Νεφρίτιδα του Λύκου Νεότερα θεραπευτικά δεδομένα
description
Transcript of Νεφρίτιδα του Λύκου Νεότερα θεραπευτικά δεδομένα
Χαράλαμπος Μ. Μουτσόπουλος
Μέτσοβο, Ιανουάριος 2012
Παθολογική Φυσιολογία
Ιατρική Σχολή
Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο
Αθηνών
Παθολογική Φυσιολογία
Ιατρική Σχολή
Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο
ΑθηνώνΝεφρίτιδα του Λύκου
Νεότερα θεραπευτικά δεδομένα
Περίγραμμα
Εισαγωγικά στοιχεία
ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση
Θεραπεία εφόδου
Κλασσική
Εναλλακτική
Θεραπεία συντήρησης
Επιλογές
Θεραπευτικός αλγόριθμος
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος
Πρότυπο αυτοάνοσων συστηματικών νοσημάτων
ήπια > βαριά
οργανοειδική ή συστηματική
εφιππεύοντα σύνδρομα
25-50% → νεφρική προσβολή
Doria et al, Am J Med 2006
Survival
ΑΡΘΡΩΣΕΙΣ
ΚΝΣΔΕΡΜΑ
ΑΙΜΑΑΦΣ
ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗΠΡΟΣΒΟΛΗ
ΣΕΛΣΕΛ
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος
Νεφρικές εκδηλώσεις
Εκδήλωση% ασθενών
με νεφρική προσβολή
Μικροσκοπική αιματουρία 80
Πρωτεϊνουρία 0.5-1 g 80
Νεφρωσικό σύνδρομο 30
Υπέρταση 30
Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας 20
Υπερκαλιαιμία 15
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις
Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου
Ταξινόμηση κατά WHO
I. Φυσιολογικό σπείραμα 4%
II. Βλάβες στο μεσάγγειο17%
III. Εστιακή υπερπλαστική 24%
IV. Διάχυτη υπερπλαστική 38%
V. Μεμβρανώδης 15%
VI. Προχωρημένη Σκληρυντική 2%
Sisó et al 2010
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις
Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου
Ταξινόμηση κατά WHO
I. Φυσιολογικό σπείραμα
II. Βλάβες στο μεσάγγειο
III. Εστιακή υπερπλαστική <50% των σπειραμάτων
IV. Διάχυτη υπερπλαστική ≥ 50% των σπειραμάτων
V. Μεμβρανώδης
VI. Προχωρημένη Σκληρυντική
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις
Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου
Ταξινόμηση κατά WHO
I. Φυσιολογικό σπείραμα
II. Βλάβες στο μεσάγγειο
III. Εστιακή υπερπλαστική
IV. Διάχυτη υπερπλαστική
V. Μεμβρανώδης
VI. Προχωρημένη Σκληρυντικήυποενδοθηλιακές εναποθέσεις
EMIF
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις
Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου
Ταξινόμηση κατά WHO
I. Φυσιολογικό σπείραμα
II. Βλάβες στο μεσάγγειο
III. Εστιακή υπερπλαστική <50% των σπειραμάτων
IV. Διάχυτη υπερπλαστική ≥ 50% των σπειραμάτων
V. Μεμβρανώδης
VI. Προχωρημένη Σκληρυντική
υποενδοθηλιακές εναποθέσεις
Silver stain ΕM
υποεπιθηλιακές εναποθέσεις
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρίτιδα
Δυσμενείς Προγνωστικοί Παράγοντες
νεαρή ηλικία
↑ κρεατινίνη ορού
αιματοκρίτης (<26%)
πρωτεϊνουρία >3g/24h
μεμβρανοϋπερπλαστικές βλάβες
υψηλός δείκτης χρονιότητας
μηνοειδείς σχηματισμοί, σωληναριακή ατροφία, σπειραματοσκλήρυνση
αποτυχία επίτευξης ύφεσης/ υποτροπές
Austin et al. 1994; Ηuong et al. 1999; Korbet et al. 2000; Chen et al. 2008; Moroni et al. 1996
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρίτιδα
Θεραπεία
ΣΤΟΧΟΙ
1. Ταχεία επίτευξη πλήρους νεφρικής ύφεσης
2. Αποφυγή υποτροπών
3. Αποφυγή τοξικότητας
Περίγραμμα
Εισαγωγικά στοιχεία
ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση
Θεραπεία εφόδου
Κλασσική
Εναλλακτική
Θεραπεία συντήρησης
Επιλογές
Θεραπευτικός αλγόριθμος
Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου
Κλασσική θεραπεία
(ΕΦ) ώσεις κυκλοφωσφαμίδης: 750mg/m2 (NIH)
(ΕΦ) ώσεις κορτικοστεροειδών
Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs
Austin et al N Engl J Med 1986
Combination Treatment with Pulse Cyclophosphamide plus Pulse Methylprednisolone Improves Long-Term Renal Outcome without Adding Toxicity in Patients with Lupus Nephritis
Illei GG et al Ann Intern Med 2001
Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου
Κυκλοφωσφαμίδη
Ερωτήματα
Ύφεση
Υποτροπή
Ύφεση μετά από υποτροπή
Ioannidis JP et al, Kidney Int, 2000;57:258
Πότε ;;
Προγνωστικοί παράγοντες
Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου
Κυκλοφωσφαμίδη
Διάμεσος χρόνος για ύφεση: 10 μήνες
Αποτυχία ύφεσης μετά από 2 έτη θεραπείας: 22%
καθυστέρηση έναρξης θεραπείας >3 μήνες
πρωτεινουρία >1gr/24ωρο
Διάμεσος χρόνος για υποτροπή: >6 χρόνια
προσβολή ΚΝΣ
χρόνος για ύφεση
ιστολογική βλάβη IV κατά WHO)
Διάμεσος χρόνος για ύφεση μετά από υποτροπή: 32 μήνες
Ioannidis JP et al, Kidney Int, 2000;57:258
Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου
Εναλλακτικές θεραπείες - Γιατί;
Κυκλοφωσφαμίδη – Προβλήματα
Αποτυχία ύφεσης (30%)
Υποτροπή (20-40% σε 5 έτη)
Ανεπιθύμητες ενέργειες: δοσοεξαρτώμενες, αθροιστικές
τοξική δράση σε γονάδες
καταστολή του μυελού των οστών
αιμορραγική κυστίτιδα
καρκίνος ουροδόχου κύστεως
Ioannidis JPA et al. Kidney Int. 2000
Katsifis GE et al. Rheumatology 2002Ιoannidis JPA et al. J Rheumatol 2002
Νεφρίτιδα του Λύκου
Εναλλακτική θεραπεία εφόδου
από του στόματος
Μυκοφαινολική μοφετίλη (mycophenolate mofetil - MMF)
Πρόδρομο μόριο του μυκοφαινολικού οξέος
Αναστρέψιμος αναστολέας της μονοφωσφορικής αφυδρογονάσης της ινοσίνης (IMPDH)
σύνθεση των πουρινών (γουανίνη)
Τ & Β λεμφοκύτταρα: αναστολή πολ/σμού
Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου
MMF ή Κυκλοφωσφαμίδη
Χαρακτηριστικά της μελέτης
140 ασθενείς:
Υπερπλαστική νεφρίτιδα: 98
Μεμβρανώδη: 27
Μεικτή: 15
56%: άτομα της μαύρης φυλής
Θεραπευτικά σχήματα
(PO) MMF: 1 g/d → 1.5 g/d (week 2) → 3 g/d
(ΕΦ) CYC 0.5 - 1 g/m2 +
(ΕΦ) Πρεδνιζόνη 1 mg/kg/d
Αποτελέσματα
Πλήρης ύφεση (p=0.005)
Μερική ύφεση (p=0.51)
Σοβαρές λοιμώξεις
ΥΠΕΡΟΧΗ MMF
Ginzler et al, NEJM 2005
Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου
MMF ή Κυκλοφωσφαμίδη
ASPREVA
Μεγάλη μελέτη (ν=370)
(PO) MMF 1.5g BID (ν=184)
(ΕΦ) CYC 0.5–1 g/m2 (ν=180)
Στους 6 μήνες
Ανταπόκριση: παρόμοια αποτελέσματα
Ανεπιθύμητες ενέργειες : παρόμοια αποτελέσματα
Appel G for the ALMS Group, JASN 2009
Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου
MMF ή Κυκλοφωσφαμίδη
Συμπεράσματα
MMF: αποτελεσματική θεραπεία εφόδου
ιδίως στην εστιακή υπερπλαστική νεφρίτιδα
Δεν υπερέχει της Κυκλοφωσφαμίδης
Appel G for the ALMS Group, JASN 2009
Περίγραμμα
Εισαγωγικά στοιχεία
ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση
Θεραπεία εφόδου
Κλασσική
Εναλλακτική
Θεραπεία συντήρησης
Επιλογές
Θεραπευτικός αλγόριθμος
Νεφρίτιδα του Λύκου
Θεραπεία Συντήρησης
(ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη
ή
(PO) Μυκοφαινολική μοφετίλη
