高血压患者的抗栓治疗若干问题

高血压患者的抗栓治疗若干问题

北京大学人民医院

孙宁玲

北京大学人民医院

孙宁玲

2

2

高血压患者 需要抗栓治疗吗？

3

3

高血压实质是血管性疾病高血压实质是血管性疾病

Smooth Muscle CellSmooth Muscle Cell

Endothelial CellEndothelial Cell

VCAM-1VCAM-1Monocyte AdhesionMonocyte Adhesion

MCP-1MCP-1Monocyte RecruitmentMonocyte Recruitment

IL-6IL-6 CRPCRP

NFNFBBActivationActivation

A-IIA-II高血压

4

4 高血压导致 高血压导致

动脉粥样硬化

斑块破裂后血栓形成

动脉粥样硬化斑块使血管狭窄 动脉粥样硬化

斑块破裂血栓出现，后果严重

5

5

高血压

6

6

心肌梗死

心衰

终末心脑肾病

斑块硬化

器官损害

高血压高脂血症

糖尿病

内皮功能紊乱

冠心病

心脏重构

高血压

动脉硬化微量白蛋白尿颈动脉硬化、斑块微量白蛋白尿

7

7

何种抗栓药物 高血压患者可以使用

8

8

能够用于心脑血管疾病的抗血栓药物能够用于心脑血管疾病的抗血栓药物

阿司匹林氯比格雷双密达莫IIb/IIIa 受体拮抗剂

9

9

ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX =

cyclooxygenase.

Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.

胶原凝血酶TXA2

ADPADP

TXATXA22

ADP

ADPADP

(( 纤维蛋白原受体纤维蛋白原受体 ))GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa

激活

COX

氯吡格雷

盐酸噻氯匹定

阿司匹林

磷酸二酯酶

双嘧达莫

cAMP

不同抗血小板制剂的作用机制不同抗血小板制剂的作用机制

GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa 受体阻滞剂受体阻滞剂

10

10

抗血小板治疗作用及范围一致吗？抗血小板治疗作用及范围一致吗？

双密达莫 — 急、慢性脑血管病（血栓）

阿司匹林— 高危患者及冠心病患者长期应用

氯比格雷 — 急性 PCI 、 AMI 后应用

IIb/IIIa 受体拮抗剂— 急性 PCI 过程中及高危 患者短期使用

只有阿司匹林可以用于高危患者的长期治疗

11

11

冠心病一级预防人群（高危因素亚组）

（％）

2

0

6

4

全因死亡率 心血管死亡率

5.4

3.8 3.9

2.2

P=0.04P=0.01

氯吡格雷 + 阿斯匹林阿司匹林组

严重出血率

2.01.2

P=0.07

中度出血率

2.21.4

P=0.07

无症状亚组：因多种心脑血管疾病（包括高血压）高危因素入组者， n=3284

12

12

亚组分析

（％）

2

0

6

4

全因死亡率

6.9

7.9

P=0.046氯吡格雷 + 阿斯匹灵林

阿司匹林组

严重出血率

1.61.4

P=0.39

中度出血率

2.11.3

P<0.001

有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者 ,n=12153

8

冠心病二级预防人群 ( 心脑血管疾病亚组 )

13

13

高血压患者 是心血管疾病（冠心病）的高危患者

14

14

2007 年 ESH/ESC 指南：危险分层

血压（ mmHg ）

其它危险因素和病史

正常血压SBP120-129

DBP80-84

正常上限SBP130-139

DBP85-89

1 级高血压SBP140-159

DBP90-99

2 级高血压SBP160-179

DBP100-109

3 级高血压SBP≥180

DBP≥110

无其它危险因素

平均危险 平均危险 低危 中危

高危

1-2 个危险因素

低危 低危 中危 中危 极高危

≥3 个危险因素或TOD 或糖尿病， MS

中危 高危

高危 高危 极高危

心脏病及肾脏病

极高危 极高危 极高危

极高危

极高危

HighHigh

15

15动脉粥样血栓形成 心血管疾病共同的病理过程

动脉粥样血栓形成 心血管疾病共同的病理过程

事件 / 后果不稳定性心绞痛 心肌梗死心血管死亡缺血性卒中 /TIA周围动脉缺血性疾病

Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 1355–74Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 231–9.

