אפידמיולוגיה לתלמידי הסבה

- מחקרים קליניים 4סוגי מחקר

מחקרים תצפיתיים observational studies

Cross sectionalCohort

Case Control

Case reportsCross sectional

אנליטי

analytic

תיאורי

descriptive

מחקרים אפידמיולוגים

Randomized Controlled Trials (RCT)

Cross sectionalCohort

Case Control

Case reportsCross sectional

אנליטי תיאורי

ניסויים תצפיתיים

ההיררכיה של מחקרים על פי חשיבותם לקבלת החלטות

“All who drink of this treatment recover in a short time, Except those whom it does not help, Who all die.It is obvious, therefore, That it fails only in incurable cases”.

Galen

"כל מי ששותה מהמשקה הזה, מחלים תוך זמן קצר,

פרט לאלו שזה לא עוזר להם, שהם כולם מתים. לכן זה ברור, שהמשקה נכשל רק במקרים שלא

ניתנים לריפוי". גלן- רופא וסופר יווני קדום

לספירת הנוצרים)131-201(

המטרה של ניסויים קליניים

ניסויים קליניים נועדו לזהות טיפולים חדשים שיהיו יותר טובים מטיפולים קיימים.

(במחקרים תיאוריים מחפשים סיבתיות)

הסוגים השונים של ניסויים קליניים

איזה טיפול חדש יכול לעזור לאנשים - טיפולי•עם מחלה מסויימת.

הערכת היעילות של דרכים להורדת -מניעתי•הסיכון למחלה מסוימת (חיסונים).

בחינת כלים אבחנתיים, ביחס לכלים - אבחוני•הקיימים.

1954צפדינה- ג'ימס לינד,

הניסוי הקליני הראשון

("מחלת הים הגדולה") היא מחלה הנגרמת ממחסור חמור צפדינה (חומצה אסקורבית). Cבויטמין

כתוצאה מכך מתרופפות השיניים ויש דימום של החניכיים.

מחלה זו הייתה נפוצה במשך מאות שנים, בעיקר בין מלחים אשר לא אכלו פירות וירקות טריים במשך החודשים הארוכים שבילו בלב ים.

לינד החליט לערוך ניסוי - ולבדוק שיטות-טיפול שונות:

חלק מהחולים קיבלו: תפוזים ולימונים מי-ים חומץ

תרופות שונות שנחשבו ליעילות.

רק החולים שנטלו פרי הדר הבריאו וחזרו לעבוד בספינה במהרה.

מה יהפוך מחקר קליני למחקר טוב?

המחקר יהיה התערבותי, פרוספקטיבי•מדגם מייצג לאוכלוסייתו•קבוצת ביקורת באותם תנאים•הקצאה אקראית•מהלך מחקר וכלי מחקר תוך מניעת הטיות•ניתוח לא מוטה•בעל משמעות קלינית (שתחזור על עצמה •

במחקרים אחרים)משמעות סטטיסטית•האם ניתן להחלה על אוכלוסיות אחרות?•

ניסויים במעבדה

כמובן שלפני כל ניסוי קליני ישנם ניסויים מעבדתיים (in vitro).וניסויים בבעלי חיים

לאחר שמסיימים את השלב המעבדתי, עוברים לשלב הקליני.

אבל...

לא תמיד אפשר להשליך את המסקנות מניסויים בבעלי חיים לבני אדם

השימוש בקורטיזון לטיפול בנפגעי ראש במצב קשה-בבעלי-חיים חלק מהם הראו שיפור במצב הפגועים

וחלק אחר סיפק תוצאות עמומות. בבני-אדם התרופה הראתה בבירור העלאת סיכון למוות.