ή
(PO) Aζαθειοπρίνη
Νεφρίτιδα του Λύκου
Θεραπεία Συντήρησης
Ασθενείς (n=59)
Θεραπεία εφόδου (κλασσική)
(ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη 0.5-1.0 gr/m2 επιφάνεια σώματος
(ΕΦ) Κορτικοστεροειδή
Θεραπεία συντήρησης
(ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη: 0.5 - 1.0 gr για 3 μήνες
(PO) AZA: 1 - 3 mg /Kg/ημέρα
(PO) MMF: 500 - 3000 mg /ημέρα
Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis. G. Contreras et al., NEJM, March, 2004
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης
Επιβίωση
Contreras et al., NEJM, March, 2004
AZA, MMF > Κυκλοφωσφαμίδη
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης
ΧΝΑ - Θάνατος
Contreras et al., NEJM, March, 2004
Χρόνος χωρίς να σημειωθεί ΧΝΑ ή Θάνατος
AZA, MMF > Κυκλοφωσφαμίδη (p=0.009 και p=0.05 αντίστοιχα)
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης
Υποτροπές
Contreras et al., NEJM, March, 2004
Χρόνος χωρίς υποτροπές
MMF > Κυκλοφωσφαμίδη (p=0.02)
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Contreras et al., NEJM, March, 2004
Μέρες νοσηλείας/ασθενή-χρόνο
Κυκλοφωσφαμίδη: 10
AZA ή MMF: 1
Αμηνόρροια
Κυκλοφωσφαμίδη > MMF, AZA
Λοιμώξεις και μείζονες λοιμώξεις (πνευμόνια, σήψαιμία, μηνιγγίτιδα)
Κυκλοφωσφαμίδη > MMF, AZA
Ναυτία, εμετοί
Κυκλοφωσφαμίδη > MMF, AZA
Λευκοπενία
παρόμοια αποτελέσματα
Νεφρίτιδα του Λύκου
Θεραπεία Συντήρησης
Mycophenolate mofetil as maintenance therapy for proliferative lupus nephritis: a long-term observational prospective study. Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208
Θεραπεία εφόδου
προοπτική ομάδα (n=33) ιστορική ομάδα ελέγχου (n=46)
5-7 μηνιαίες ώσεις iv CYC 0.75-1 g/m2
iv ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης
6 μηνιαίες ώσεις iv CYC 0.75-1 g/m2
Θεραπεία συντήρησης
MMF 2 g/d
iv ώσεις CYC0.75-1 g/m2
6 διμηνιαίες, 4 τριμηνιαίες, 3 τετραμηνιαίες, 2 εξαμηνιαίες
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης
Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αποτελέσματα
Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208
CYC-MMF
no. % pts
CYC
no. % pts
▫Ύφεση 73 70
▫ Πλήρης νεφρική ύφεση 58 37
▫ Υποτροπή 17 31
▫ Πλήρης ύφεση νόσου 51 30
P=0.022
P=0.011
P=0.188
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης
Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αποτελέσματα
Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208
P=0.002
P=0.165
CYC-MMF
no. % pts
CYC
no. % pts
24 39
14 52
9 6
- 4 (2 ασθ)
6 15
▫ Υπερχοληστερολαιμία 12 -
▫ Γαστρεντερικές διαταραχές
▫ Λοιμώξεις
▫ Αμηνόρροια
▫ Μυελοτοξικότητα
▫ Αιμορραγική κυστίτιδα
Περίγραμμα
Εισαγωγικά στοιχεία
ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση
Θεραπεία εφόδου
Κλασσική
Εναλλακτική
Θεραπεία συντήρησης
Επιλογές
Θεραπευτικός αλγόριθμος
Νεφρίτιδα του Λύκου
Θεραπεία Συντήρησης
(ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη
ή
(PO) Μυκοφαινολική μοφετίλη
ή
(PO) Aζαθειοπρίνη
Νεφρίτιδα του Λύκου
Θεραπεία Συντήρησης
Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Houssiau et al., Ann Rheum Dis 2010;69:2083
(ΕΦ) CYC 6 ώσεις 500 mg/15ήμερο (N=105) πολλά άτομα Καυκάσιας φυλής
MMF 2g/d
(N=53)
AZA 2mg/kg/d
(N=52)
Θεραπεία Εφόδου3 μήνες
