药物，则可根据药物的半衰期或稳态血药浓度或平均稳态血药浓度等设计给药方案。



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决定给药方案的因素患者病情、病因诊断清楚，确定适宜药物后，给药方案的建立应考虑以下因素：

第一：首先要考虑那些与药物的有效性和安全性有关的因素，即药物的效应与毒性（如治疗窗、毒副作用、浓度 -反应关系等）；

第二：要考虑所用药物的一般药物动力学性质（如药物的吸收、分布、代谢和排泄规律和特点等）；


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第三：要考虑患者的生理状态（如年龄、性别、体重等）、病理状态（如有无肝、肾功能异常或心功能疾病等导致药物动力学性质改变）；

第四：要考虑给药剂型、给药途径、患者的遗传差异、顺应性、其他用药情况及环境（如饮酒或吸烟）等因素。

决定给药方案的因素


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制定给药方案的步骤

已确定（或已知）有效治疗血药浓度的药物，制定临床给药方案的步骤通常是：

第一：根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂；

第二：根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔；


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第三：根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量（包括负荷剂量和维持剂量）

第四：将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案。

制定给药方案的步骤


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（一）根据半衰期设计给药方案（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案（四）非线性药物动力学给药方案（五）抗菌药物的给药方案

二、给药方案设计


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生物半衰期（ Bbiological half-life time, t1/2）系指体内药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要

的时间。 t1/2是衡量药物从体内消除速度的重要药物动力学参数。

一般来说，代谢快、排泄快的药物，其 t1/2短；代谢慢、排泄慢的药物，其 t1/2长。

t1/2可以根据药物的 C 及 k 计算。

（一）根据半衰期设计给药方案


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单室模型一级速率过程的 t1/2 ：

双室模型一级速率过程的 t1/2 ：

非线性药物动力学过程的 t1/2 ：

kt

693.021

693.0)(21 t

m

m

V

kCt

2

386.1021



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常用药物按 t1/2的长短可分为四大类：

①超速处置类药物该类药物的 t1/2≤1h,

如青霉素 G t1/2为 0.7h ，

阿莫西林 t1/2为 1h ，胰岛素 t1/2为 0.1h ；

20



②快速处置类药物

该类药物的 t1/2 在 1~4h 之间，

如卡那霉素 t1/2 为 2.3h ，庆大霉素 t1/2 为

2h ，链霉素 t1/2 为 2.5h ；

21

③中速处置类药物 :该类药物 t1/2在 4~8h 之间，如磺胺二甲嘧啶 t1/2为 7h ，美沙酮 t1/2为 7.6h ，多粘菌素 B t1/2为 4.4h ；

④慢或极慢处置类药物 :该类药物 t1/2>8h ，如地高辛 t1/2为 40.8h ，洋地黄毒甙 t1/2为 120h 。



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根据 t1/2制定临床给药方案较简单且方便。但药物品种不同， t1/2差异很大。

t1/2太短，药物消除太快，按 t1/2给药，则给药过频；

若 t1/2太长，按 t1/2给药，则可能引起血药浓度较大波动。

因此，根据 t1/2设计临床给药方案大致分为以下三种类型：



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第一种类型：对于 t1/2很短的药物

对于超速处置和快速处置类药物， t1/2很短，根据药物治疗窗的大小，有两种给药方案可供选择：①若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的给药方案，但要保证给药间隔末仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素 G钠临床给药方案；



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（一）根据半衰期设计给药方案第一种类型：对于 t1/2很短的药物对于超速处置和快速处置类药物， t1/2很短，根据

药物治疗窗的大小，有两种给药方案可供选择：②若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。


kVCk ss08-47

25

第二种类型：按 t1/2给药（ τ= t1/2）

对于中速处置类药物（ t1/2=4 ～ 8h 范围），为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按 t1/2给药

首次给以负荷剂量的给药方案（如某些抗生素及磺胺类药物）。即：

00 2xx



26

第三种类型：对于 t1/2很长的药物

对于 t1/2较长的药物（如慢或极慢处置类药物），

若按 t1/2给药则可能引起血药浓度较大波动，临床

多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，

以减小血药浓度波动性。



27

对于非线性药物动力学特性的药物，如苯妥英钠、地高辛等， t1/2随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系，为保证临床用药的安全性和有效性，治疗药物监测对该类药物具有非常重要的意义，应根据药物检测情况，采用个体化给药方案。



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生物半衰期的变动对于每一种具体药物来说， t1/2并不是一个绝对数值，文献或教科书中 t1/2数值是正常情况下的平均值，个体有时会有较大差异，多种因素可引起 t1/2变动，如：