ההשפעה של סטרואידים על שרידותם של עוברים הנולדים לפני זמנם כשריאותיהם אינן מפותחות

ניסויים שנערכו בקופים, פרות וארנבות הראו במלואן-כי לתרופה השפעה חיובית על התפתחות הריאות של

העוברים, אולם היא מעלה את סיכוייהם למות מסיבות אחרות שקשורות לסטרואידים. לעומת זאת, הטיפול

בעוברים אנושיים הראה שאכן קיים שיפור בהתפתחות הריאות, אולם בניגוד לבעלי-החיים, אצלם לא היתה

עלייה בתמותה.

ניסויים קלינים מנוהלים בארבעה שלבים (פאזות). השלבים הראשונים, 3כל ניסוי קליני חייב לעבור את

כאשר כישלון בשלב כלשהו מונע מעבר לשלב הבא.

שלבים בניסוי קליני

- פרמקולוגיה וטוקסיקולוגיהIפאזה

- בדיקת היעילות הקלינית של הטיפולIIפאזה

- הערכת הטיפולIIIפאזה

- מעקב ארוך טווח IVפאזה

לשלב זה שתי מטרות:

של מינון האידאלי - מציאת הפרמקודינמיקההתרופה הנסבל על ידי החולה במינימום תופעות לוואי.

ריכוז התרופה ברקמות - מציאת פרמקוקינטיקהלאורך זמן עד לפירוקה או הפרשתה מהגוף.

- בטיחותIפאזה

בשלב זה נעשה שימוש ראשוני בתרופה המחקרית בשלב זה נעשה שימוש ראשוני בתרופה המחקרית בבני אדם, לכן מדובר במחקרי בטיחות.בבני אדם, לכן מדובר במחקרי בטיחות.

Iפאזה במהלך הניסוי עוברים המטופלים מעקב קפדני למציאת

השפעות (בדם ובשתן) ולגילוי ריכוז התרופה בגוף על איברים שונים. שליליות

של תרופה, כאשר מינוניםבדרך כלל כולל הניסוי מספר המטרה היא למצוא את המינון הטוב ביותר.

כיוון שמדובר בשלב מאוד ראשוני של המחקר, שלב זה של מטופלים.עשרות בודדותכולל

ותדירות דרך קבלת התרופהבשלב זה נקבעת גם

נטילתה.

כאשר התרופה אינה צפוייה להיות טוקסית (כמו משחות למינהן, עם ספיגה סיסטמית נמוכה) ניתן להשתמש

בבדיקתה במתנדבים בריאים.

כאשר התרופה צפוייה לגרום לתופעות לוואי קשות (כמו טיפול כימוטרפי חדש) ניתן להשתמש בחולים סופניים.

בחולים מסוג זה, התרופה לא צפויה לעזור אך גם לא להזיק.

Iפאזה

Safety, pharmacokinetics, and efficacy of AMG 706, an oral multikinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors.

PURPOSE: AMG 706 is an investigational, orally bioavailable inhibitor of vascular endothelial growth factor receptors 1, 2, and 3, platelet-derived growth factor receptor, and stem-cell factor receptor. This phase I, dose-finding study evaluated the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of AMG 706 in patients with refractory advanced solid tumors. PATIENTS AND METHODS: AMG 706 was administered at escalating doses of 50 to 175 mg once daily or 25 mg bid for the first 21 days of a 28-day cycle. The 125-mg once-daily dose was also administered continuously. The maximum-tolerated dose (MTD), safety, pharmacokinetics, tumor response, and serum levels of proangiogenic markers were determined. RESULTS: Seventy-one patients received AMG 706. The MTD was 125 mg once daily administered continuously. The most frequent adverse events were fatigue (55%), diarrhea (51%), nausea (44%), and hypertension (42%). Plasma AMG 706 concentrations increased in a dose-proportional manner with no accumulation after multiple doses. Five patients (7%) had a partial response, 35 patients (49%) had stable disease (at least through day 50), and 31 patients (44%) had progressive disease. Changes in tumor size correlated significantly with an increase in placental growth factor (P = .003) and a decrease in soluble kinase domain receptor (P = .001). CONCLUSION: In this study of patients with advanced refractory solid tumors, AMG 706 was well tolerated and displayed favorable pharmacokinetics and evidence of antitumor activity. Additional studies of AMG 706 as monotherapy and in combination with various agents are ongoing.

