前列腺癌诊治中的前列腺癌诊治中的几个热点问题几个热点问题

中国医学科学院 肿瘤医院泌尿外科 李长岭

2010年 CSCO 年会

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是老年男性常见的恶性肿瘤

美国和欧洲列男性恶性肿瘤的第一位

我国抽样调查显示发病率明显上升 北京： 1985～ 1987 年人口调整发病率 2.41/10 万 1993～ 1997 年上升至 7.9/10 万 上海： 2002 年市前列腺癌标化发病率 11.5/10 万 成为男性泌尿生殖系最常见恶性肿瘤

中国试点市、县恶性肿瘤的发病与死亡 . 第一卷（ 1988～ 1992） 2001 年中国试点市、县恶性肿瘤的发病与死亡 . 第二卷（ 1993～ 1997) 2006 年全国肿瘤防治研究办公室：中国部分市、县恶性肿瘤的发病与死亡 (1998-2002)第 3 卷北京：人民卫生出版社， 2007.全国肿瘤防治研究办公室 / 全国肿瘤登记中心《中国肿瘤登记年报 2009 》：军事医学科学出版社， 2010.6

前列腺癌流行病学概述

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年份

(1/10

)发病率

万

北京市天津市哈尔滨市上海市武汉市

我国部分主要城市前列腺癌发病率变化

全国肿瘤防治研究办公室 / 全国肿瘤登记中心《中国肿瘤登记年报 2009 》：军事医学科学出版社， 2010.6

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前列腺癌筛查有无生存获益

腹腔镜技术在前列腺外科治疗中迅速发展

前列腺癌根治术切缘阳性的诊断及治疗

间断内分泌治疗与持续内分泌治疗

激素难治性前列腺癌的治疗进展

前列腺癌诊治中的几个热点问题

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前列腺癌筛查有无前列腺癌筛查有无生存获益 生存获益

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美国重要肿瘤发病率及死亡率变化趋势

Cancer Statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59;225.

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美国重要肿瘤发病率及死亡率变化趋势

American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Prostate Cancer Update 2010. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2010;60;70

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筛查方法 血清前列腺特异抗原（ PSA ） 直肠指诊（ DRE) 各个学会对前列腺癌的筛查态度不一致

Canadian Task Force on Preventive Health Care (CTFPHC)

DRE and PSA tests not recommended for General population

American Academy of Family Physicians (AAFP)

No published guidelines

American College of Physicians-American Society of Internal Medicine (ACP-ASIM)

Physicians describe potential benefits andharms of screening, listen to patient’s concerns, then individualize decision

AAmerican UrologicalAssociation (AUA)

Offer annual DRE and PSA screening,at age 50, to men who have 10-y ife

中华医学会泌尿外科分会 50岁以上有下尿路症状的男性应筛查

前列腺癌筛查现状

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前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究 -PLCO 试验

方法： 76693 名男性 , 筛查组 38343 例，对照组 38350 例

筛查组每年一次 PSA(6年 ) 及DRE(4年 ), 对照组随诊

随诊第 7-10 年 结果：筛查组 PCa 发生率 116/10 万人年 , 对照组 95/10 万人

年

筛查组 PCa 确诊例数比对照组多 22%

两组 PCa 死亡率都很低，无显著差别PLCO： Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian 肿瘤筛查 ----NCI

Mortality results froma randomizedprostate-cancer screening trial Andriole GL, et al. N Engl J Med. 2009; 360:1310-1319

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前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究 -PLCO 试验

结论： PSA 联合 DRE 筛查并未降低 Pca 死亡率

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前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究 -ERSPC 试验

方法： 182000 名男性，分为筛查组和对照组

筛查组每年检查 1次 PSA ，随访 8.8 年

结果：筛查组 PCa 累积发病率为 8.2% ，对照组为 4.8%

筛查组 214 人死于 PCa ，对照组为 326 人

PSA 筛查可使 PCa 死亡风险降低 20%

筛查 1410 人、治疗 48 个患者才减少一个 PCa 患者死亡

Screening and prostatecancer mortality in a randomized European study Schröder FH,et al. N Engl J Med.2009;360:1320-1328.

