线粒体遗传病（线粒体遗传病（ inherited mitochondrial diseaseinherited mitochondrial disease ））

指遗传物质指遗传物质 DNADNA 异常所导致的线粒体病，包括异常所导致的线粒体病，包括 mtDNmtDN

AA 异常异常导致的线粒体病、导致的线粒体病、核核 DNADNA 异常异常导致的线粒体病以及导致的线粒体病以及 mtDNAmtDNA

异常和核异常和核 DNADNA 异常共同作用异常共同作用导致的线粒体病。导致的线粒体病。

前 言前 言

线粒体遗传病的基因型与表现型的关系较为复杂，涉及的疾病种类线粒体遗传病的基因型与表现型的关系较为复杂，涉及的疾病种类较多，临床表现多样。这类疾病可能涉及人体的各种组织和器官，较多，临床表现多样。这类疾病可能涉及人体的各种组织和器官，最常受累的是需要最常受累的是需要 ATPATP 最多的器官和组织如最多的器官和组织如脑脑、、心脏心脏和和肌肉肌肉。。

第三节 第三节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

第二节 线粒体疾病的分类第二节 线粒体疾病的分类

第一节 疾病过程中的线粒体变化第一节 疾病过程中的线粒体变化

第四节 第四节 nDNAnDNA 突变引起的线粒体病突变引起的线粒体病

线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，在许多疾病状态线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，在许多疾病状态下，线粒体的结构和功能都会发生相应的改变，并成为疾病病理下，线粒体的结构和功能都会发生相应的改变，并成为疾病病理变化的一部分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生的变化的一部分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生的原因。这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病称原因。这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病称为为线粒体病线粒体病。。

第一节 第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化

第一节 疾病过程中的线粒体变化第一节 疾病过程中的线粒体变化

第一节 第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化

中毒、感染→→线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。中毒、感染→→线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。

原发性肝癌细胞癌变→→线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡原发性肝癌细胞癌变→→线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡

状线粒体；状线粒体；

缺血性损伤→→线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；缺血性损伤→→线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；

坏血病→→组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大的线粒坏血病→→组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大的线粒

体的现象，称为线粒体球；体的现象，称为线粒体球；

氰化物、氰化物、 COCO 等→→可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中等→→可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中

断、细胞死亡断、细胞死亡。。

正常线粒体

线粒体肿胀、嵴减少

线粒体呈空泡状

第一节 第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化

（（ 11 ）底物转运缺陷）底物转运缺陷

肉碱棕榈酰基转移酶（肉碱棕榈酰基转移酶（ CPTCPT ）缺陷）缺陷

肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）

（（ 22 ）底物利用缺陷）底物利用缺陷

丙酮酸脱氢酶复合体（丙酮酸脱氢酶复合体（ PDHCPDHC ）缺）缺陷陷

β-β- 氧化缺陷氧化缺陷

（（ 33 ）） KrebsKrebs 循环缺陷循环缺陷

延胡索酸酶缺陷延胡索酸酶缺陷

乌头酸酶缺陷乌头酸酶缺陷

α-α- 酮戊二酸脱氢酶缺陷酮戊二酸脱氢酶缺陷

第二节 线粒体疾病分类第二节 线粒体疾病分类

（（ 44 ）电子传导缺陷）电子传导缺陷 复合体ⅠⅤ复合体ⅠⅤ 复合体Ⅱ复合体Ⅱ 复合体Ⅲ复合体Ⅲ 复合体Ⅳ复合体Ⅳ 复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷缺陷（（ 55 ）氧化磷酸化偶联缺陷）氧化磷酸化偶联缺陷 Luft’sLuft’s 病病 复合体Ⅴ缺陷复合体Ⅴ缺陷

一、生化分类一、生化分类

缺陷位置缺陷位置 遗传方式遗传方式 遗传特征遗传特征 生化分析生化分析nDNAnDNA 缺陷缺陷

组织特异基因组织特异基因 孟德尔式孟德尔式 组织特异综合征组织特异综合征 组织特异单酶病变组织特异单酶病变 非组织特异基因非组织特异基因 孟德尔式孟德尔式 多系统疾病多系统疾病 广泛性酶病变广泛性酶病变

mtDNAmtDNA 缺陷缺陷

点突变点突变 母性遗传母性遗传 多系统、异质性多系统、异质性 特异单酶病变特异单酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变