J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2369-76.

A phase I trial of S-1 with concurrent radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer

This study investigated the maximum tolerated dose of S-1 based on the frequency of its dose-limiting toxicities (DLT) with concurrent radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer. S-1 was administered orally at escalating doses from 50 to 80 mg m(-2) b.i.d. on the day of irradiation during radiotherapy. Radiation therapy was delivered through four fields as a total dose of 50.4 Gy in 28 fractions over 5.5 weeks, and no prophylactic nodal irradiation was given. Twenty-one patients (50 three; 60 five; 70 six; 80 mg m(-2) seven patients) were enrolled in this trial. At a dose of 70 mg m(-2) S-1, two of six patients demonstrated DLT involving grade 3 nausea and vomiting and grade 3 haemorrhagic gastritis, whereas no patients at doses other than 70 mg m(-2) demonstrated any sign of DLT. Among the 21 enrolled patients, four (19.0%) showed a partial response. The median progression-free survival time and median survival time for the patients overall were 8.9 and 11.0 months, respectively. The recommended dose of S-1 therapy with concurrent radiotherapy is 80 mg m(-2) day(-1). A multi-institutional phase II trial of this regimen in patients with locally advanced pancreatic cancer is now underway.

Br J Cancer. 2007 Jun 4;96(11):1650-5

ובטיחותו של הטיפול יעילותוהשלב השני בודק את במחלה ספציפית.

, ובמהלך הניסוי חולים 100-400בשלב זה משתתפים .נבדקת השפעת הטיפול על התפתחות המחלה

(בדרך Iמניסוי בשלב שזמן הניסוי ארוך יותר מכיוון כלל כשנתיים), ישנה אפשרות למצוא השפעות שליליות

ארוכות טווח.

- האם לטיפול ישנה IIפאזה השפעה על המחלה?

בשלב זה מתגלה שחומרים רבים אינם מתאימים לשמש כתרופות בגלל:

טוקסיות•

אפקט ריפויי חלש•

IIפאזה

Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas.

PURPOSE: Gemcitabine as a single agent and the combination of gemcitabine and docetaxel have activity in patients with metastatic soft tissue sarcoma. To determine if the addition of docetaxel to gemcitabine improved clinical outcome of patients with metastatic soft tissue sarcomas , we compared a fixed dose rate infusion of gemcitabine versus a lower dose of gemcitabine with docetaxel. PATIENTS AND METHODS: In this open-label phase II clinical trial, the primary end point was tumor response, defined as complete or partial response or stable disease lasting at least 24 weeks. A Bayesian adaptive randomization procedure was used to produce an imbalance in the randomization in favor of the superior treatment, accounting for treatment-subgroup interactions. RESULTS: One hundred nineteen of 122 randomly assigned patients had assessable outcomes. The adaptive randomization assigned 73 patients (60%) to gemcitabine-docetaxel and 49 patients (40%) to gemcitabine alone, indicating gemcitabine-docetaxel was superior. The objective Response Evaluation Criteria in Solid Tumors response rates were 16% (gemcitabine-docetaxel) and 8% (gemcitabine). Given the data, the posterior probabilities that gemcitabine-docetaxel was superior for progression-free and overall survival were 0.98 and 0.97, respectively. Median progression-free survival was 6.2 months for gemcitabine-docetaxel and 3.0 months for gemcitabine alone; median overall survival was 17.9 months for gemcitabine-docetaxel and 11.5 months for gemcitabine. The posterior probability that patients receiving gemcitabine-docetaxel had a shorter time to discontinuation for toxicity compared with gemcitabine alone was .999. CONCLUSION: Gemcitabine-docetaxel yielded superior progression-free and overall survival to gemcitabine alone, but with increased toxicity. Adaptive randomization is an effective method to reduce the number of patients receiving inferior therapy.