①剂量效应； ②尿液 pH的影响； ③个体差异； ④年龄的影响；⑤药物相互作用的影响；⑥生理及疾病因素的影响等。

（一）根据半衰期设计给药方案第一节给药方案设计

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生物半衰期的变动（一）根据半衰期设计给药方案


疾病对药物半衰期有影响，如卡那霉素正常成年人 t1/2

为 4h ，肾功能减损患者 t1/2 可长达 96~120h ；羧苄青霉素正常成年人 t1/2 为 1±0.25h ，肝功能减损患者 t1/2

为 1.96±0.6h 。因此，临床药动学研究中，有时需对患者的药物半衰期做个体测定，然后做出给药方案调整。

30

根据平均稳态血药浓度设计临床给药方案，主要是指调整给药剂量或给药周期。

（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案


单室模型F

kVCx ss1

0

kVC

Fx

ss

0

13-3

13-410-67

31

双室模型

V

Fx

Vk

FxCss

0

110

0



FVCx ss

10

VC

Fx

ss

0

13-5

13-610-80

32

改变给药剂量 X0和给药间隔时间 τ，如果给药速率（）不变，则平均稳态血药浓度不变，但稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度有变化。

随给药间隔时间延长，稳态血药浓度的波动越大，对治疗窗较窄的药物（如氨茶碱等）越容易产生不利的影响。

因此，根据平均稳态血药浓度设计给药方案时必须选择最佳的给药间隔。

0X



33

在进行给药间隔时间的设计时，不仅要考虑药物的生物半衰期 t1/2，而且还要考虑有效血药浓度范围。

一般药物的给药间隔为 1 ～ 2个半衰期。治疗窗较窄药物的给药间隔应小于 1个半衰期，或采用静脉滴注给药。

治疗窗非常窄的药物必须采用小剂量多次给药或静脉滴注给药。

治疗窗非常窄且半衰期又很短的药物，由于每日多次给药的方案不便实行，因此，最好用缓释或控释制剂，每日给药 l～ 2次，确定给药间隔后再计算给药剂量。


34

例 1 ．给一名体重 80kg 的成年男性气喘患者服用茶碱，已知 t1/2=5h ， V=0.5L/Kg, =10mg/L, F=100%

①若患者每 6h 给药一次，茶碱的剂量应为多少？②若可用的茶碱是 225mg 的胶囊，试设计给药方案。


ssC

35

解： t1/2=5h ， V=0.5L/Kg=0.5×80=40L = 10mg/L,

F=100%， τ=6h

ssC


）（mg6.3326401386.0101

0 F

VkCx ss

）（ht

11386.0

5

693.0693.0k

2/1

36

解： t1/2=5h ， V=0.5L/Kg=0.5×80=40L =0.5L/Kg, F=100%， X0=225mg

ssC


h4401386.010

22510

kVC

Fx

ss

答：每 6h 服用一次，茶碱的剂量应是 332.6mg; 若茶碱的剂量为 225mg ，则应每 4h 给药一次。

）（ht

11386.0

5

693.0693.0k

2/1

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（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案

在进行给药方案设计时，不仅要考虑药物的有效血药浓度，而且还要考虑有效血药浓度范围。随给药间隔时间延长，稳态血药浓度的波动越大，对治疗窗较窄的药物（如氨茶碱等）越容易产生不利的影响。为保证用药安全，临床上常采用将其稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度控制在一定范围内的给药方案，以确保安全。

38

药物治疗指数（ TI）系指药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。

对临床实用药物来说是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。

定义式为：

ss

ss

C

C

MEC

MTCTI

min

max

式中： MTC为最低中毒浓度； MEC为最低有效治疗浓度

治疗指数


39

临床实践中，通常将 MEC定为稳态最小血药浓度 MTC定为稳态最大血药浓度在 MEC与 MTC（或与）之间的血药浓度范围称为

安全有效治疗浓度。对于治疗指数小的药物，临床上常采用将其稳态最大血药浓

度和稳态最小血药浓度控制在安全有效治疗浓度。



ssCminssCmax

ssCmaxssCmin

40

即：



ss

ss

C

C

MEC

MTCTI

min

maxss

ss

C

C

MEC

MTCTI

min

max≤ss

ss

C

C

MEC

MTCTI

min

maxss

ss

C

C

MEC

MTCTI

min

max≤ss

ss

C

C

MEC

MTCTI

min

maxss

ss

C

C

MEC

MTCTI

min

max≤ss

ss

C

C

MEC

MTCTI

min

maxss

ss

C

C

MEC

MTCTI

min

max≤

多剂量给药应有一个最佳给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值低于治疗指数，确保临床用药的安全性与有效性。