Θεραπεία Συντήρησης3 χρόνια
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης
Αζαθειοπρίνη - Μυκοφαινολική μοφετίλη
MAINTAIN Nephritis Trial, Ann Rheum Dis2010;69:2083
AZA vs MMF παρόμοια ανταπόκριση
ομάδα της AZA: κυτταροπενία (12 vs 2, p=0.033)
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης
Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αζαθειοπρίνη
Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis.Dooley et al., NEJM, Nov 2011
Ασθενείς (n=227) (πολλά άτομα μαύρης φυλής)
36-μήνες, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη
MMF (ΠΟ, 2 g/day)
AZA (ΠΟ, 2 mg/Kg/day)
Στους ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ανταπόκρισης μετά από 6μηνη θεραπεία εφόδου
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης
Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αζαθειοπρίνη
Dooley et al., NEJM, Nov 2011
Αποτυχία θεραπείας
MMF: 16.4% (19/116)
AZA: 32.4% (36/111)
Αλλαγή θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
AZA (39.6%) > MMF (25.2%) (p = 0.02)
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης
Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αζαθειοπρίνη
Οι μελέτες παρουσιάζουν αντικρουόμενα αποτελέσματα πιθανώς λόγω
Διαφορετικού σχεδιασμού
Διαφορών στα φυλετικά χαρακτηριστικά
Αφροαμερικάνικη φυλή
Καυκάσια φυλή
Συμπεράσματα
AZA Vs MMF
Οικονομικότερη
Πιο ασφαλής στην εγκυμοσύνη
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης
Μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF)
Για πόσο χρονικό διάστημα;;
Νεφρίτιδα του Λύκου
Θεραπεία Συντήρησης
Long-term Follow up after tapering Mycophenolate Mofetil during maintenance treatment for proliferative lupus nephritis. J Rheumatol. 2011; 38(7):1304
44 ασθενείς με υπερπλαστική νεφρίτιδα του Λύκου
Παρακολούθηση για 3 έτη
MMF ως θεραπεία συντήρησης
18 ασθενείς: 2 gr/d 0.5-1.5 gr/d
26 ασθενείς: Χωρίς μείωση (2-3 gr/d)
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης
Μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF)
Μακροχρόνια παρακολούθηση μετά από μείωση του MMF
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 20 40 60 80Time from dose reduction to relapse
Μείωση 18 μήνες μετά την ύφεση
Μείωση >18 μήνες μετά την ύφεση
Surv
ival
pro
babi
lity
HR P
Καμία μείωση 1.00 -
≤18 μήνες 6.85 0.001
>18 μήνες 1.14 0.822
J Rheumatol. 2011; 38(7):1304
Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης
Μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF)
J Rheumatol. 2011; 38(7):1304
Συμπεράσματα
Η μείωση της δόσης του MMF κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης της υπερπλαστικής νεφρίτιδας του λύκου μπορεί να είναι ασφαλής
Μετά τα 3 έτη θεραπείας…
Περίγραμμα
Εισαγωγικά στοιχεία
ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση
Θεραπεία εφόδου
Κλασσική
Εναλλακτική
Θεραπεία συντήρησης
Επιλογές
Θεραπευτικός αλγόριθμος
Μεμβρανώδης
Όχι ύφεση
ή Υποτροπή
Υπερπλαστική
Σοβαρή Ήπιας-Ενδιάμεσης βαρύτητας
Ύφεση
ΣυντήρησηMMF
ΎφεσηΌχι
Ινιδοειδής νέκρωση
Μηνοειδείς σχηματισμοί
Διάμεση ίνωση
Σωληναριακή ατροφία
ΣυντήρησηMMF
Βιοψία νεφρού
Ευρήματα ενδεικτικά νεφρικής προσβολής
Θερ. εφόδουMMF
Θερ. εφόδουiv CYC+ iv MP
πχ
Νεφρίτιδα του Λύκου
Θεραπευτικός Αλγόριθμος