缺失缺失 散发散发 PEOPEO ，， KSSKSS ，， PPearsonearson

广泛性酶病变广泛性酶病变

nDNAnDNA 和和 mtDNAmtDNA 联合缺陷联合缺陷

多发性多发性 mtDNAmtDNA缺失缺失

AD/ARAD/AR PEOPEO 广泛性酶病变广泛性酶病变

mtDNAmtDNA 缺失缺失 ARAR 肌病、肝病肌病、肝病 组织特异多酶病变组织特异多酶病变

二、遗传分类二、遗传分类 第二节 线粒体疾病分类第二节 线粒体疾病分类

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

第三节 第三节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

线粒体病是一组多系统疾病，因线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统中枢神经系统和和骨骼肌骨骼肌对能量对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。

mtDNAmtDNA 突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性。突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性。

mtDNAmtDNA 点突变引起的疾病点突变引起的疾病 突　　变　　　 　相　关　基　因　　　　　　 表　　　型突　　变　　　 　相　关　基　因　　　　　　 表　　　型 nt-3243 tRNAnt-3243 tRNALeu(UUR)Leu(UUR) MELAS MELAS PEOPEO NIDDM/NIDDM/ 耳聋耳聋 nt-3256 tRNAnt-3256 tRNALeu(UUR)Leu(UUR) PEO PEO nt-3271 tRNAnt-3271 tRNALeu(UUR)Leu(UUR) MELAS MELAS nt-3303 tRNAnt-3303 tRNALeu(UUR)Leu(UUR) 心肌病心肌病 nt-3260 tRNAnt-3260 tRNALeu(UUR)Leu(UUR) 心肌病心肌病 // 肌病肌病 nt-4269 tRNAnt-4269 tRNAIleIle 心肌病 心肌病 nt-5730 tRNAnt-5730 tRNAAsnAsn 肌病肌病 (PEO)(PEO) nt-8344 tRNAnt-8344 tRNALysLys MERRF MERRF nt-8356 tRNAnt-8356 tRNALysLys MERRF/MELAS MERRF/MELAS nt-15990 tRNAnt-15990 tRNAProPro 肌病肌病 nt-8993 A6 NARP/LEIGHnt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-11778 ND4 LHONnt-11778 ND4 LHON nt-4160 ND1 LHONnt-4160 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHONnt-3460 ND1 LHON nt-7444 COX1 LHONnt-7444 COX1 LHON nt-14484 ND6 LHONnt-14484 ND6 LHON nt-15257 Cyt6 LHONnt-15257 Cyt6 LHON

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

mtDNAmtDNA 突变与疾病突变与疾病

一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病的一些退化性疾病一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病的一些退化性疾病甚至衰老过程本身都与甚至衰老过程本身都与 mtDNAmtDNA 突变有关。突变有关。

mtDNAmtDNA 突变一般分为四类：突变一般分为四类：错义突变错义突变（（ LeberLeber 遗传性视神经病遗传性视神经病和神经疾病）、和神经疾病）、蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变（均为（均为 tRNAtRNA 突变并与突变并与线粒体肌病相关，如线粒体肌病相关，如 MERRFMERRF 综合征、综合征、 MELASMELAS 综合征、母系遗综合征、母系遗传的肌病及心肌病）、传的肌病及心肌病）、插入缺失突变插入缺失突变（绝大多数眼肌病）及（绝大多数眼肌病）及拷贝拷贝数目突变数目突变（低于正常拷贝数，较少见，仅见于致死性婴儿呼吸障（低于正常拷贝数，较少见，仅见于致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例）碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例）

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

LeberLeber 遗传性视神经病（遗传性视神经病（ Leber hereditary oLeber hereditary o

ptic neuropathyptic neuropathy ，， LHONLHON ）于）于 18711871 年由年由 LL

ebereber 医生首次报道。医生首次报道。 临床表现临床表现 一种急性或亚急性发作的母系 一种急性或亚急性发作的母系

遗传病。主要症状为视神经退行性变，故又遗传病。主要症状为视神经退行性变，故又称称 LeberLeber 视神经萎缩。双眼的视神经萎缩。双眼的中央视力中央视力迅速迅速丧失，但丧失，但周围视力周围视力仍存在。此外，患者还可仍存在。此外，患者还可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。头痛、癫痫及心律失常等。