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结论： PSA 筛查可使 Pca 死亡率降低 20% ，但增加了过度诊疗。

前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究 -ERSPC 试验

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方法： 20000 名男，筛查组每 2 年查 1次 PSA 、对照组随访

结果： 14 年时筛查组 PCa 累积发病率 12.7% ，对照组 8.2%

筛查组死亡风险为 0.5% ， 对照组 0.9% ，降低 0.4%

结论：筛查降低 Pca 死亡率约 50 ％，但增加了过度诊疗及

社会医疗成本

前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究 -- 瑞典 Göteborg 试验

Mortality results from the Göteborg randomised populationbased prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol.2010.7

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American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Prostate Cancer Update 2010. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2010;60;70.

2010年 ACS 《前列腺癌早期筛查指南》建议：

要让患者了解前列腺癌筛查的风险和潜在益处，自己决定是否接受筛查

① 应用 PSA 联合或不联合 DRE 进行筛查② PSA≥2.5ng/ml 时，应每年进行 1 次筛查③ PSA＜ 2.5ng/ml 时，筛查的时间间隔可延长到每 2年一次④ PSA≥4ng/ml 时，建议患者接受进一步评估或前列腺穿刺活检⑤ 2.5ng/ml≤PSA＜ 4ng/ml ，个体化的风险评估，是否应行穿刺活检

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三项研究的结论不同 ◆ 各研究的设计、入组人群不同，难以简单比较 ◆ PLCO 试验对照组筛查率较高，结果可能产生偏差 ◆ ERSPC 试验各中心标准不统一，统计学显示筛查 组的死亡风险仅轻度降低（ RR=0.8,P=0.04 ）需要长期随访以确定筛查是否可使患者生存获益 理想的筛查方法应能够有效区分低风险和高风险病变，

减少对低风险病变的治疗，并能对高危患者采取积极 应探索符合我国国情的筛查方式

小 结

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腹腔镜技术在前列腺腹腔镜技术在前列腺外科治疗中的迅速发展 外科治疗中的迅速发展

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腹腔镜技术是 20世纪医学史上的里程碑

过去十余年中在外科各个领域迅速发展

切口小美观、恢复快、术野放大、操作精细

主要设备包括气腹设备、内镜系统和电外科系统

腹腔镜技术简介

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腹腔镜在前列腺癌手术中的应用

1992年 Schuessler 开展第一例腹腔镜前列腺癌根治术 (LRP)

2000年 Binder 完成了第一例机器人辅助 LRP

欧美国家 LRP 已广泛使用，国内大的医疗机构也相继开展 LRP

随着外科医生技艺的提高， LRP 的手术时间、合并症发生率及肿瘤控制率与开放手术已无显著差别

LRP 对前列腺尖部的切除、 性神经保留及尿道吻合 等更具有优势

LRP： laparoscopic radical prostatectomy

Bove P, et al. J Urol [J]. 2009， 35(2):125-137

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适应症与开放性手术相同： 肿瘤局限于前列腺包膜内（ T1～ T2 期） PSA<20ng/ml Gleason 评分 <7 前列腺重量<80g 患者年龄小于 70岁 有腹盆腔手术及放疗史和肥胖患者手术难度增加手术入路： 经腹腔途径和经腹膜外途径

腹腔镜前列腺癌根治术的适应症及手术入路

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术中合并症 直结肠、膀胱、输尿管和髂静脉等损伤，总发生率为 4%

术后合并症 吻合口瘘、出血、输尿管积水、肠梗阻等，总发生率 20.7%

预后因素 Guillonneau 等总结 1000例 LRP 的预后因素主要为 ― 术前 PSA值 ― Gleason 评分 ― 肿瘤切缘阳性

Guillonneau et al. J Urol. 2003， 169:1261Bove P, et al. Int Braz J Urol. 2009， 35:125

腹腔镜前列腺癌根治术的合并症和预后因素

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机器人手术是信息技术、智能工程与外科操作的精美结合 术者坐在远离手术台的控制台旁，在计算机的控制下将手部动

作转化成机械臂的切割、结扎、缝合等外科操作 提供放大 20 倍的三维空间、器械臂关节灵活、动作精细化 Menon 等报道 1100 例机器人 LRP ，手术时间、失血量、导

尿管留置时间、并发症和切缘阳性率均优于开放手术和经典LRP

缺点是术者需要培训 通常要经历 80-100 例手术训练 才能减少切缘的阳性率

机器人腹腔镜前列腺癌根治术

Guillonneau et al. J Urol [J]. 2003，169(4):1261-1266.Bove P, et al. Int Braz J Urol [J]. 2009， 35(2):125-137

