골수이형성 증후군의 최신지견

제 6 차 환우와의 만남이대목동병원 골수이식센터

골수이형성 증후군 이란 ?• 유전자 및 염색체의 이상에 기인

• 골수세포의 비정상적인 분화와 성숙

• 골수가 혈액을 만들어내는 정상기능을 소실 , 정상적인 혈액의생성 불가

• → 즉 , 세포가 골수내에서 성숙하지 못하여 말초혈액으로 나오지 못하는 것

• 혈액내 혈구감소증 , 기능적이상

• 골수내의 세포충실도는 정상이거나 증가 , 형태학적으로 이형성 (dysplasia) 를 보임

• 각종 신체이상 초래

• 감염 , 출혈 , 빈혈

• 10-40% : 급성백혈병으로 전환

• 흔히 재생불량성 빈혈로 오인

원 인세포유전학적 이상조혈전구세포와 조혈촉진인자간의 상호작용의 이상면역학적이상

일차성 ( 명확한 원인없이 발생한 ) 골수이형성 증후군 - 대부분 , 특별한 원인인자가 없음

이차성 골수이형성 증후군 - 다른질병으로 방사선치료를 받거나 항암제를 투여받은 경우 - 골수에 독성이 있는 물질에 과다노출 - 일차성보다 나쁜예후

증 상혈구감소증과 동반된 증상들

- 빈혈 : 전신쇠약감 , 피로감

- 백혈구감소 : 발열 , 세균감염

- 혈소판감소 : 출혈 , 쉽게 멍이드는 현상

“ 무증상”으로 우연히 발견되기도 함

진 단말초혈액검사

- 혈구감소증

- 아세포 혹은 비정상적인 형태의 세포

진 단골수검사

- 세포충실도의 증가

- 미성숙세포수의 증가

( 총유핵세포의 5-30%)

- 비정상적인 세포모양

( 이형성 )

분 류불응성 빈혈 (Refractory Anemia, RA)

- 골수내 아세포 5% 미만

철아구성 빈혈 (Refractory Anemia with Ringed Sideroblast, RARS)

- 골수내 아세포 5% 미만 , 철분을 포함한 고리모양의 적아구

골수아구가 증가한 불응성 빈혈 (Refractory Anemia with excess blasts, R

AEB)

- 골수내 아세포 5-20%, 전형적인 혈액 및 골수의 이형성상

분 류

골수아구가 악성화하여 계속증가하고 있는 불응성 빈혈 (Refractory Anem

ia with excess blasts in transformation, RAEBT)

- 골수내 아세포 20-30%, 말초혈 아세포 5% 이상

- 최근 급성골수성 백혈병의 범주에 넣기도 함

만성 골수단구성 백혈병 (Chronic Myelomonocytic Leukemia, CMML)

- 혈액 및 골수의 이형성상 , 말초혈에 단구가 1 마이크로리터당 1000 개

이상 보임

예후 및 경과전체환자의 20-40% 는 혈구감소증 및 기능이상으로 인한 감염 또는 출혈로 사망

10-40% 는 급성백혈병으로 전환되어 사망

전체환자의 60-80% 가 5 년이내 사망

평균생존율 / 백혈병 전환율

- RA : 50 개월 (18-64 개월 ), 16%

- RARS : 65 개월 (14-76 개월 ), 15%

- CMML :23 개월 (9-60 개월 ), 29%

- RAEB : 15 개월 (7-16 개월 ), 48%

- RAEBT : 9 개월 (2.5-11 개월 ), 62%

골수이형성증의 치료

• 현재 골수 이형성증에 대하여 미국등 여러국가의 식의약청에서 공식적으로 허가를 받은 약제는 없는 상황

• 동종 골수 이식만이 약 40% 에서 완치를 기대할 수 있는 방법

• 나이가 많은 경우 사망률과 이환율이 높아 보존적인 치료에 의존

치료의 분류

1. 보존적 치료 (Supportive therapy)

2. 호르몬치료

3. 면역억제요법

(Immunosuppressive therapy)

4. 세포분화 유도약제

5. 조혈성장인자(G-CSF, GM-CSF, EPO)

6. 항암화학요법 (Cytotoxic chemotherapy)

7. 동종골수이식

(Bone marrow transplantation)

1. 보존적 치료

• 빈혈

: 적혈구 수혈 백혈구제거 필터 사용 , 혈액에 방사선 조사 골수공여자나 가족으로부터 수혈 금지 ( 이식전에 )

• 감염 : 호중구감소시 발열에 준한 광범위 항생제 치료

• 출혈 및 혈소판 감소 : 혈소판 수혈

- 혈소판 수혈 불응성 발생

단일 공여자 혈소판 성분수혈 , 백혈구제거 필터 사용

불필요한 수혈을 피함

2. 호르몬치료

• 합성 남성호르몬 ( 다나졸 ) 은 골수이형성증으로 인한 혈소판감소증에서 소수의 경우 혈소판수를 개선

• 옥시메톨론 (Oxymetholone) 은 스테로이드제제로 골수이형성증에 의한 빈혈을 소수에서 개선

• 백혈병으로의 진전이나 생존율에는 좋은 효과를 기대할 수 없음 .