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化血栓形成斑块破裂

危险因素（高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）

血管内皮功能受损

血小板活化聚集

高血压、

16

16

高血压患者缺血性心脏病发病率显著增高高血压患者缺血性心脏病发病率显著增高

国人缺血性心血管病发病危险的评估方法及简易评估工具的开发研究 , 中华心血管病杂志 ,2003:893

* 冠心病事件和缺血性脑卒中事件 , 未包括心绞痛事件

缺血性心脏病相对危险度*

SBPmmHg<120 120-129 130-139 140-159 160-179 ≥180

0

1

2

3

4

5

6

7

0.58 0.44 1.0 1.01.49 1.26

2.23 2.24

5.46

12.3613

6.45

3.97

男女

“ 十五”攻关国人资料显示随血压升高 , 缺血性心脏病发病危险迅速增加

17

17

高血压患者有更多的危险因素并存 高血压患者有更多的血栓形成风险

18

18

高血压患者年龄分组（ 5 万高血压人群） HOT China

高血压不仅仅 是老年人的疾病

4.09%

34.71%

55.05%

6.15%

02000400060008000

100001200014000160001800020000

年龄分组例数

18-39 岁40-59 岁60-79 岁80 岁以上

19

19

高血压患者其他危险因素发生率高高血压患者其他危险因素发生率高

1 Circulation 2006,113:85. 2 Hypertension 2005,45:28. 3 Am J Epidemio,2003,138:442.

4 Am J Manag Care,2004,10:926

高血压也不仅仅是一种独立的疾病

高血压是一种多种因素并存的疾病

73%

41.9%37.8% 39.6% 32.1%

30.7%

CHD BMI>30( 男)

BMI>30( 女)

尿酸增高 吸烟 血脂异常0

80

40

发生率（%）

20

20

高血压患者使用抗栓药物 的依据及证据

21

21

45 岁高血压人群 ( 不伴其他任何危险因素 )10 年冠心病风险 :男 >7% 女 >6%

Framingham 量表

Circulation,1998:1837

22

22

Age 40 40

Gender M M

SBP 150 mmHg 130 mmHg

LDL-C 4.0 mmol/L 3.2 mmol/L

HDL 1.0 mmol/L 1.0 mmol/L

Smoking - +

Diabetes - -

10-year CVD risk 8% 7%

Patient 1Case Patient 2

Risk calculated based on the Framingham Heart Study Risk Score

10-year risk of suffering a heart attack or angina, or dying from heart disease

多种危险因素

23

23

内科医师健康研究 - 50 岁以上健康男性获益内科医师健康研究 - 50 岁以上健康男性获益

首次心肌梗死 44％

P<0.00001

100

200

250心肌

梗死

病例

数

239239

139139

安慰剂组 阿司匹林组

年龄 RR50-59 0.58 60-69 0.46

70-84 0.49

50 岁以上人群明显获益

N Engl J Med 1989,321:129-35

N=22071,ASA325qod vs. Placebo,5yrs

24

24

女性健康研究 - 45 以上健康女性 *获益女性健康研究 - 45 以上健康女性 *获益

N Engl J Med 2005, 352:1295-1304

随访年数0 2 4 6 8 10

P=0.04

0.00

0.01

0.02

累积

的卒

中发

生率

安慰剂

阿司匹林

总体卒中危险 17%

阿司匹林

0 2 4 6 8 10

P=0.009

0.00

0.01

0.02

安慰剂

累积

的缺

血性

卒中

发生

率

随访年数

缺血性卒中风险 24%

*10 年冠心病风险仅 2.3% ，远低于指南标准N=39876,ASA100mg qod vs. placebo,10yrs

25

25

女性健康研究 – 45 岁以上健康女性高血压人群获益女性健康研究 – 45 岁以上健康女性高血压人群获益

患者 卒中 脑梗死 RR(95%CI) P RR(95%CI) P

高血压是 0.76(0.59-0.98) 0.04 0.73(0.56-0.96) 0.02

否 0.88(0.68-1.13) 0.31 0.78(0.58-1.05) 0.10

血压 (mmHg)