J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2755-63

Weekly docetaxel and bortezomib as first-line treatment for patients with hormone-refractory prostate cancer: a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial.

BACKGROUND: Docetaxel is currently the standard first-line treatment in patients with hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Bortezomib, the first proteasome inhibitor in clinical use, demonstrated activity against prostate cancer in phase I trials. For this reason, we evaluated the efficacy of docetaxel plus bortezomib in the first-line treatment of patients with HRPC. PATIENTS AND METHODS: Between February 2004 and May 2005, 63 eligible patients entered this phase II trial. All patients had metastatic adenocarcinoma of the prostate that had progressed on hormonal therapy. All patients received docetaxel 30 mg/m(2) and bortezomib 1.6 mg/m(2) on days 1, 8, and 15 of a 28-day cycle. Patients were reevaluated after 8 weeks of treatment; responding and stable patients continued treatment until tumor progression. RESULTS: Sixty patients (95%) received > or = 2 courses of treatment and were evaluable for response. Fifteen patients (25%; 95% confidence interval, 15%-38%) had a > 50% decrease in serum prostate-specific antigen level with treatment; the median response duration was 8 months. The median progression-free and overall survival times for the entire group were 4.1 months and 13.8 months, respectively; 20% of patients were alive at 2 years. The regimen was well tolerated, with uncommon grade 3/4 toxicity. CONCLUSION: Treatment with this combination of weekly docetaxel and bortezomib showed no suggestion of improved efficacy versus previous results with docetaxel alone. Bortezomib has minimal activity in patients with HRPC and is unlikely to make any impact on treatment efficacy.

Clin Genitourin Cancer. 2007 Mar;5(4):278-83

אלפי ולעתים מאותניסוי זה הוא ניסוי גדול המכיל ברחבי העולם.במספר מרכזים רפואיים חולים

עדיף שהמשתתפים יהיו בעלי דמוגרפיה רחבה.

להשוות את הטיפול החדשני מטרת הניסוי היא . לטיפולים המקובלים הקיימים כיום

- ניסוי אקראי מבוקרIII פאזה

ניסוי אקראי מבוקרIII-פאזה Randomized Control Trial (RCT)

טיפול פלסבוטיפול חדשני

חומרים בלתי פעיליםטיפול מקובל(אם אין טיפול מקובל)

באופן אקראי המטופלים מחולקים לשתי קבוצות

), double blind" (כפול סמיותלרוב, המחקר הינו "כלומר לא החולה ולא הצוות המטפל יודע האם הטיפול

אותו מקבל החולה הוא התרופה או פלסבו.

למה צריך שתהיה סמיות?

של הטיפול על השפעות פסיכוסומטיות נטרול של החולה

מצד הסגל הרפואי.טיפול בלתי שוויוניומניעת

IIIפאזה

יעילותם ההשוואה בין הטיפולים מאפשרת להשוות את של הטיפולים השונים. ורעילותם

מובהק מבחינה בין הקבוצות, צריך להיות הבדל ).P < 0.05(סטטיסטית

על הטיפול המקובל או עדיף צריך להיות הטיפול החדש. פחות קשות שלו יהיו תופעות הלוואיש

IIIפאזה

Quality of life in head and neck cancer patients after treatment with high-dose radiotherapy alone or in combination with cetuximab