3. 면역억제요법 (Immunosuppressive therapy)

• 미국국립보건원의 임상실험

• 증증 재생불량성빈혈에 주로 사용되는 항 T림프구혈청 (ATG), 싸이클로스포린 (CsA) 이 일부 골수이형성증 환자 ( 특히 ,

염색체 이상이 없는 골수 충실도가 낮은 불응성 빈혈 : hypocellular refractory anemia) 에서 범혈구감소증의 호전을 가져온다

• 아직 실험적이며 정확한 유용성은 향후의 임상연구결과를 지켜보아야 함

• 조혈모세포에 대한 T- 세포의 기능을 억제하여 질환의 호전을 기대

• 항 T-림프구혈청 (ATG), 싸이클로스포린 (CsA),

스테로이드등의 단독 또는 병합치료

• 통상적 병합치료 : ATG 와 메틸프레드니솔론

+ CsA 6 개월

조혈성장인자 (G-CSF)

• 총 치료기간은 6 개월 , 입원치료는 대략 2-3 주 정도로 항 림프구 혈청과 스테로이드를 정맥 투여받고 퇴원 후 외래에서 조혈성장인자의 피하주사와 싸이클로스포린의 경구투여를 총 3 개월 계속하며 싸이클로스포린은 그후 부가적으로 3 개월 더 복용함 .

4. 세포분화 유도약제

• 주로 비타민 A 유도체가 임상연구에 많이 사용됨

• 약 20~30% 정도의 환자가 혈액학적 반응을 보인다는 보고가 있으나 부작용이 많으며 백혈병으로 진전의 예방이나 생존률에 있어서 만족할 만한 결과는 얻지 못함

• 비타민 D 유도체 등도 그렇게 효과적인 성적을 보이지는 않고 있다 .

5. 조혈성장인자(G-CSF, GM-CSF, EPO)

• 말초혈액에 순환하는 증성구수 (ANC) 가 증가하며 감염의 위험을 줄일 수 있으며 소수의 환자에서 혈소판 및 적혈구 수혈이 줄어들었다는 보고도 있지만 보편적으로 골수이형성증의 빈혈이나 혈소판감소증에는 효과가 없다 .

• 치료 후 대략 4 주안에 중성구수치는 다시 치료전 수준으로 돌아오며 재치료를 할 때 다시 증가하여 치료의 반응이 일시적

• 백혈병으로 진전을 지연시키는 효과도 없다 .

• 조혈성장촉진인자는 생존기간을 연장시키지 못함

• G-CSF + EPO ( 에리스로포이에틴 ) : 환자의 1/3 에서 백혈구수 증가와 빈혈의호전 , 생존률 향상의 증거는 아직 의문

6. 항암약물치료

• 급성백혈병에서 쓰이는 관해유도 항암치료는 진행된 골수이형성증에서 약 10~15%, 어떤 경우는 50~60% 의 관해율을 보고하고 있으며 55 세 이하의 , 비교적 나이가 젊을 때나 병기가 RAEB-t 인 경우 관해율이 높음

• 관해율이 낮은 이유는 이 질환이 가지는 원발성 약제내성과 급성백혈병에 비해 골수회복기가 보다 길다는 점 .

• 항암치료후 골수회복이 실패할 경우도 드물지 않음

• 골수이식을 하지 않을 경우 관해가 와도 대략 수개월 ~1 년 안에 원질환이 다시 재발하게 되어 4 년 총 생존율이 10% 이하 .

• 항암치료 후 관해가 유도되면 골수이식을 시행하여야 재발의 위험을 낮추고 장기생존에 유리

• 골수이형성증이 급성백혈병으로 진전된 경우 ( 즉 , 2 차성 급성골수성백혈병 ) 급성골수성백혈병에 준한 항암치료 약 40% 정도에서 완전 관해가 유도되나 관해 유지기간은 오래 지속되지 않아 공고치료 및 어떠한 종류의 관해 후 이식 방침이 시도되어야 장기생존 가능

• 저용량의 아라씨 (ara-C) : 10mg/m2/day

- 임상에서 많이 시도되었으나 전반적인 관해율이나 백혈병으로의 진전에도 예방적인 효과가 없고 출혈 및 감염 합병증의 위험이 높다 . 그러나 RAEB 나 RAEB-t 에 있어서 관해율과 예후에 어느 정도 도움이 된다고 보고 .

