ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА

доц. др Срђан СтефановићФакултет медицинских наука

Универзитет у Крагујевцу

Значај проблема

• Велики број лековитих препарата са хепатотоксичним дејством у промету:– Лекови који се прописују и издају на рецепт– OTC препарати (биљни и традиционални биљни

лекови и др.)

али и дијететски суплементи (неки витамински препарати, средства за мршављење и др.)

Значај проблема

• Водећи узрок акутне инсуфицијенције јетре у САД и ВБ (≥50% случајева):o 39% - парацетамолo 13% - други лековиo Само 20% пт. преживи без трансплантације

• Лекови су одговорни за: • 2-5% случајева жутице која захтева хоспитално

лечење, односно • Око 10% свих случајева акутног хепатитиса

* Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, et al. Acute Liver Failure Study Group. Ann Intern Med 2002;137(12):947.

у САД*

Значај проблема

• Изражено хепатотоксично дејство је најчешћи разлог за: – Повлачење лека из промета (нпр. бромфенак,

лумиракоксиб, троглитазон, пемолин, кетоконазол тбл., биљни препарат “кава кава”)

– Појачање мера опреза и знатно ограничавање употребе једног таквог лека у пракси

Значај проблема

• Упозорења и измене услова примене у дозволи за лек током последње деценије због ризика од озбиљне хепатотоксичности – примери лекова који су регистровани у Србији:

oнимесулидoпропилтиоурацилoинтерферон бета-1аoдулоксетин и агомелатин

Учесталост

• Генерално ретка појава, али литературни подаци варирају

• Стварну преваленцу оштећења јетре после примене лекова тешко је утврдити, због:– Потешкоћа у вези са правилним постављањем

дијагнозе– Недовољног пријављивања сумњи на нежељено

дејство лека– Неодговарајућег праћења особа са ризиком

Учесталост

• Клинички значајни поремећаји су веома ретки: инциденца је 0,001–0,01% (на основу извештаја)

• Овако мала инциденца је разлог што се углавном откривају у постмаркетиншком периоду

• Међутим, сматра се да је стварна учесталост у пракси знатно већа У Француској (1997-2000.)*: број случајева

медикаментозног хепатитиса 16 пута већи од броја спонтаних пријава

* Sдro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of druд-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatoloдy 2002; 36:451-5.

Фактори ризика

Фактори ризика

• Пример предозирања парацетамолом:

Постојеће обољење јетре: значајнији утицај на опоравaк пацијента, него на вероватноћу испољавања хепатотоксичног дејства лекова!Изузеци: антитуберкулотици, лекови против ХИВ вируса,

метотрексат

ДОЗА

старост пацијента

алкохолизам

потхрањеност / гладовање

индуктори CYP P450

Механизми хепатотоксичног дејства лекова

Дозно зависна, предвидива реакција

• Већа инциденца

• Кратка латенција

• Генерално боља прогноза код тешких облика

• Пример: предозирање парацетамолом или АСК, дужа употреба амјодарона или метотрексата

Идиосинкразија• Водећи механизам (код

највећег броја лекова)

• Непредвидива реакција

• Веома ретка, али озбиљна оштећења

• Обично није повезана са дозом

• Дужа и варијабилна латенција

• Тешко утврдити ризик

Идиосинкразија

1) Имунолошки посредована(алергија) – не зависи од дозе антиепилептици

2) Метаболичка (ГП) – може бити повезана са дозом изониазид

3) “Преклапање” механизама метилдопа, халотан

СПОЉНИ ФАКТОРИ

ПАЦИЈЕНТ

ЛЕК

ЈЕТРААдО* *АдО – адаптивни

одговор јетре

Клиничка слика

• Акутна и хронична оштећења• Велика разноликост испољавања• Неспецифични симптоми и знаци• Екстрахепатичне манифестације (нпр. код

хиперсензитивности, “DRESS Syndrome”)• Пораст трансаминаза није поуздан показатељ тежине

поремећаја • Важна је процена функције јетре (билирубин,

албумини, ПВ/ИНР, енцефалопатија)

“Главни обрасци” хепатотоксичног дејства лекова

Хепатоцелуларно оштећење

Холестазно оштећење

Мешовито оштећење

↑ АЛТ > 3*upn (АЛТ/upn)/(АЛП/upn) > 5са /без ↑УкБил > 2*upn

↑ АЛП > 2*upn (АЛТ/upn)/(АЛП/upn) < 2са/без ↑УкБил > 2*upn

↑ АЛТ + ↑ АЛП2<(АЛТ/upn)/(АЛП/upn)<5

са/без ↑УкБил > 2*upn

Највећа учесталост АХИНајвећа смртност$

$ "Hy's Law" (Hyman Zimmerman 1978.): хепатоцелуларна жутица = лошија прогноза (смртност 10%)