一般成年期发病，平均年龄为一般成年期发病，平均年龄为 2727 岁，但最岁，但最早可在早可在 66 岁，最晚可在岁，最晚可在 6060 岁发病。男女比岁发病。男女比例约为例约为 4:14:1 。个体细胞中突变。个体细胞中突变 mtDNAmtDNA 超过超过9696 ％％时发病，少于时发病，少于 8080 ％％时男性病人症状不时男性病人症状不明显。明显。

Leber T Leber T 医生医生

一、一、 LeberLeber 遗传性视神经病遗传性视神经病

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

• 诱发诱发 LHONLHON 的的 mtDNAmtDNA 突变均为突变均为点突变点突变

• G11778AG11778A （（ 19881988 ，， WallaceWallace ，， ND4 ND4 精 组精 组 )) 、、 G14459AG14459A

（（ ND6ND6 ））、、 G3460AG3460A （（ ND1ND1 ）、）、 T14484CT14484C （（ ND6ND6 ）、）、 G15257AG15257A

（（ cyto bcyto b ）等）等 55 个位点对个位点对 LHONLHON 也有重要作用。也有重要作用。

• 它们都位于呼吸链酶复合物Ⅰ（它们都位于呼吸链酶复合物Ⅰ（ ND1,ND2,ND4ND1,ND2,ND4 和和 ND5ND5 ）和呼吸链）和呼吸链酶复合物Ⅲ（酶复合物Ⅲ（ Cyt CCyt C ）基因中，而且这些突变都具有累积作用。这）基因中，而且这些突变都具有累积作用。这表明患者的视力丧失更可能是电子传递链功能受阻，而非某种特异表明患者的视力丧失更可能是电子传递链功能受阻，而非某种特异性酶缺陷。由于组成电子传递链的多肽链是由性酶缺陷。由于组成电子传递链的多肽链是由 mtDNAmtDNA 和核和核 DNADNA 共共同编码的，故核基因也可能增加同编码的，故核基因也可能增加 LHONLHON 的表达。的表达。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

一个一个 LHONLHON 的典型系谱的典型系谱

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

mtDNA11778mtDNA11778 位点位点 G→AG→A 的突变的突变

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

二、线粒体脑肌病二、线粒体脑肌病

线粒体功能缺陷引起的以线粒体功能缺陷引起的以中枢神经中枢神经和和肌系统肌系统病变为主，病变为主，特征是特征是呼吸链酶活性正常呼吸链酶活性正常的肌纤维与的肌纤维与酶活性缺失酶活性缺失的肌纤维混合。的肌纤维混合。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

（一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 （一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF)(MERRF)

临床症状临床症状 具有破碎的具有破碎的肌红纤维肌红纤维（（ RRFRRF ，大量团块状的异常线粒体，可被，大量团块状的异常线粒体，可被 GoGo

mori Trichromemori Trichrome 染色显示红色）染色显示红色） 伴有失控的阵挛性癫痫伴有失控的阵挛性癫痫 (( 周期性抽搐周期性抽搐 )) 。。 患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

破碎的肌红纤维破碎的肌红纤维

MERRFMERRF 患者患者

遗传学遗传学 母系遗传性母系遗传性 8080 ％～％～ 90%MERRF90%MERRF 患者患者 mtDNAmtDNA 的的 tRNAtRNA 基因的第基因的第 83448344 位存在位存在

A→GA→G 突变，小部分患者在同一基因的突变，小部分患者在同一基因的 83568356 位存在位存在 T→CT→C 突变。突变。 主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ，其亚单位多由主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ，其亚单位多由 mtDNAmtDNA

编码，该突变使编码，该突变使 tRNAtRNALysLys 的的 TψC LoopTψC Loop 区发生改变，蛋白质合成受区发生改变，蛋白质合成受阻。阻。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

11 个个 MERRFMERRF 家系家系

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

（二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征 （二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征 (MELA(MELAS)S)

临床症状临床症状

MELASMELAS 的常见症状为的常见症状为突发呕吐突发呕吐、、乳酸中毒乳酸中毒（ 异常的线粒体（ 异常的线粒体不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在血液和体液不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在血液和体液中累积，导致血液中累积，导致血液 pHpH 值下降和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中值下降和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中毒）、肌肉组织病变、有毒）、肌肉组织病变、有碎红纤维碎红纤维（（ ragged-red fiberragged-red fiber ，， RRFRRF ）。）。有时伴有时伴痴呆痴呆、、耳聋耳聋、、身材矮小身材矮小等症状。等症状。中风中风具可逆性具可逆性。。