<120/<75 0.94(0.61-1.45) 0.79 0.78(0.47-1.29) 0.34

120-129/75-84 0.89(0.61-1.30) 0.54 0.82(0.53-1.26) 0.36

130-139/85-89 0.75(0.51-1.09) 0.13 0.74(0.48-1.15) 0.18

>140/>90 0.73(0.54-0.98) 0.04 0.7(0.51-0.96) 0.03

N Engl J Med 2005, 352:1295-1304

N=39876,ASA100mg qod vs. placebo,10yrs

26

26

HOT – 高血压患者获益HOT – 高血压患者获益

事件 RR(95%CI) P

主要心血管事件 0.85(0.73-0.99) 0.03 15%

心肌梗死 0.64(0.49-0.85) 0.002 36%

0 0.5 1利于阿司匹林 利于安慰剂

HOT ， Lancet,1998

N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo

阿司匹林显著减少DBP控制良好的 HT 患者心血管事件

目标DBP<90mmHg

27

27

一级预防指南推荐一级预防指南推荐

美国心脏协会 /美国卒中协会2006 年 5 月指南推荐

对具有心脑血管事件中、高危风险的人群（ 10 年心脑血

管事件风险≥ 6%-10% ），推荐长期使用阿司匹林 75-

160mg/d 预防心脑血管事件。 （包括，但不仅限于卒中

） （ I级推荐， A 级证据）

29

29

高血压患者 长期使用阿斯匹林的顾虑

是否可以增加消化道的风险？是否可以增加脑血管出血风险？

获益及风险评估？

30

30

一级预防—荟萃分析一级预防—荟萃分析

6

3

0

-3

-6

-9

-12

-15

1(0-2)

3(1-4)

3(2-4)

1%导致/

避免的事件数

冠心病事件出血性卒中消化道出血

BMD ：英国男性医生试验； HOT ：高血压最佳治疗国际研究； PHS ：美国男性医师健康研究； PPP ：一级预防方案 ; TPT ：血栓预防试验；

ASA75-500mg/d

基线 5 年冠心病风险

1(0-2)

3(1-4)

8(4-12)

3%

1(0-2)

3(1-4)

14(6-20)