41

1 多剂量静脉注射给药方案设计 2 血管外多剂量给药方案设计 3 静脉滴注给药方案设计 (1) 单纯静脉滴注给药方案设计 (2) 静脉滴注与静脉注射同时给药方案设计 (3) 先静脉注射后静脉滴注给药方案设计 (4) 间歇静脉滴注给药方案设计



42

1 多剂量静脉注射给药

五、根据稳态血药浓度波动设计给药方案

ss

ss

C

Ct

min

max21 ln44.1

ktkss e

eV

xC

)1(

0 0≤t≤τ

当 t=0 时

)1(0

max kss

eV

xC

kk

ss eeV

xC

)1(

0min

当 t=τ 时

eCkssssC

maxmin

13-7 13-8

10-17

43

例 2 某抗生素符合单室模型特征，其消除半衰期为 9h ，表观分布容积为 12.5L ，有效血药浓度为 25～ 50mg/mL 。若每隔 6h

静脉注射 250mg 是否合理？

1 多剂量静脉注射给药


44

解：

）（）（

LeV

xC

kss /mg1.54

-15.12

250

)1( e6

9

693.00

max

已知 t1/2=9h ， V= 12.5L ， X0 =250mg

）（）（

mg/L1.34-15.12

250

)1( ee

69

0.693-

69

0.693-

0min

kk

ss eeV

xC

由于最高血药浓度超过 50mg/L ，因此，该给药方案不合理。

45

例 3 某抗生素符合单室模型特征，其消除半衰期为 3h ，表观分布容积为 200ml/kg ，有效血药浓度为 5～ 15µg/mL 。请设计保持血药浓度在有效治疗浓度范围内的静脉注射给药方案。

1. 多剂量静脉注射给药


46

解：已知 t1/2=3h ， V= 200ml/kg ， =5µg/mL =15µg/mL

ssCmaxssCmin

）（hC

Ct

ss

ss

6.745

15ln34.41ln44.1

min

max21

）（τ 76.43

693.0

max0 e-120015)1(C kss eVx

= 2000(µg/kg)

47

给药方案设计效果验证，计算和ssCmin ssC

6.743

93.60

6.743

93.600

min

-1200

2000

)1(

e

e

eeV

xC k

kss

）（

=4.99µg/mL≈5µg/mL

)/(09.976.4200

3693.0

2000mlug

kVFx

Css0

答：该给药方案为给药剂量为 2000µg/Kg ，给药间隔 4.76h.

48

对于符合单室模型特征的药物，吸收和消除均为一级动力学过程的多剂量血管外给药的稳态血药浓度，当 ka>>k 时为：

2 血管外重复给药方案设计

（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案第一节给药方案设计

)-1

(= -

-0

max

max

τk

ktss

e

e

V

FXC

10-48

)-1

(-

-0

min

k

kss

e

e

V

FXC

10-50

49

2 血管外重复给药方案设计（三）根据稳态血药浓度波动设计给药方案


)-1

(-

-0

max

max

k

ktss

e

e

V

FXC

)-1

(-

-0

min

k

kss

e

e

V

FXC

13-9)(

maxminmaxtkssss eCC τ

50



13-9)(

maxminmaxtkssss eCC τ

13-10ss

ss

C

C

k min

maxmax ln

1t τ

51



例 4 已知某药符合单室模型特征，吸收速率常数为 0.1h-1 ，表观分布容积 10L ，稳态最小血药浓度为 2.2mg/L （最佳治疗浓度为 3~4mg/L ），现有 30mg 、 40mg 、 70mg 三种规格的片剂（生物利用度均为 0.8 ），若每日给药 3次，应选择哪种片剂？

52

解：已知 Ka=1h-1 ， k=0.1h-1, V= 10L ，

=2.2mg/mL, τ =8h, F=0.8

ssCmin

应选择 30mg 的片剂。

)-1

(-

-0

min

k

kss

e

e

V

FXC

）（）（ mg7.331-8.0

102.2)1(

F eCX81.0min

0

ek

ssV

53

验证给药 30mg 的片剂后：

])1(

)1(ln[

1tmax

eek

k kkk a

k

a

a

10-47

）（hee 90.1]

)1(1.0

)1(1ln[

1.01

1t 81-

81.0

max

)/(60.3110

308.0)