PURPOSE: In this randomized, phase III study, quality of life (QoL) was assessed in patients with locoregionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) after high-dose radiotherapy alone or in combination with cetuximab. PATIENTS AND METHODS: Patients with stage III or IV nonmetastatic and measurable squamous cell carcinoma of the oropharynx, hypopharynx, or larynx were eligible. QoL was assessed using the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 (EORTC QLQ-C30) and EORTC QLQ Head and Neck Cancer-Specific Module at baseline, week 4, and at months 4, 8, and 12 postbaseline. RESULTS: In this study, one of the largest conducted in a population of patients with locoregionally advanced SCCHN, 424 patients received radiotherapy alone (213 patients) or radiotherapy plus cetuximab (211 patients). Radiotherapy/cetuximab significantly improved locoregional control (P = .005) and overall survival (P = .03) compared with radiotherapy alone, without significantly increasing radiotherapy-associated adverse events. The current analysis focused on the impact of cetuximab on the QoL. Compliance with completion of QoL questionnaires was high in both arms. QoL worsened during treatment and improved after cessation of treatment, reaching baseline levels at 12 months. There were no significant differences in QoL scores between the treatment arms. This was particularly notable for global health status/QoL, social functioning, social eating, and social contact. Pretreatment global health status/QoL was identified as a significant prognostic variable in these patients. CONCLUSION: The addition of cetuximab to radiotherapy significantly improved locoregional control and increased overall survival without adversely affecting QoL

IIIפאזה

המחמירים עמד בקריטריונים לאחר שהטיפול החדש .ניתן לשווק אותושל שלוש הפאזות האחרונות,

אבל... התרופה עדיין לא נבדקה באוכלוסיות גדולות, קבוצות מיוחדות (קשישים, תינוקות, נשים הרות), או

לאורך זמן רב.

גם לאחר אישור תרופה לשיווק נבדקות תופעות לוואי ארוכות טווח ונדירות שאינן מתגלות בזמן המוגבל של

הניסויים קליניים שלפני האישור.

נעשים על ידי חברת תרופות 4לעתים מחקרי שלב מתחרה במטרה למצוא חסרונות בתרופה המתחרה.

IVפאזה

Safety and efficacy of transdermal fentanyl in patients with cancer pain: phase IV, Turkish oncology group trial

We have performed a prospective evaluation of the efficacy, safety and convenience of the transdermal therapeutic system - fentanyl (TTS-F) in Turkish cancer patients when it was newly available in Turkey. Ninety-nine patients with historically confirmed malignancy and pain entered the study; the mean age was 55.1 (16-58) years. The study duration was 28 days. Transdermal therapeutic system - fentanyl was used in opioid-naïve or pre-treated patients. Most patients reported a decrease in pain severity. Use of rescue medication decreased from day 4 to day 28. The majority of patients rated patch convenience of use as excellent. A total of 22.2% of patients experienced adverse events that were either probably related or very likely to be related to the study drug. The majority of the adverse events mentioned were related to the digestive system. Eighteen serious adverse events were reported by 13 patients. Six events were doubtfully related, and 12 events were not related to the study drug. Four patients died during the trial. None of these deaths was attributed to the study drug. In conclusion, the trial showed that TTS-F is easily managed, effective and will help to enable the appropriate opioid administration to patients who are suffering from cancer pain in Turkey

Eur J Cancer Care (Engl). 2007 Jan;16(1):67-73

OBJECTIVE: To investigate the clinical use patterns, clinical effect and safety of cyclosporine A (CSA) in juvenile idiopathic arthritis (JIA) in the setting of routine clinical care. METHODS: An open-ended, phase IV post marketing surveillance study was conducted among members of the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) and of the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) to identify patients with polyarticular course JIA who had received CSA during the course of their disease. RESULTS: A total of 329 patients, half of whom had systemic JIA, were collected in 21 countries. Data were collected during 1240 routine clinic visits. CSA was started at a mean of 5.8 years after disease onset and was given at a mean dose of 3.4 mg/kg/day. The drug was administered in combination with MTX in 61% and along with prednisone in 65% of the patients who were still receiving CSA. Among patients who were still receiving CSA therapy at the last reported visit, remission was documented in 9% of the patients, whereas in 61% of the patients the disease activity was rated as moderate or severe. The most frequent reason for discontinuation of CSA was insufficient therapeutic effect (61% of the patients); only 10% of the patients stopped CSA because of remission. In 17% of the patients, side effects of therapy was given as the primary reason for discontinuation. CONCLUSION: This survey suggests that CSA may have a less favourable efficacy profile than MTX and etanercept, whereas the frequency of side effects may be similar. The exact place of CSA in the treatment of JIA can only be established via controlled clinical trial.

Cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. Results of the PRCSG/PRINTO phase IV post marketing surveillance study.

Clin Exp Rheumatol. 2006 Sep-Oct;24(5):599-605

"חברה ישראלית פיתחה מריחואנה סינתטית לטיפול בפגיעות מוח- בניסוי השלב השלישי השיקה השבוע את פארמוסחברת התרופות

, גרסה של הרכיב הפעיל בקנאביס, לטיפול דקסנבינולהתרופה בפגיעות מוח טראומטיות.

, ונסחרת בנסדא"קפארמוס, חברה ישראלית המפתחת תרופות הודיעה אתמול כי היא מתחילה בשלב השלישי של בדיקת התרופה

), גרסה של הרכיב הפעיל בקנאביס, שאינה dexanabinolדקסנבינול (נקשרת לרצפטורים שמעוררים את האפקטים הפסיכוטרופיים להם

גורמים באופן טבעי חומרים קנביאידים כמו מריחואנה. מרכזי טראומה 60ב-המריחואנה הסינתטית נמצאת כיום בבדיקה

, צפויות חולים900 , והתוצאות מניסוי זה, שכוללבינלאומייםלהתקבל ברבעון הרביעי של השנה הבאה, כך לפי בכיר בפארמוס.

להערכת החברה, השוק העולמי למוצר זה עשוי להיות יותר ." ממיליארד דולר לשנה

2004מאי

2004מניית פארמוס-

בדצמבר הודיעה חברת התרופות על כישלון 20ב- מוחלט בניסוי בדקסנבינול.

"חודש לאחר הכישלון של התרופה "דקסנבינול" - התביעות מתחילות לזרום..."

15 מרכזים רפואיים ב-86פארמוס ביצעה את הניסוי ב- מתוכם 428 מטופלים - 847מדינות. החברה בחנה

. טופלו בתרופת דמה 418 ו-דקסנבינולטופלו בתרופה בפועל, תרופת הדמה והתרופה של פארמוס סיפקו את

.היעילות שלה לא הוכחהאותן התוצאות, כלומר,

2005ינואר

על הפסקת MERCK הודיעה חברת הענק 30.9.2004ב- • REFECOXIBהשיווק של אחת מתרופות הדגל שלה

( ! ) שנים של שימוש.5.5לאחר "VIOXXהידועה בשם: "

הסיבה: התגלה שהשימוש בה גורם להתקפי לב ושבץ •מוחי והשפעה שלילית על כלי הדם.

80כ- זכתה להצלחה רבה ביותרVIOXXלפני נפילתה, • הגיע היקף 2003מיליון בני אדם נטלו אותה וב-

! מיליון דולר2.5מכירותיה לכ-

VIOXX

יש עוד תרופות שנגנזו לאחר שהיו בשימוש שנים רבות •ו"לפתע" התגלו כמגבירות תחלואה ואף תמותה.

לדוגמא:•

VIOXXלא היחידה

Benoxaprofen (OPREN) -זמן קצר 80: בשנות ה לאחר שיצאה לשוק התברר שגורמת לרגישות לאור ולנזק בכבד. לאחר שנפטרו כמה משתמשים מכשל

, הפסיקה לייצרה.Eli Lillyבכבד החברה

תרופה נגד כולסטרול, ):)Baycol Cerivastatinבייקול והוסרה 1997 אושרה בארה"ב ב- Bayer.פותחה ע"י , לאחר שהעלתה סיכון לכשל כלייתי, 2001מהשוק ב-

מקרי מוות.100פגיעה בלב וגרמה ליותר מ-

אישר ב- FDA: ה- רוזליןהתרופה האנטי סוכרתית נמשכה מהשוק לאחר שהרגה מאות 2000. רק ב-1997

אנשים ורבים עברו השתלות כבד. הסיכונים היו ידועים ליצרנית וורנר-למברט, טרם אישור התרופה שהסתירה

אותם.