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单孔腹腔镜 (LESS) 前列腺癌根治术 -- 手术仅 1 个切口，多选择肚脐部位 -- 目前 LESS 前列腺癌根治术多为个案报道

自然腔道 (NOTES) 前列腺癌根治术 -- 经生理腔道 ( 尿道 )完成前列腺癌根治术 -- 目前 LESS 前列腺癌根治术处于临床前期研究

美容效果好，但操作困难 -- 暴露不佳、器械干扰、缝合难度大

LESS及 NOTES 技术的应用

Freire MP, et al. Urol Clin North Am [J]. 2010， 37(1):37-47Leewansangtong S, et al. J Med Assoc Thai [J]. 2010, 93(3):383-387.

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腹腔镜手术是 21世纪外科手术的趋向

腹腔镜前列腺癌根治术有逐渐取代开放手术的趋势

腹腔镜手术对器械和设备的依赖程度较高

机器人系统操作更具优势，但价格昂贵，在我国

广泛使用尚需进展

小 结

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前列腺癌根治术切缘阳性前列腺癌根治术切缘阳性的诊断及治疗的诊断及治疗

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切缘阳性定义 :

肿瘤距标本切缘≤ 1mm ；距前列腺尖部远侧切缘≤ 5mm；前列腺切除标本墨染表面存在癌细胞

切缘阳性分为两种– 真阳性：癌组织浸润包膜外，墨染前列腺外切缘残留癌组织

– 假阳性：癌组织局限在包膜内，由于各种原因前列腺包膜被切开，墨染切缘上留有前列腺内癌组织

常发生在前列腺后外侧和尖部 ,膀胱颈部和两侧方少见

切缘阳性的诊断和评估

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切缘阳性发生率约 4%～ 40%

切缘阳性的部位、范围及数目不同，预后也不完全相同

– 膀胱颈部切缘阳性时复发机率较大， 5 年生化复发率为 44%～ 57%

– 广泛性切缘阳性患者生化复发率明显高于局灶阳性患者 (43%比 24%)

– 同时具有包膜外侵犯、切缘阳性两个因素的患者预后差

切缘阳性的发生率及临床意义

Obek C, et al. Urology,1999, 54 :682.

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正确掌握前列腺癌根治术的适应症

- 选择术前 PSA 低、 Gleason 评分低、分期早者

改进手术技巧

- 尖部切缘阳性发生率较高，保留尿道的长度要适当，以防尿

失禁和切缘阳性

- 当神经血管束（ NVB ）区域穿刺阳性或触及硬结，不应保留

NVB

如何预防和减少切缘阳性

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根治术后残余肿瘤体积较小，肿瘤细胞对治疗比较敏感，

因此及时恰当的辅助治疗能够预防和推迟生化及临床复

发，延长患者的生存期

目前对于切缘阳性的辅助治疗尚无统一意见

常用辅助治疗措施

― 放疗、内分泌治疗及放疗联合内分泌治疗

切缘阳性的辅助治疗

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根治术后高危患者 ,包括肿瘤包膜外侵犯、精囊侵犯、盆

腔淋巴结转移以及切缘阳性

高危患者单用手术治疗的 10 年生存率为 52%-80% ，

手术联合辅助放疗者为 60%-76% ，生存率无明显差异

具有盆腔淋巴结转移、精囊侵犯 , 以及 Gleason 评分

≥ 8 分者出现远处转移的机会较高 ,因此单一辅助放疗更

适合于切缘阳性且不伴上述高危因素的患者

辅助放疗

A randomised cont rolled trial(EORTC trial22911) .Lancet,2005,366:572.Lack of survival benefit of postoperative radiation therapy in prostate ca ncer patients with positive lymph nodes. Prostate Cancer Prostatic Dis,2007,10:185.