-1( 81.0

9.11.0

-

-0

max

max

Lmge

e

V

FXC

ee

k

ktss

经验证，选择 30mg 的片剂可满足临床要求

54



例 5 已知某药物半衰期为 7h ，临床要求治疗浓度范围在 15～ 30µg/mL ，该药口服后达峰浓度的时间为 2

h ，若每次口服 0.25g 的片剂，试计算合适的给药间隔时间

55

ss

ss

C

C

k min

maxmax ln

1t τ

解：已知 t1/2=7h ， tmax=2h, X0= 0.25g ，

=15µg/mL =30µg/mL

ssCmaxssCmin

15

30ln

793.601

2 = 9 (h)

答：合适的给药间隔为 9h 。

56

3 静脉滴注给药方案设计


对于生物半衰期 t1/2短，治疗指数小的药物，为了避免频繁用药且减小血药浓度的波动性，临床上多采用静脉滴注给药。(1) 单纯静脉滴注给药方案(2) 静脉滴注与静脉注射同时给药方案(3) 先静脉注射后静脉滴注给药方案(4) 间歇静脉滴注给药方案

57


(1) 单纯静脉滴注给药方案

对于符合单室模型特征的药物，静脉滴注给药后血药浓度 -时间关系式为

)1(0 ktekV

kC

kV

kCss

0

kVCk ss0

13-11

ss(n)3.32lg(1 )n f

13-12

58



例 6 羧苄西林为单室模型药物，已知 t1/2=1h ， V=9L ，

有效治疗浓度为 150mg/L ，现静脉滴注 1L输液。若希望维持该浓度 l0h ，应将多少药物溶解在 1L输液中？

59


解：已知 t1/2=1h ， V=9L, =150mg/L

滴注速度 k0 可认为是维持治疗浓度 10h所需的药量，则

000 τKX

kVCk ss0

ssC

00

0

Xk

0 0

0.693150 9 10 9356 (mg)

1ssX C kV

答：应将 9.356g 羧苄西林溶解在 1L 输液中

60


(2) 静脉滴注与静脉注射同时给药方案

静脉滴注给药后需一段时间才能达到稳态。为了尽快达到有效浓度，常设计在静脉滴注开始时先静脉注射一个负荷剂量，使血药浓度迅速达到有效浓度，同时静脉滴注给予维持剂量使浓度维持在有效血药浓度。

61


(2) 静脉滴注与静脉注射同时给药方案

这种给药方案的血药浓度 -时间关系式为：

)1(00 ktkt ekV

ke

V

XC 13-15

62


(3) 先静脉注射后静脉滴注给药方案

对于生物半衰期 t1/2较长的药物，静脉滴注给药可

避血药浓度的波动，但需要较长时间才能达到稳态。

可采用先静脉注射一个负荷剂量，使药物立即产生作用，一段时间后再静脉滴注给药以维持有效血药浓度。

63



这种给药方案的血药浓度 -时间关系式为：

)1()( 00 tktkkt ekV

kee

V

XC 13-16

t 为静脉注射给药开始至静脉滴注给药开始之间的时间；tˊ为静脉滴注给药的时间。

64



例 7 某药物符合单室模型特征，表观分布容积为 0.25L/

kg ， t1/2=10h ，某患者体重 80kg ，

①要维持血药浓度为 8mg/L ，应以怎样的速度恒速静脉滴注？②试制订一种给药方案，快速静注后，维持血药浓度在 8

mg/L 。

65

解：

已知 t1/2=10h ， V=0.25×80=20L ， =8mg/LssC

1

1/ 2

0.693 0.6930.0693 (h )

10k

t

0 8 0.0693 20 11.1 (mg / h)ssk C kV

① 要维持血药浓度为 8mg/L ，恒速滴注速度 K0 为：

66

②快速静注后，维持血药浓度在 8mg/L

方法一：先快速静脉注射 250mg ，待血药浓度降至8mg/L 时再静脉滴注

先求血药浓度降到 8mg/L所需的时间

0 ktXC e

V

0

1 1 8 20ln( ) ln( ) 6.44 (h)

0.0693 250

CVt

k X

67

方法一：

先快速静脉注射 250mg ，待血药浓度降至 8mg/L 时再静脉滴注

0 8 0.0693 20 11.1 (mg / h)ssk C kV

6.44h 血药浓度降到 8mg/L ，为维持血药浓度在 8mg/L ，

滴注速度为

68

② 快速静注后，维持血药浓度在 8mg/L

方法二：同时静脉注射与滴注

*0 ss 8 20 160 (mg)X C V

0 8 0.0693 20 11.1 (mg/h)ssk C kV

负荷剂量为：

维持静脉滴注速度

答： ①要维持血药浓度为 8mg/L ，应以 11.1mg/h 的速度恒速静脉滴注； ② 先快速静脉注射 250mg ， 6.44h 后，血药浓度降到 8mg/L ，再以 11.1mg/h 的速度恒速静脉滴注；或先静注负荷剂量 160mg ，再以 11.1mg/h 的速度恒速静脉滴注；