5%X √ √

32

32

HOT – 阿司匹林与出血HOT – 阿司匹林与出血

7

8

5

32

3

0

2

致命性出血

所有 胃肠道 颅内 其他

8

4

0

P=NS

出血例数 129

70 72

34

12 1223

12

非致命性出血

所有 胃肠道 颅内 其他

120

60

0

出血例数

P<0.001

P=NS

阿司匹林未导致控制良好的高血压患者致命性、颅内出血增加

HOT ， Lancet,1998N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo

33

33

PHS: 小剂量阿司匹林安全性良好PHS: 小剂量阿司匹林安全性良好

0.2 0.1

35 34

0

10

20

30

40

出血性卒中 胃肠道不良事件

阿司匹林 安慰剂

P=NS

N Engl J Med 1989,321:129-35

出血性卒中和胃肠道不良事件发生率未增加患

者比

率（

%）

34

34

WHS: 小剂量阿司匹林安全性良好WHS: 小剂量阿司匹林安全性良好

%

N Engl J Med 2005, 352:1295

59.7 59.5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

阿司匹林 安慰剂

P=NS

0.30.2

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8P=NS%

出血性卒中 胃肠道不良事件

出血性卒中和胃肠道不良事件发生率未增加

患者

比率

患者

比率

35

35

He J, et al. JAMA 1998;280:1930–5

–14

阿司匹林的获益远远大于风险心

血管

事件

/每1000名

患者

–12

–10

–8

–6

–4

–2

0

2总死亡率 心血管性死亡 心梗 总卒中 缺血性卒中

出血

获益风险

16个试验 55,462名患者以及 108次出血性卒中发作进行了分析。

阿司匹林平均剂量 273mg/day ，平均治疗时间 37个月

36

36

指南推荐指南推荐

对于肌 酐中度增高、 50 岁以上心脏病风险中度增高、或基线血压较高的患者推荐使用小剂量阿司匹林（ ESH2003 ）

血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林（ JNC7 ）

高血压患者，血压控制稳定 (< 150/90 mm Hg ) ，合并一项高危因素应该使用阿司匹林（中国专家共识 2005 ）

37

37

高血压人群如何使用阿司匹林？高血压人群如何使用阿司匹林？

阿司匹林在人群的使用应当规范：

1 、最佳的服用时间（早、晚？餐前、餐后服用？）2 、一些药物是否可能会影响阿司匹林作用？3 、痛风的患者是否能用阿司匹林？ 4 、阿司匹林最佳的剂量及最佳的剂型。

42

42

溶解点

与普通阿司匹林比较胃肠道不良反应减少 60%

拜阿司匹林拜阿司匹林

溶解位置－小肠

43

43

高质量阿司匹林只有在一定 PH下才溶解

高质量阿司匹林只有在一定 PH下才溶解

6.42

1.53

0

1.78

00

1

2

3

4

5

6

7

0

拜阿司匹灵 国产肠溶阿司匹林 1

国产肠溶阿司匹林 2

国产肠溶阿司匹林 3

体外酸性环境中的溶出

率

%

酸性环境中容出率为

国产肠溶阿司匹林 4

国产肠溶阿司匹林 5

中国临床药学杂志， 2001 年第 10 卷第 5 期。 6 种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较

44

44

拜阿司匹林肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜

拜阿司匹林肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜

46

46

午夜

6 pm

中午

6 am甘油三酯

胆固醇

胰岛素

体温

FEV1

促甲状腺激素

红细胞 血红蛋白自然杀伤细胞活性

血粘度

血小板粘附

儿茶酚胺

睾酮醛固酮

皮质素促卵泡素，促黄体素促肾上腺皮质激素嗜酸性细胞褪黑激素催乳素

淋巴细胞血小板

白细胞

磷酸酯酶

尿酸

人体内多种物质分泌高峰时间人体内多种物质分泌高峰时间

Smolensky MH et al.Clin Focus 1997;Suppl:1-15

47

47

高血压人群如何使用阿司匹林？高血压人群如何使用阿司匹林？

阿司匹林在人群的使用应当规范：

1 、注意性别不同，服用的剂量可能不同2 、最佳的服用时间（早、晚？餐前、餐后服用？）3 、一些药物是否可能会影响阿司匹林作用？4 、痛风的患者是否能用阿司匹林？ 5 、阿司匹林最佳的剂量及最佳的剂型。

48

48

plateletsplatelets nucleated cellsnucleated cells

AA AA

PGEP PGEP

(COX-1)( 90 %)

TXA2

platelet-aggregation thrombus formation

platelet-aggregation thrombus formation

(COX-2)( 70 %)

PGI2

ASA Rofecoxib

Role of COX-1 (platelets) and COX-2 (vascular cells, monocytes/

macrophages) in platelet-dependent thrombus formation

Role of COX-1 (platelets) and COX-2 (vascular cells, monocytes/

macrophages) in platelet-dependent thrombus formation

COX-2 ?( 10 %)

49

49

不可逆

可逆结合

阿司匹林与布洛芬竞争作用机理阿司匹林与布洛芬竞争作用机理

Catella-Lawson F et al. N Engl J Med. 2001;345:1809-1817.