עקרונות חשובים בניסויים קליניים

Informed consentהסכמה מדעת - 1.

Randomization הקצאה אקראית – 2.

- Blinding עיוורון3.

• Single•Double. הערכת תוצאים אוביקטיבית ושווה 4

. וועדת ניטור וחוקי הפסקה5

מטרות המחקר•

טיפולים•

תועלת וסיכונים אפשריים•

זכויות הפרט•

שפה פשוטה•

קטינים•

הסכמה מדעת

סוגיות בניסוי קליני

עצם הכניסה של החולה למסגרת טיפולית, משפרת ).Hawthorne effectאת מצב מחלתו של החולה (

הפיתרון: שתי קבוצות הטיפול (קבוצת הטיפול + פלצבו), נכנסות

למסגרת טיפול. רצוי שקבוצת הביקורת תהיה מטופלת בטיפול קיים

ולא בפלצבו.

ההשפעה הכוללת של טיפול היא הסכום של שיפור ספונטני, תגובות בלתי

ספציפיות וההשפעה של הטיפול הספציפי

- שלא יווצר מצב בו הקבוצות של הטיפול - שלא יווצר מצב בו הקבוצות של הטיפול ההקצאה לטיפולההקצאה לטיפול (בקבוצת הטיפול יהיו יותר צעירים, (בקבוצת הטיפול יהיו יותר צעירים, אינן שוותאינן שוותושל הפלצבו ושל הפלצבו

או אנשים עם מחלה יותר קלה) או אנשים עם מחלה יותר קלה)

הפיתרון:הפיתרון:

אקראיותאקראיות באמצעות סיכוי שווהסיכוי שווה

שכבותשכבותהקצאה אקראית בהקצאה אקראית ב

זיווגזיווג

))Crossover study design ( (הצלבת טיפולהצלבת טיפול

סוגיות בניסוי קליני

תנאי המדידה, כלי מדידה (כולל צוות)

הפיתרון: אותם כלי מדידה או זהים.

שונות הביולוגית, תנאים בלתי שווים

הפיתרון: אותם תנאים (יום בשבוע, שעה ביום וכו).

יש צורך בניתוח נתונים אובייקטיבי

הפיתרון: סמיות בניתוח הנתונים.

סוגיות בניסוי קליני

ראנדומיזציה- הקצאה אקראית

לכל המשתתפים הסתברות שווהמבטיחה •להיכלל בקבוצת הטיפול או הביקורת (ולכן

מסירה הטיה של החוקר)

ידועים ושאינם ידועיםבפני מבלבליםמגינה •

, יתכן כי במקרה, גם לאחר במחקרים קטנים. הקבוצות שונותהרנדומיזציה תהינה

אנשים יכולה לכלול מספר שונה 10למשל, רנדומיזציה של של נשים וגברים.

אנשים תביא להתפלגות 100בדרך כלל רנדומיזציה של אנשים 1000שווה יותר בין שני המינים, ורנדומיזציה של

(וכו') תהיה טובה אף יותר מבחינה זו.

ראנדומיזציה- גודל מדגם

ראנדומיזציה על פי שכבות

בעיה אתית מובן שרנדומיזציה למתן טיפול מעלה ממדרגה ראשונה: שהרי לא ניתן ביודעין למנוע טיפול

מחולה .

רק כאשר השפעת לכן מוצדק להשתמש ברנדומיזציה , וסביר להניח כי הטיפול מועיל ממש טיפול אינה ידועה

כפי שסביר להניח שאינו יעיל כלל.