69


(4) 间歇静脉滴注给药方案

给药间隔时间 τ及滴注速率可按下式计算

ss

ss

C

C

kT

min

maxln1

)1

1(max0 kT

kss

e

eVkCk

13-18

13-17 10-44

10-41

70

例 8 已知某药的 t1/2=10h ， V=0.5L/Kg 。临床有效治疗浓度为 10~20mg/L 。某患者体重 60Kg ，每次静脉滴注 2h ，试求最佳给药间隔 τ 和静脉滴注速度 k0 。


(4) 间歇静脉滴注给药方案

71

解： t1/2=10h ， V=0.5×60=30L

=10mg/L =20mg/L

)(0693.010

693.0693.0 1

2/1

htk

ssCmaxssCmin

)(1210

20ln

0693.0

12ln

1

min

max hC

C

kT

ss

ss

）（ hmge

eVkCk

kT

kss /4.181

-1

-1300693.020)

1

1(

ee

20693.0-

120693.0

max0

答：最佳给药间隔为 12h ，滴注速度 181.4mg/h 。

72

（四）非线性药物动力学给药方案设计第一节给药方案设计

具有非线性药物动力学特征的药物，由于其明显不同于线性动力学的特点，为保证临床用药的安全性和有效性，需进行治疗药物监测，采用个体化给药方案。对于具有非线性药物动力学特征的药物，给药达稳态后，消除速率等于给药速率（ R ），即：

ss

m ss

mV CRK C

13-19

(11-16)

73


（四）非线性药物动力学给药方案设计参数 Km 和不仅个体差异很大，而且对于同一个体，当病

情变化或合用其他药物时也会产生差异。

因此，确定每个患者的 Km 和是设计该类药物给药方案的

关键。

当患者的 Km 与确定后，可根据上式求给药速率或给药剂

量。mV

mV

mV

74


（四）非线性药物动力学给药方案设计

非线性药物动力学 Km （米曼常数）和计算：mV

2

2

1

1

12

ssss

m

CR

CR

RRk

(11-19)

1

11m

)('Vss

ssm

C

CKR

(P275 例3)

75



非线性药物动力学给药剂量和给药周期计算：

X0 为给药剂量， τ 为给药周期， F 为吸收分数或生物利用度，静脉注射给药时 F=1 。

m ss0

m ss

( )K C FX

V C

13-21

m0

ss( )ss

m

V CX

F K C

13-20

76



非线性药物动力学给药剂量和给药周期计算：

例 9 某癫痫患者肝、肾功能正常，给予苯妥因钠进行治疗，当每日剂量为 300mg 时，稳态血药浓度为 8mg/L ，症状不能控制；当每日剂量增大至 350mg 时，稳态血药浓度为 20

mg/L ，出现中枢神经系统副作用。①求该患者的 Km 和②欲使稳态血药浓度为 15mg/L ，应给多大的剂量？

mV

77

解：已知 R1=300mg ， Css1=8mg/L, R2=350mg ， Css2=20mg/L

2 1m

1 1 2 2

350 3002.5 (mg/L)

300 8 350 20ss ss

R RK

R C R C

m 1 1m

1

( ) (2.5 8) 300394 (mg/d)

8ss

ss

K C RV

C

①

m ss

m ss

394 15337.5 (mg/d)

2.5 15

V CR

K C

②

答：该患者的 Km 为 2.5mg/L ，为 394mg/d

欲使稳态血药浓度为 15mg/L ，应给剂量为 337.5mg/dmV

78

（五）抗菌药物的给药方案设计


随着抗菌药物在临床上的广泛应用，其不合理应用和滥用导致的不良后果 ,如细菌出现耐药性、出现新的病原菌、不良反应等，已引起了高度的关注。如何恰当选择抗菌药物清除病原菌，以获得最大疗效，将不良反应降至最低，同时减少耐药菌的产生是临床用药必须面对的问题。因此，必须根据抗菌药物的特点、病原菌种类和患者的病情等设计抗菌药物的最佳给药方案。

79



抗菌药物的给药方案设计大多是应用药物动力学 -药效学特征进行药物选择，确定给药剂量、给药途径和给药间隔时间等 , 以期在临床治疗中获得尽可能高的疗效和最低耐药性

1. 运用药物动力学 /药效学一般原理指导制订给药方案2. 缩短选择期或选择性压力的持续时间 3. 关闭或缩小“突变选择窗”