遗传学遗传学

约约 80%80% 的患者的患者mtDNAmtDNA编码的编码的 tRNAtRNA 基因基因 32433243 位点有位点有 AA 到到 GG 的的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的 32913291 、、 32713271 、、 32563256 和和 32523252 位位点。点。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

MELASMELAS 患者脑部病变患者脑部病变

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

ragged-red fiberragged-red fiber

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

（三）（三） KSSKSS 、、 CPEOCPEO

临床症状临床症状

患者可表现一系列不同的症状，从仅有患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹眼肌麻痹、、眼睑下垂眼睑下垂及及四肢肌病四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为状时，称为 CPEOCPEO ，发展成为后一症状时，即称为，发展成为后一症状时，即称为 KSSKSS 。。

KSS KSS 有以下三个有以下三个共同特征共同特征：： 2020 岁以前发病，三、四十岁就死亡岁以前发病，三、四十岁就死亡 ; ;

进行性的眼外肌麻痹；进行性的眼外肌麻痹； 色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

CPEOCPEO 患者眼外肌慢性进行性瘫患者眼外肌慢性进行性瘫痪痪

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

遗传学遗传学

KSSKSS 和和 CPEOCPEO 主要是由于主要是由于 mtDNAmtDNA 的缺失的缺失引起的，缺失类型多样，引起的，缺失类型多样，一般缺失长度为一般缺失长度为 0.50.5 ～～ 8kb8kb ，最常见的类型是，最常见的类型是 5.0kb5.0kb 缺失；缺失；

缺失缺失部位多发生在重链和轻链两个部位多发生在重链和轻链两个复制起始点复制起始点之间，可抑制线粒体之间，可抑制线粒体翻译，酶活性下降。翻译，酶活性下降。

由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合成缺陷，影响四种呼吸链酶复合体；成缺陷，影响四种呼吸链酶复合体；

偶可见偶可见 83348334 位点（位点（ tRNAtRNALeuLeu ）和）和 32423242 位点（位点（ tRNAtRNALeuLeu ）点突变可）点突变可引起引起 CPEOCPEO 。。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

（四）神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（（四）神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（ NARNAR

PP ）和）和 LeighLeigh 综合征（综合征（ Leigh syndromLeigh syndrom ））

临床症状临床症状

NARPNARP 的主要临床表现为主要表现的主要临床表现为主要表现色素性视网膜炎色素性视网膜炎、共济失调、、共济失调、

发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病；发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病；

LeighLeigh 综合征是以综合征是以高乳酸血症高乳酸血症、、低肌张力低肌张力为主要表现的进行性脑为主要表现的进行性脑

病，主要侵犯婴儿。病，主要侵犯婴儿。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

NARPNARP ：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管而呈而呈豹纹状豹纹状眼底，整个眼底灰暗。后期脉络膜血管亦硬化，眼底，整个眼底灰暗。后期脉络膜血管亦硬化，呈黄白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。 呈黄白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

Leigh

Leigh

综合征患者

综合征患者

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

脑组织改变脑组织改变

遗传学遗传学

NARPNARP 和和 LeighLeigh 综合征主综合征主要与要与 ATPATP 复合酶的功能受复合酶的功能受损有关，目前发现该病的损有关，目前发现该病的致病突变主要是致病突变主要是 mtDNAmtDNA

第第 89938993 位点（位点（ ATPase6ATPase6

基因）基因） T→AT→A 或或 T→CT→C ，，将将 ATPase 6ATPase 6 亚基亚基 156156 位的位的亮氨酸改变为精氨酸或脯亮氨酸改变为精氨酸或脯氨酸，从而影响氨酸，从而影响 ATPATP 合酶合酶的质子通路。 的质子通路。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

三、线粒体心肌病三、线粒体心肌病

临床症状临床症状

主要累及主要累及心脏心脏和和骨骼肌骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心脏和肝脏增大等症状。肿、心脏和肝脏增大等症状。