Concomitant NSAIDs

50

50

阿司匹林 &布洛芬阿司匹林 &布洛芬

FDA Warning

1 、合并用布洛芬可能会影响阿司匹林防治心脑血管疾病的疗效2 、先服阿司匹林后 5h再服用布洛芬不会对阿司匹林的疗 效产

生影响。3 、偶服一次布洛芬对阿司匹林的疗 效不会造成影响，因为阿司

匹林需要长期服用。

51

51

高血压人群如何使用阿司匹林？高血压人群如何使用阿司匹林？

阿司匹林在人群的使用应当规范：

1 、注意性别不同，服用的剂量可能不同2 、最佳的服用时间（早、晚？餐前、餐后服用？）3 、一些药物是否可能会影响阿司匹林作用？4 、痛风的患者是否能用阿司匹林？ 5 、阿司匹林最佳的剂量及最佳的剂型。

52

52

分泌50%

重吸收98~100%

6~12%

40~44%重吸收

少量重吸收

少量重吸收

堆积后可致肾结石

尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程

尿酸经肾小球滤过后， 98% 在近端肾小管 S1 段主动重吸收， 50% 在S2段分泌， 40--44% 在 S3 段分泌后重吸收。

尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程

尿酸经肾小球滤过后， 98% 在近端肾小管 S1 段主动重吸收， 50% 在S2段分泌， 40--44% 在 S3 段分泌后重吸收。

53

53

机制：

低剂量水杨酸：与尿酸在肾小管竞争性排泄

大剂量水杨酸：在肾小管抑制尿酸重吸收

阿司匹林对肾脏 排泄尿酸的双向作用

54

54

very-low-dose (mini-dose) ：血小板聚集抑制剂。

•60mg/day 对肌 酐、尿酸无明显影响。

•300mg/day 应用 2 周后有肌酐及尿酸清除率的降低，停用 1 周后尿酸清除率可以恢复。

Ref: Effect of minidose aspirin on renal function and renal uric Acid handling in healthy young adults. Louthrenoo W, Kasitanon N, Wichainun R, Sukitawut W. J Clin Rheumatol. 2002 Dec;8(6):299-304 .

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55

高血压人群如何使用阿司匹林？高血压人群如何使用阿司匹林？

阿司匹林在人群的使用应当规范：

1 、注意性别不同，服用的剂量可能不同2 、最佳的服用时间（早、晚？餐前、餐后服用？）3 、一些药物是否可能会影响阿司匹林作用？4 、痛风的患者是否能用阿司匹林？ 5 、阿司匹林最佳的剂量及最佳的剂型。

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56

100mg阿司匹林

可阻断 92.6 ％患者的血小板

聚集

50mg阿司匹林

25mg阿司匹林

仅阻断 65.9 ％患者的血小板

聚集

仅阻断 51.8 ％患者的血小板聚集

1. 刘芳、李金、王新德。中国临床神经学。 2004, 12(1): 26-28.

2. Syrbe G, et al. Clin Appl Thomb He most. 2001, 3:209-213.

3. Sobol AB, Watala C. Diabetes Res Clin Pract, 2000, 50:1-16.

100mg

——抑制血小板功能的最佳剂量

57

57

100

mg 阿司匹林 /天100mg

200mg300mg400mg5

00mg血小板释放反应（%

）

100mg

80

60

40

20

血小板释放反应

阿司匹林（ mg ）

阿司匹林在 100mg 时抑制血小板聚集作用最明显阿司匹林在 100mg 时抑制血小板聚集作用最明显

阿司匹林长期使用最佳剂量－ 100mg阿司匹林长期使用最佳剂量－ 100mg

58

58

阿司匹林治疗心脑血管病有最佳的药物 /效应比

阿司匹林治疗心脑血管病有最佳的药物 /效应比

Coronary heart disease prevention: insights from modelling incremental cost effectiveness ， BMJ ， 327;1264。

60

40

20

阿司匹林 基本降压治疗

强化降压治疗

他汀氯吡格雷

预防一例心血管事件费用

（ 1000英镑）

3.5

12.6

18.3

60.1 61.4

每预防 1 例事件费用阿司匹林最低 *

药物经济学优于他汀、降压治疗*10 年心血管事件风险为 10 ％的人群

59

59

高血压人群应当适当进行抗栓治疗高血压人群应当适当进行抗栓治疗

长期抗栓的药物选择，应当是阿司匹林：

不同的年龄、不同的性别、不同的疾病合并不同的药物时使用阿司匹林剂量及方法可能不同 但阿司匹林使用应当规范，这样才能在长期的治疗中获益

61

61

ThanksThanksThanksThanks

全社会的共同努力！