אין צורך לומר, וברור שטיפול אשר יש סיכוי ידוע שיהיה מזיק יותר מאשר מועיל, איננו יכול להיבדק בשיטות

כאלו, שבהם נבחנת ההשפעה על בני אדם.

ראנדומיזציה- סוגיה אתית

אוכלוסיית המוצא

דגימה לאוכלוסיית המשתתפים בניסוי

אוכלוסיית המשתתפים בניסוי אוכלוסיית המסרבים לניסוי

רנדומיזציה

פלצבמקבלי הטיפולו

מספר המשתתפים במחקר

, 2אוכלוסיית המחקר: אנשים עם סוכרת מטיפוס 100%בבית חולים מסויים-

, שהסוכרת 40קריטריוני הכללה: אנשים מעל גיל , אשר נוטלים טיפול 30שלהם אובחנה מעל גיל

תרופתי נגד סוכרת, ושמתכננים להישאר באיזור הבית חולים בשנתיים הקרובות.

%24האנשים שמתאימים להשתתף במחקר-

חלק מהאנשים לא מסכימים להשתתף במחקר, חלקם לא באים לבדיקות, חלק נשרו באמצע, עברו

12%דירה, חלו, מתו- סה"כ נשארו

דגימה למחקר קליני- מחקר על היעילות של תוכנית להורדת הבעיות הנלוות לסוכרת

Ann Intern Med, 1993

איפה אפשר לטעות?

התמודדות עם בעיות cross overאתיות- מחקר

יתרונות:חסכוני. כל אחד הוא הביקורת של עצמו•אחידות מבחינת השונות הדמוגרפית•

חסרונות:•Carryoverמידע חסר לגבי אלה שהשלימו רק •

טיפול אחד

Cross overמחקר

האם כל מי ש"השתתף" בניסוי באמת השתתף בניסוי?

האם כל מי שמקבל את התרופה, באמת לוקח אותה?

עוד בעיות במחקרים קליניים

AdherenceClofibraten %dead

Poor (<80%)35725%

Good (80%)70815%P=0.0001

* NEJM 1980; 303: 1038-41 (see also Lancet 1990; 336: 542-5)

Adherence ClofibratePlacebon %deadn %dead

Poor (<80%) 35725%88228%

Good (80%) 70815%181315%

P=0.0001P=5 x 10-16

אך אם נסתכל על קבוצת הניסוי לעומת קבוצת הביקורת?

קיים קשר בין היענות והשרדות אשר אינו תלוי בתרופה הפעילה עצמה.

עוד בעיות במחקרים קליניים

Carroll D, et al. British Journal of Anaesthesia

1996; 77: 798-803.

Trials of transcutaneous nerve stimulation in acute pain

אקופנטורה בכאב גב

כרוני

עוד בעיות במחקרים קליניים

Ernst E, White AR. Arch Int Med 1998, 158: 2235-2241

Sunday 6

Monday 398

Tuesday 434

Wednesday 400

Thursday 462

Friday 433

Saturday 33

Sunday 70

Monday 58

Tuesday 55

Wednesday 30

Thursday 52

Friday 9

Saturday 8

שאלות שמתעוררות בניתוח הנתונים...

• 35• 36• 37• 38• 39• 40• 41• 42• 43• 44

--- --- --- --- 6--- --- --- --- 35--- --- --- --- 25--- --- --- --- 18--- --- --- --- 59--- --- --- --- 5--- --- --- --- 2--- --- --- --- 12--- --- --- --- 9--- --- --- --- 54

No. of patients Age

שאלות שמתעוררות בניתוח הנתונים...

“39 is a very good age. I know many women in London who of their own choice have remained 39 for several years”.Lady Bracknell in Oscar Wilde’s play “The Importance of Being Earnest”

ואכן, לאחר מחקר מעמיק נתגלה שחלק מהמידע הומצא..