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目的是消灭切缘残余病灶及微小转移灶，提高患者的生存

时间

适应症包括术后切缘阳性、盆腔淋巴结转移、术后病理为

pT3 期 或 ≤ T2 期 伴 高 危 因 素 患 者

(Gleason>7 ， PSA>20ng/mL) ，而局部早期前列

腺癌患者无明显受益

辅助内分泌治疗

Lancet Oncol,2006,7:472.Cancer Prostatic is,2007,10,87

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高危前列腺癌可能存在微转移灶，根治术后辅助放疗联

合内分泌治疗，理论上能使生化和临床复发危险降低

部分研究显示联合治疗能降低 PSA复发率，延长生存时

间，但缺乏多中心前瞻性研究的资料，尚无法证实联合

治疗较其他方式更好

辅助放疗联合内分泌治疗

Long term results of adjuvant hormonal therapy plus radiotherapy following radical prostatectomy for patients with pT3N0 or pT3N1 prostate cancer .Int J Urol,2004,11:397.

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外科医生应努力降低切缘阳性的发生率

正确诊断和评价切缘阳性

切缘阳性患者生化复发、临床进展可能性增加，影响预后

切缘阳性的辅助治疗模式需要进一步探索

小 结

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间断内分泌治疗与间断内分泌治疗与持续内分泌治疗持续内分泌治疗

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内分泌治疗一段

时间睾酮降至去势水

平、 PSA 降至一定

水平停止治疗，根据

肿瘤发展行下一周期

治疗，循环往复。

间断内分泌治疗的概念

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主要目的： 延缓前列腺癌细胞由激素依赖性进展到非激 素依赖性的时间，希望延长患者生存期

次要目的： 减少内分泌治疗的副作用 减少治疗费用

为什么进行间断性内分泌治疗

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LUCaP23.12 肿瘤模型 1

人前列腺癌细胞移植小鼠 阉割后小鼠的生存期 IHT 组 239天 CHT 组 185天 Dunning R3327 肿瘤模型 2

雄激素非依赖前列腺癌细胞移植于大鼠 乙烯雌酚治疗大鼠生存期 IHT 组 359天

CHT 组 331天

1、 Russo P, et al. Cancer Res. 1987;47:5967-5971 2 、 Buhler KR, et al. Prostate, 2000,43;63-68

IHT: 间歇内分泌治疗 CHT: 持续内分泌治疗

间断内分泌治疗的动物模型研究

间歇与持续内分泌治疗的临床随机对照研究

研究对象： 766 例局部晚期或转移前列腺癌患者

治疗方法：― 所有患者均接受 3 个月的诱导治疗

―626例 PSA下降 <4ng/ml 或低于初始水平 80%

的患者被随机分为 ITH和 CTH 组

― 两组患者继续使用最大雄激素阻断治疗

Fernando E, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group Eur Urol. 2009， 55(6):1269-1277.

间歇与持续内分泌治疗的临床随机对照研究

研究结果： IHT 组与 CHT 组分别有 127及 107 例进展，分别有 170及

169 例死亡，两组的进展率及生存率统计学无显著差异(p=0.11及 p=0.21)

IHT 组因肿瘤死亡的患者多于 CHT 组（分别为 106及 84例 )

CHT 组因心血管死亡患者多于 IHT 组（分别为 52及 41例 ) IHT 组患者的性功能障碍低于 CHT 组

研究结论： 间断内分泌治疗不降低患者的生存率，但患者的生活质量相对较高，节约治疗费用，应作为常规治疗Fernando E, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group Eur Urol. 2009， 55(6):1269-1277.

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停止治疗的标准不统一 PSA<0.2ng/ml、 PSA<4.0ng/ml、 PSA下降

至治疗前的 90%、 PSA 在最低点维持 3-6 个月

重新开始治疗的标准不统一

PSA>4ng/ml、 PSA 升至 10-20ng/ml、 PSA>20ng/ml、 PSA 升至治疗前的 1/2

高危前列腺癌患者治疗间歇期肿瘤是否会进展

与持续内分泌治疗相比是否可延长患者生存期

间断内分泌治疗治疗存在的问题

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间断内分泌治疗与持续内分泌治疗相比： 患者的生存率无显著差别 生活质量更好 治疗费用更低

停药及重新治疗的标准尚待研究 高危患者是否可接受间断内分泌治疗

小 结

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激素难治性前列腺癌激素难治性前列腺癌的治疗进展的治疗进展

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AIPC ： androgen-independent prostate cancerHRPC ： hormone refractory prostate cancer

前列腺癌细胞最终几乎都丧失对激素治疗的敏感性

激素非依赖性前列腺癌 (AIPC)

激素难治性前列腺癌 (HRPC)