- 저용량 아라씨와 조혈성장촉진인자의 병용치료가 많이 시도되고 있지만 그 유용성은 향후 이들 결과를 지켜보아야 함

• 골수이형성증후군 (Myelodyspla stic syndrome : MDS) 의 치료에는 다른 암종과는 달리 특별한 항암요법이 개발되지 않은 상황에서 Topotecan(hycamtin) 이 새로운 계열의 항암제로 개발되면서 MDS 치료에 새로운 시도를 하게 됨

• Topotecan 2mg/m2 을 24시간 정맥주사로 5 일간 21 일 간격으로 투여 : 완전관해율 28% - 기존 항암치료와 비슷 (1996 년 미국 혈액학회 )

• Topotecan 1.25mg/m2 을 24시간 5 일간 정맥투여와 아라씨 (Ara-C) 1g/m2 을 2시간 동안 5 일간 투여를 21 일 간격으로 병용투여시 완전관해율 63% - 기존의 항암 치료와 비교시 보다 나은 치료율을 보고

• 그러나 이약제의 장기간 관해유지에 대한 성적 , 골수이식에 있어서의 역할에 대해서는 향후의 임상적 효과가 주목됨 . 그러나 관해후 치료가 지속되어야 환자의 장기생존이 가능 .

위험군에 따른 치료의 선택

• 저위험군 : 보존적 치료가 원칙

• 저위험군 환자로 빈혈에 의한 증상이 있는 경우

– 에리스로포이에틴 (EPO) 시도

• 증상이 있는 고위험군

– 저용량 아라씨 , 아미포스틴 , 5- 아자싸이티딘 시도 . 일부에서 반응이 있으나 반응기간이 짧고 생존률 증가 효과 없음

• 젊은 고위험군 환자

– 항암화학요법 (Topotecan + Ara-C)

• 젊은 고위험군 환자로 HLA 적합 공여자가 있는 경우

– 동종 골수 이식

새로운 실험적 시도

• 신생혈관 형성 억제제- 혈관내피세포성장인자 (VEGF) 수용체 tyrosine kinase 억제제 - VEGF 항체 (bevacizumab)

• DNA methyltransferase 억제제• Histone deacetylase 억제제• Ras farnesyltransferase 억제제• 비소 (arsenic trioxide:ATO)

소아 골수 이형성 증후군

2003.1.18

골수 이형성 증후군

골수 골수 다기능 조혈모세포 (stem cell) 의 이상조혈골수의 세포증식도 증가 , 미성숙세포 수 증가

말초혈액 한 종류 이상의 혈구감소 및 혈구의 형태학적기능적 장애모세포 또는 비정상적인 형태의 세포

임상증상

특징

혈구감소로 인한 빈혈 , 감염 , 출혈 , 비장종대아급성 또는 만성의 임상경과

50-87% 에서 염색체 이상을 동반10-40% 는 급성 골수성 백혈병으로 전환

소아의 골수 이형성 증후군 분류어른 (FAB 분류 , 1982 년 )

I. 불응성 빈혈 (RA) 50(18-64) II. 윤상 철적모구성 불응성 빈혈 (RARS) 51(14-76) III. 과다모세포 불응성빈혈 (RAEB) 11(7-16) IV. 만성골수성 단구성백혈병 (CMML) 11(-60) V. 변형 중 과다 모세포 불응성 빈혈 (RAEB-T) 5(2.5-11)

소아 (I-V )+ 성인에서 볼수없는

‘연소형 만성 골수성 백혈병 (JCML)’ 수개월이내 ‘Monosomy 7’ 증후군 39 개월 JMML ( 연소성 골수성단구성 백혈병 )

평균생존율 ( 개월 )

소아 (110 명 ) 어른 (1081 명 )

소아 골수 이형성 증후군의 분포

RA 18%

RAEB 32%CMML18%

RAEB-T 32%

RARS 24%

RA 28%

RAEB 23%CMML 16%

RAEB-T 8%

소아 골수 이형성 증후군의 특징 (1)

(1) 소아는 성인에 비해 빈도가 극히 낮다 ( 어른 : AML 의 6배 , 소아 : AML 의 1%)(2) 약 10% 정도에서 선천성 기형과 연관 (Down 증후군 , Fanconi 빈혈 , Neurofibromatosis 질환과 동반 )(3) RAEB 와 RAEB-T 아형이 가장 흔함(4) 성인 : 수년간 무증상으로 지냄 소아 : 대부분 급격히 증상을 초래 , 급성 골수 성 백혈병으로 급속히 전환