80



1. 运用药物动力学 /药效学一般原理指导制订给药方案

(1) 浓度依赖型抗菌药物 (2) 时间依赖型抗菌药物 1）无明显 PAE 的时间依赖型抗菌药物

2）有明显 PAE 的时间依赖型抗菌药物

81




由血药浓度 - 时间曲线可计算药物动力学参数 t1/2 、 Cmax 、 t

max 、 V、 CL及 AUC 等；

抗菌药的药效学参数 MIC 、 MBC 、 PAE 、 PALE 、 PAS

ME 、 MPC 等。

82

（五）抗菌药物的给药方案设计第一节给药方案设计


MIC — 最低抑菌浓度（ minimum inhibitory concentration ），是体外抗菌活性的重要指标。 MBC— 最低杀菌浓度（ minimum bactericidal concentratio

n ）MPC—防突变浓度（ mutant prevention concentration ），是指突变的发生频率在 10-7~10-8 时抗生素浓度。

83


1. 运用药物动力学 /药效学一般原理指导制订给药方案MSW—突变选择窗。一般是指以 MPC 为上界， MIC 为下界的范围内；抗生素浓度在 MSW 范围内，将有可能产生耐药突变。

有效治疗浓度，不导致耐药

有效治疗浓度，导致耐药无效治疗浓度，不导致耐药

MIC

MPC

MSW

84

MPC 是 1999 年由 Drlica 提出来的评价抗菌药物抗菌效力、反映药物抑制耐药突变菌株生长能力的概念，是指防止一步突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。

Drlica 教授实验小组发现：随着琼脂平板中氟喹诺酮浓度增加，平板中生存的结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的菌株百分数出现两次明显下降。

第一次下降发生在 MIC 时 , 归因于抑制了野生型药物敏感性细菌的生长 , 随着浓度增加 , 菌落数逐渐减少并维持在相对稳定的水平 ( 平台期 ) ；


85

随着药物浓度进一步增加 ,菌落数出现第 2 次明显下降 , 直至浓度增高到某一限度时琼脂中没有菌落生长。

当浓度升高到没有菌株生长时 , 表明该浓度能阻断最不敏感的、第一步突变菌株的生长 , 该浓度即定义为MPC 。

由此可知，超过该浓度细菌要生长必须再获得另一次突变，即具有两种以上突变才能生长。而细菌发生两种以上变异的情况是很少的。


86

MIC 与 MPC 之间的浓度范围即定义为突变选择窗 (

mutant selection window , MSW)

由于 MIC 能更准确地测定 , 因而更适合于作为窗的下界。

如果抗菌药物浓度位于 MSW 范围内 , 耐药突变菌株可被选择性富集扩增。 MSW 越宽 , 越易出现细菌耐药 , 因此关闭或缩小 MSW 将有助于防止耐药产生。


87

MPC 和 MSW 是对特定抗菌药物 - 病原体组合而言 ,

因此同一种抗菌药物对不同的病原体其 MPC 和 MS

W 值不同 , 不同抗菌药物对同一病原体的 MPC 和MSW 值也不同。

MPC 与 M IC 之比称为选择性指数 ( selection index,

SI ) , SI 越小 , MSW 越窄 , 抗菌药物抑制耐药突变菌株选择的能力越强。


88




PAE —抗生素后效应（ post antibiotic effect ），是指细菌与抗生素短暂接触，当药物被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应 PALE—抗生素后促白细胞效应（ post antibiotic leukocyte en

hancement ）PASME—亚抑菌浓度下的抗生素后效应（ post antibiotic sub-

MIC effect ）

89




最低抑菌浓度 (MIC)是体外抗菌活性的重要指标。MIC仅能从浓度上反映抗菌活性强弱，不能说明药物抗菌活性持续的时间以及是否存在抗生素后效应（ PAE ）。必须将药动学 /药效学（ PK/PD）加以整合，才能推及临床实际。

90


1. 运用药物动力学 /药效学一般原理指导制订给药方案抗菌药物的 PK/PD结合参数包括：

①Cmax/MIC；

②T＞ MIC（给药后血清药物浓度大于 MIC的持续时间，以该部分占一个给药区间的百分比表示）；

③AUC0-24/MIC( AUIC， 24h 血清抑菌浓度 -时间曲线下面

积 )