激素非依赖性前列腺癌

平均 16 个月

一线激素治疗

二线激素治疗

前列腺癌内分泌治疗的转归

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HRPC 的诊断须具备以下几个方面： ① 血清睾酮值为去势水平 ② 间隔 2 周连续 3 次 PSA 升高 ③ 抗雄激素撤退治疗 4 周以上 ④ 二线内分泌治疗期间 PSA 进展 ⑤ 骨或软组织转移病变进展

激素难治性前列腺癌的诊断标准

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以内分泌治疗为基础的综合治疗

内分泌治疗– 应用 LHRH 或睾丸切除，确保血睾酮维持于去势水平

化疗– 泰索帝、米托蒽醌

生物学治疗及其它治疗– 生物靶向治疗、肿瘤疫苗

激素难治性前列腺癌的治疗

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激素难治性前列腺癌的化疗

1、 Tannock et al. N Engl J Med. 2004. 2、 Petrylak et al. N Engl J Med. 2004.

一线化疗方案：以泰索帝为基础的联合化疗方案

– TAX327 临床试验 1

– SWOG99-16 临床试验 2

二线化疗方案：米托蒽醌

三线化疗方案：吉西他滨

延长患者生存期 2-2.5 个月

肿瘤疫苗治疗激素难治性前列腺癌

PAP 具有高度的前列腺组织特异性

将 PAP 基因与 GM-CSF 基因融合

转录出高免疫原性融合蛋白 PAP2024

自体树突细胞负载 PAP2024 制成瘤苗

ProvengeTM(APC8015)

将肿瘤疫苗接种于患者PAP: 前列腺酸性磷酸酶GM-CSF: 粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子

2010年 CSCO 年会Small. Presented at 2006 ASCO Meeting

ProvengeTM（ APC8015 ）的作用机理

2010年 CSCO 年会

APC8015 治疗 HRPC的Ⅲ期临床试验(D9910 ）

与安慰剂相比， APC8015 延长患者生存期 3.9个月

Small. Presented at 2006 ASCO Meeting

2010年 CSCO 年会

APC8015 治疗 HRPC的Ⅲ期临床试验(D9910 ）

毒副反应较轻，所有患者均可良好耐受治疗

2010年 CSCO 年会

2010年 5 月美国 FDA批准了 Provenge

用于激素难治性前列腺癌的临床治疗

为HRPC提供了一种新的治疗方法，疗效较传统的疗法有所提高，副作用明显降低

成为人类第一个用于临床治疗的肿瘤疫苗

APC8015 治疗激素难治性前列腺癌

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治疗靶点 靶向药物 临床试验 疗效评价内皮素受体 ABT-

627(AtrasentanTM)Ⅰ-Ⅲ

降低临床进展率

生长因子受体 Trastuzumab(HerceptinTM)2C4（ PertuzumabTM ）

Ⅰ/Ⅱ 无显著疗效

ZD1839 （ IressaTM ） Ⅰ-Ⅲ PSA 上升速率减慢Imatinib(GleevecTM) Ⅰ/Ⅱ 部分患者 PSA稳定

PTEN/Akt通路

PS341(BortezomibTM)

Ⅰ少数患者 PSA下降

VEGF Bevacizumab(AvastinTM)

Ⅰ/Ⅱ联合多西紫杉醇 RR 50%

Thalidomide(反应停TM)

Ⅰ-Ⅲ联合多西紫杉醇延长生存期 2 个月

BAY43-9006(SorafenibTM)

ⅡRR4.8%SD35 % 个别患者骨转移消失

诱导分化凋亡 DN-101 Ⅰ-Ⅱ 联合多西紫杉醇疗效不显著GM-CSF疫苗

GVAXTM

Ⅰ/Ⅱ骨转移稳定、好转率 43%

前列腺癌分子靶向治疗的临床研究现状

前列腺癌分子靶向治疗仍处于探索阶段

2010年 CSCO 年会

激素难治性前列腺癌的治疗困难

以泰索帝为基础的化疗方案可提高患者生存率

肿瘤疫苗成为 HRPC新的、有前景的治疗手段

靶向治疗需要发展新的治疗策略

小 结

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结 语结 语

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随着我国人口老龄化，预计未来前列腺癌 患者的数量将显著增加

加强研究，提高对本病的认识水平

泌尿外科、肿瘤内科及放射治疗科医师共 同努力，探索更有效的治疗模式

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