소아 골수 이형성 증후군의 특징 (2)

(5) 50-87% 에서 염색체 이상을 동반 ( 어른 : 5번 염색체의 장완 결손 , 8번 염색체의 상체성 , 7번 염색체 단체성 , 11번 염색체 장완의 결손 ) ( 소아 : 7번 염색체 단체성이 주로 보고 8번 염색체 수 증가 , 21 Trisomy 5번 염색체 구조 이상 )

소아 골수 이형성 증후군의 특징 (3)

(6) 급성백혈병으로 전환되는 빈도가 낮다 ( 어른 : 5-64%, 소아 : 10%)(7) 치료에 대한 반응이 좋다(8) 성인에서 보다 예후가 좋다(9) 생존율은 소아나 성인에서 모두 불량 하나 , 성인에 비해 소아에서는 골수 이식으로 도움을 받는 경우가 더 많다

소아 골수 이형성 증후군 치료

(1) 감염과 출혈에 대한 보존치료(2) 면역요법 : 스테로이드(3) 분화유도 제제 : 비타민 D, retinoic acid(4) 조혈 성장인자 : G-CSF, GM-CSF, IL-3 (5) 저용량의 cytarabine(6) 인터페론 (7) 강력한 항암화학요법 : 완전관해율 - 약 30% 3 년 생존율 - 약 15%(8) 동종 골수이식 ( 기족간 ): 장기 생존율 -40-50%

소아 골수 이형성 증후군 예후

(1) 자연경과 대부분 진단 후 1 년 이내에 악성형의 골수 이형성 증후군이나 급성 골수성 백혈병으로

전환 1/3 급속히 진행 , 치료에 무관하게 사망 1/3 느리게 진행 , 치료에 부분적 호전 백혈병으로 악화 1/3 중간 경과를 취함

소아 골수 이형성 증후군 예후

(2) 급성 골수성 백혈병으로 전환 ; 23-55% RAEB-T (55%) RAEB (28%) CMML (13%) RA (11%) RARS (5%)

소아 골수 이형성 증후군 예후

(3) 생존율 : 매우 낮다 ; 3 년 생존 가능성 16% ( 평균 생존기간 13 개월 ) ; 골수이식 후 3 년 생존율 40-50%

(4) 예후인자 FAB 분류 (?) 진단시 혈소판수 4 만이하 HbF 10% 이상 JCML, monosomy 7

결 론• 소아의 골수 이형성 증후군은 생존율이 극히 낮은

질환이다• 이에 대한 연구 또한 아직 미흡하다• 따라서 역학적인 문제를 포함한 예후인자 및 치료에 대한 연구가 더 이루어져야 하며• 이런 연구등에 근거한 적절한 시점에서 치료 가 지속적으로 연구되어 향후 보다 개선된 치료방법의 개발 및 치료성적의 향상을 기대 한다 .

골수이형성 증후군 / 동종골수이식 ( 성적 )

* 환자의 나이 : 20 세 이하인 경우 · 형제간이식 ( 조직항원일치 ) ·RA/RARS: 70% ·RAEB/RAEBT/CMML: 50% · 타인이식 ( 조직항원일치 ) ·RA/RARS: 20% ·RAEB/RAEBT/CMML:20%

*Comments · 형제간이식 ·3 년까지도 이식이후 여전히 재발이 될 수 있음 . · 타인이식 · 타인이식의 경우 , 강력한 면역억제 등의 원인으로 5 년까지도 재발이 될 수 있음 .

골수이형성 증후군 / 동종이식 ( 성적 )

* 환자의 나이 :20 세 이상의 경우 · 형제간이식 ( 조직항원일치 ) ·RA/RARS: 50-60% ·RAEB/RAEBT/CMML: 30%

· 타인이식 ( 조직항원일치 ) ·RA/RARS: 30% ·RAEB/RAEBT/CMML: 20%

골수이형성 증후군 / 동종이식 ( 요약 )

· 젊고 , 형제간 공여자가 있으며 , RA/RARS시에동종이식을 권함 (70%까지 완치 ).

·20 세 이상이더라도 , 형제간 공여자가 있다면 , RA/RARS 에서 동종이식에 기대를 걸수 있음(50-60%).

·골수이형성 증후군에서의 타인이식은 그 성적이 좋지 않다 (20-30%).(그러나 , 최근 그 독성이 자꾸 감소추세에 있음 )