遗传学遗传学

OzawaOzawa 等等 19901990 年报道原发型、 肥厚型和扩张型心肌病病人心肌年报道原发型、 肥厚型和扩张型心肌病病人心肌mtDNAmtDNA 中存在有中存在有 7.5kb7.5kb 的的缺失缺失，缺失部位两侧为同向重复序列，缺失部位两侧为同向重复序列 CACA

TCAACAACCGTCAACAACCG ，，缺失位于缺失位于 ATPATP 合成酶合成酶 66 基因和基因和 DD 环区之间环区之间。 。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

四、其他与线粒体有关的病变四、其他与线粒体有关的病变

帕金森病帕金森病

肿瘤肿瘤

糖尿病糖尿病

冠心病冠心病

氨基糖甙抗生素诱发的耳聋氨基糖甙抗生素诱发的耳聋

衰老衰老

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

帕金森病（帕金森病（ Parkinson diseaseParkinson disease ，， PDPD ））

晚年发病的运动失调症，有震颤、动作迟缓且常常错误晚年发病的运动失调症，有震颤、动作迟缓且常常错误等症状，又称震颤性麻痹。少数病人有痴呆症状等症状，又称震颤性麻痹。少数病人有痴呆症状 ..

患者脑组织、特别是黑质中存在患者脑组织、特别是黑质中存在 mtDNAmtDNA 缺失缺失，缺失区域，缺失区域从从 ATPase 8ATPase 8 基因延续到基因延续到 ND5ND5 基因，结果导致多种组织细胞内的线粒基因，结果导致多种组织细胞内的线粒体复合体体复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、ⅣⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ都存在功能缺陷 ，进而引起神经元中能量代都存在功能缺陷 ，进而引起神经元中能量代谢障碍。谢障碍。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

mtDNAmtDNA 突变呈异质性，突变型占野生型的突变呈异质性，突变型占野生型的 5%5% ，高于正常人，高于正常人 1010 余倍，余倍，说明说明 mtDNAmtDNA 突变是帕金森病的主要原因。突变是帕金森病的主要原因。

该突变可能存在一定的该突变可能存在一定的阈值阈值，超过一定阈值，个体就将发病。而，超过一定阈值，个体就将发病。而 mtDmtD

NANA 突变有累加效应，所以帕金森病往往表现为中年以上发病。突变有累加效应，所以帕金森病往往表现为中年以上发病。

一些青少年发病的帕金森病属常染色体隐性遗传（一些青少年发病的帕金森病属常染色体隐性遗传（ MIM605909MIM605909 ），），其致病基因是其致病基因是 PINK1PINK1 ，该基因定位于，该基因定位于 1p36 1p36 。提示帕金森病的发生可。提示帕金森病的发生可能是能是 mtDNAmtDNA 和和 nDNAnDNA 共同作用的结果。共同作用的结果。

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

衰老衰老

衰老与线粒体氧化磷酸化酶活衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中性降低以及分裂终末的组织中突变突变 mtDNAmtDNA 积累密切相关积累密切相关

第 三 节 第 三 节 mtDNAmtDNA 突变引起的疾病突变引起的疾病

衰老衰老

第四节 第四节 nDNAnDNA 改变引起的线粒体功能障碍改变引起的线粒体功能障碍

编码线粒体蛋白的基因缺陷 编码线粒体蛋白的基因缺陷

线粒体蛋白质转运（前导肽、蛋白转运因子）的缺陷 线粒体蛋白质转运（前导肽、蛋白转运因子）的缺陷

基因组间交流的缺损（基因组间交流的缺损（ mtDNAmtDNA 复制、转录、翻译）复制、转录、翻译）

第四节 第四节 nDNAnDNA 改变引起的改变引起的线粒体功能障碍线粒体功能障碍

呈 孟 德 尔 遗 传呈 孟 德 尔 遗 传

线粒体内仅线粒体内仅 2.3%2.3%的蛋白质亚基由线粒体基因组编码，约的蛋白质亚基由线粒体基因组编码，约 97.7%97.7%的蛋白的蛋白质亚基由细胞核质亚基由细胞核 DNADNA编码。因此，这些编码。因此，这些 nDNAnDNA异常，也会引起相应的线异常，也会引起相应的线粒体病。但这些粒体病。但这些 nDNAnDNA异常导致的线粒体病很少见，这可能是由于这方异常导致的线粒体病很少见，这可能是由于这方面的研究还不深入。面的研究还不深入。