91



在应用 PK/PD原理进行抗菌药物给药方案设计时，必须重视 PAE在其中的重要作用， PAE 可避免传统给药方法的主观盲目性。PAE 与药物品种、细菌种类、药物浓度、药物与细菌作用时间长短等有关。不同药物对同一细菌的 PAE 不同，同一药物对不同细菌的 PAE也不同，同一药物对同一细菌的 PAE也受药物浓度、药物与细菌接触时间等影响。

92


1. 运用药物动力学 /药效学一般原理指导制订给药方案如在 MIC时，环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的 PAE 为 1h～ 2h ，而诺氟沙星在此浓度几乎没有 PAE 。在一定范围内，喹诺酮类药物的 PAE 与药物浓度呈线性关系，随浓度的增加 PAE增大。抗菌药物与细菌接触时间延长，其 PAE也可延长，环丙沙星

与绿脓杆菌接触 0.5h 、 3h 后 PAE值分别为 0.9h 和 5.8h 。

93



按照 PK/PD特征不同，抗菌药物可分为浓度依赖型和时间依赖型两类

表 13-1 抗菌药物的 PK/PD 分类（ P298 ）

94

第一节给药方案设计表 13-1 抗菌药物的 PK/PD 分类

抗菌药物分类 PK/PD参数相关药物浓度依赖型 AUC0-24/MIC （ AUI

C ）或 Cmax/MIC

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素 B 、酮内酯类

时间依赖型

短 PAE

T＞MIC β- 内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等）、大部分大环内酯类、克林霉素、噁唑烷酮类

长 PAE

AUC0-24/MIC 阿奇霉素、四环素、氟康唑、氯林可霉素、链阳性菌素类、糖肽类、碳青霉烯类

95



(1) 浓度依赖型药物：对于浓度依赖型抗菌药物，可根据 Cmax/MIC=8 ～ 10或 AUIC=100 ～ 125和药物隔室模型特征相应的血药浓度公式，计算最佳给药剂量和作用持续时间，并结合药物的 PAE确定给药间隔时间

96

大剂量一天一

次（五）抗菌药物的给药方案设计


1. 运用药物动力学 /药效学一般原理指导制订给药方案(1) 浓度依赖型药物：该类抗菌药物的特点是药物的杀菌作用取决于其血清峰浓度，而与作用时间关系不大。提高疗效的关键在于加大给药剂量 , 以获得高的血药浓度同时，这类抗菌药物具有较长的 PAE 。属于此类的药物有氨基糖苷类（链霉素和庆大霉素）、氟喹诺酮类（沙星类如左氧氟沙星）、两性霉素 B、甲硝唑、酮内酯类等。

97



氨基糖苷类多以一日一次的给药方法，该给药方案的依据是：

①氨基糖苷类属于浓度依赖型抗菌药物，其疗效与 Cmax/MIC密切相关， Cmax/MIC 比值达 8 ～ 10倍时，临床有效率可达 9

0%。只有将日剂量集中一次使用，才有可能达到较理想的 C

max/MIC，从而增强疗效。

98


②对革兰氏阴性菌（包括铜绿假单胞菌），氨基糖苷类有较长的 PAE ，因此，可不改变剂量或适当增加剂量的前提下，适当延长给药间隔；也可在保持给药间隔不变的情况下适当减少用药剂量。此时需注意突变选择窗 (mutant selection window， MSW) 较宽的药物可能产生耐药性。


99


③具有首剂效应 (first exposure effect ， FEE)，即细菌首次接触抗生素时，可被迅速杀灭，而未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素时，药物的杀菌效果明显降低。此现象亦称为适应性耐药。主要发生在治疗革兰氏阴性杆菌（尤其是铜绿假单胞菌）感染时。适应性耐药现象是可逆的，经过一定时间后药物的杀菌活性可以恢复。采用一日一次的给药方案，在再次给药时细菌的敏感性已大部分恢复，可获得良好的疗效。


100



④氨基糖苷类的肾毒性、耳毒性与肾皮质、内耳局部药物浓度及维持时间有关，一日一次的给药方案的血药谷浓度时间长，利于药物从局部返回血管中，从而降低肾毒性和耳毒性。


101



氟喹诺酮类（沙星类）由于其不良反应有明显的浓度依赖，因此限制了临床上单次大剂量的给药方式。

但亦有一日一次的给药方案，如环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染及沙星类治疗单纯尿路感染时。

102



(2) 时间依赖型药物：该类抗菌药物的特点是当血清药物浓度达到 MIC的 4 ～ 5倍时，杀菌作用达到饱和，继续增加药物浓度并不能提高疗效。此时，疗效主要取决于药物浓度超过 MIC时间长短。根据是否存在 PAE ，该类抗菌药物又可分为：无明显 PAE 的时间依赖型和有明显 PAE 的时间依赖型。