Мања смртност него код хепатоцелуларног типа

Продужени ток

Најмања смртност

Продужени ток

Хепатоцелуларно оштећење

Оштећење мешовитог типа

Холестазно оштећење

парацетамол азатиопрен амоксицилин/клавуланат

пропилтиоурацил антиепилептици еритромицин

антитуберкулотици АЦЕ инхибитори анаболички стероиди

тетрациклини макролиди орални контрацептиви

антимикотици (азоли) клиндамицин метимазол

метотрексат ко-тримоксазол фенотиазини

метилдопа нитрофурантоин ТЦА

амјодарон (ив) тразодон фенобарбитон

статини циклоспорин

ОАД (акарбоза, ТЗЛД)

НСАИЛ (ДКЛ, НМС, АСК)

валпроат

алопуринол

Остали облици медикаментозне хепатотоксичности

Фиброза (цироза) јетре

Алергијскагрануломатоза

МВ стеатоза(АМЈ са ЛА)

Н-А стеато-хепатитис

Тумори јетре Васкуларнипоремећаји*

MTX ALOP

АMX/CL

CMZP

MET-DOPA

NRTIs

ASA

TCC (ив)

VLP

AMIOD

TAMOX

AntiPsych (атипични)

AS (аденоми и малигни ТУ)

OC (аденоми)

OC

AS

AZTP

VitA

MTX

ChemioTh

* Бад-Кијари синдром (ОC), пелиоза, (OC, АS, AZTP), перисинусоидна фиброза (VitA, MTX), венооклузивна болест (ChemioTh)

Асимптоматско повећање трансаминаза

• Услед "адаптивне толеранције“ • Чак и ако је >3*upn не мора априори да подразумева

значајно оштећење, тј. често нема прогресије и ако се настави примена лека: статини, амиодарон, метилдопа, изонијазид Важећи SPCs (ЕУ, Србија): обуставити примену статина ако

се ↑АЛТ >3*upn одржава, односно ако се јави озбиљан поремећај функције јетре и/или ↑ билирубина

British Thoracic Society: обуставити изонијазид ако су трансаминазе ↑ >5*upn или ако се бележи ↑ билирубина

Дијагноза

• Не постоје специфични и објективни Дг показатељи• Дијагноза искључења, мултидисциплинарни приступ• Узети у обзир:

– Факторе ризика– Клиничку слику – Лабораторијске анализе (и имунолошке тестове)– Налазе “imaдinд" процедурa– ПХ налаз (посебно код хепатоцелуларног типа)– “Обрасце” хепатотоксичног дејства (опрез: бројни

лекови - сва три основна типа хепатотоксичности!)

Процена узрочно-последичне везе (каузалност)

1. Стандардизовани општи (Нарањо скор, СЗО-УМЦ) и специфични инструменти (CIOMS/RUCAM скала и др.)

2. “Структурисано мишљење стручњака” (експертски суд): DILI Network, 2003.г. → → →

• Значајна међупосматрачка варијабилност• RUCAM (Roussel-Uclaf Causality Assessment Method)

– Захтева доста времена, проблеми у скоровању појединих домена

– Непоуздан код болесника са хроничним вирусним хепатитисом– Не користи се рутински у свакодневној пракси

Кључни проблеми у утврђивању узрочно-последичне везе

1. Код идиосинкразије латентни период значајно варира (од неколико дана до 1 год.)

• ко-амоксиклав, амјодарон – испољавање хепатотоксичности након завршетка терапије

2. Dechallenдe• токoм првих данa/недеља по прекиду примене

лека може доћи до прогресије оштећења• тешки случајеви: ↓ензима у серуму може

указивати на претећу акутну инсуфицијенцију, а не на опоравак

Кључни проблеми у утврђивању узрочно-последичне везе

3. Rechallenдe• ретко позитиван код неалергијске идиосинкразије• кoд имунолошке идиосинкразије обично доводи

до бржег испољавања лезије јетре, у тежем клиничком облику (али не и код "адаптивне толеранције“)

4. Конкомитантна примена хепатотоксичних лекова, односно алкохолизам (инверзан однос АЛТ/АСТ)

5. Биолошка веродостојност: – нормални нивои ензима пре примене лека???– утицај лекова на вредност ИНР-а (парацетамол)– хиперамонијемија код примене валпроата

Терапија

• У већини случајева неспецифична:

I. Прекид примене суспектног лека

II. Опште потпорне и симптоматске мере• Изузеци:

– парацетамол: антидоти ацетилцистеин или метионин

– валпроат: примена Л-карнитина Адекватна реакција = опоравак (различитог

интензитета и трајања)

Превенција тежих клиничких облика

• Правилно проценити потенцијалну токсичност у фазама премаркетиншког испитивања лекова (пр. троглитазона)

• Идентификовати факторе ризика (значај фармакогеномике)

• Интензивирати праћење пацијената са ризикомнема убедљивих доказа да се рутинским

периодичним мерењима ензима јетре у крви може спречити појава тешке хепатотоксичности

• Едуковати пацијенте да препознају симптоме

Превенција тежих клиничких облика

• Не игнорисати појаву неспецифичних симптома• Пажљиво узети анамнезу• Прекинути примену суспектног лека, посебно ако

постоје знаци оштећене функције јетре• Нарочита опрезност: "Hy's Law"

Хвала на пажњи!