103



1) 无明显 PAE 的时间依赖型抗菌药物：该类抗菌药物的特点是当药物浓度低于 MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖。T＞ MIC是其发挥治疗作用的关键。属于此类的有 β-内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯类、克林霉素、噁唑烷酮类等。

104



1) 无明显 PAE 的时间依赖型抗菌药物：设计此类抗菌药物的给药方案时应尽量延长 T＞ MIC，通常T＞ MIC达到给药间隔时间的 40% ～ 50%时，才能发挥治疗作用。维持血清药物浓度的时间取决于半衰期，增加给药次数及延长静脉注射时间或连续静脉滴注可增加 T＞ MIC，提高疗效。因此，临床上常采用每日多次给药的方案，对于高 MIC的致病菌还可采用持续静脉滴注的方法。

105



1) 无明显 PAE 的时间依赖型抗菌药物：β- 内酰胺类维持血药浓度的时间主要取决于药物自身半衰期：① 对于 t1/2＞ 2h 的药物，单次给药 1~2g ，可使 T ＞MIC 达 1

2h （头孢替坦、头孢西尼）或 T ＞MIC 达 24h （头孢曲松）；②对于 t1/2介于 1~2h 的药物（头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南），

每日给药 2~3次；③对于大多数头孢类和青霉素 t1/2＜ 1h ，需每 4~6h 给药一次，

每天给药超过 3次。

106



2) 有明显 PAE 的时间依赖型抗菌药物：属于此类的有阿奇霉素等新大环内酯类、四环素类、氟康唑、氯林可霉素、链阳性菌素类、糖肽类等。主要评价指标是 AUIC，同时兼顾 Cmax、 AUC和 T＞ MIC。此类抗菌药 T＞ MIC很重要，应延长药物的接触时间，可适当延长给药间隔时间；由于存在 PAE ，则允许药物浓度在给药间隔的大部分时间低于 MIC。

107



2) 有明显 PAE 的时间依赖型抗菌药物：如阿奇霉素，由于组织分布快，组织半衰期长，血清浓度低，有较长 PAE ，其抗菌疗效的 AUC/MIC 期望值应大于 30，临床只需每日一次给药即能取得理想疗效。如碳青霉烯类的亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期的细菌都有很强的杀菌活性，同时有较长的 PAE ，因此可适当延长给药间隔时间，采用每日 1～ 2次的给药方案

108



2) 有明显 PAE 的时间依赖型抗菌药物：临床上，对严重感染、混合感染的治疗及为了防止细菌产生耐药，常常将抗菌药物联合应用。两药联合的 PAE 是两药之和再延长至少 1小时为协同作用；与单用的较大值相近为无关；比单用时最小值还小为拮抗。因此，应选用有协同作用或相加作用的两药联合使用。

109


2. 缩短选择期或选择性压力的持续时间

选择期 (selective period) 是指体内药物浓度落于细菌耐药范围内所持续的时间。选择性压力是指抗生素浓度 - 时间曲线上低于 MIC 的曲线下面积。两者均与细菌耐药性有关，选择期越长、选择性压力持续时间越长，越易产生耐药。

110



选择期 (selective period) 是指体内药物浓度落于细菌耐药范围内所持续的时间。选择性压力是指抗生素浓度 - 时间曲线上低于 MIC 的曲线下面积。两者均与细菌耐药性有关，选择期越长、选择性压力持续时间越长，越易产生耐药。

111

因此，药物浓度尽可能高于 MPC，处于 MSW的时间尽可能短，即消除快比较好

MIC

MPC

T ＞ MICPAE

MSW


112


3. 关闭或缩小“突变选择窗”


MSW—突变选择窗。一般是指以 MPC 为上界， MIC 为下界的范围内；抗生素浓度在 MSW 范围内，将有可能产生耐药突变。

有效治疗浓度，不导致耐药

有效治疗浓度，导致耐药无效治疗浓度，不导致耐药

MIC

MPC

MSW

113


3. 关闭或缩小“突变选择窗”


在选择药物时，应选择浓度既高于 MIC ，又高于 MPC 的药物，以关闭MSW 。MPC 低、 MSW窄的药物是最理想的抗菌药物，或者药物在 MSW 以上的时间越长越好。另外，可选择序贯疗法（ sequential therapy ）。在临床应用抗生素时，初期由于病情严重，为迅速控制病情，先采用胃肠外给药（静脉滴注、静脉注射），待病情得到控制后转为口服给药的治疗方法。

114

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第十三章药物动力学在临床药学中的应用

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