特殊病人抗栓治疗的若干问题特殊病人抗栓治疗的若干问题

西安交通大学第一附属医院西安交通大学第一附属医院 王燕妮王燕妮

抗栓治疗的靶标抗栓治疗的靶标抗血小板抗凝治疗

组织因子

血浆凝血级联反应

促凝血酶原

凝血酶

纤维蛋白原 纤维蛋白

血栓

血小板聚集

GP IIb/IIIa构象激活

胶原

血栓素 A2

ADP

AT

阿司匹林

氯吡格雷

GP IIb/IIIa抑制剂

比伐卢定

FactorXa

依诺肝素普通肝素

戊糖

TRA

AT

AT ：抗凝血酶

TRA ：凝血酶受体抑制剂

特殊病人抗栓治疗特殊病人抗栓治疗 老年（年龄老年（年龄 >75>75 岁）岁） 低体重低体重 女性女性 肾功能不全肾功能不全 拟行手术及有创操作患者拟行手术及有创操作患者

抗栓治疗特殊人群抗栓治疗特殊人群——老年人老年人 治疗决策需个体化治疗决策需个体化 老年人同样从老年人同样从 ASAASA ＋氯吡格雷治疗方案中获益＋氯吡格雷治疗方案中获益 急性期抗血小板药物应酌情减量急性期抗血小板药物应酌情减量 ASAASA ＋氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林计量建议＋氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林计量建议

每天不超过每天不超过 100mg100mg 不建议不建议 STEMISTEMI 患者溶栓时联合应用患者溶栓时联合应用 GP b/ aⅡ ⅢGP b/ aⅡ Ⅲ 拮抗剂拮抗剂 计算肌酐清除率，评估肾脏功能，合理应用抗凝药物。计算肌酐清除率，评估肾脏功能，合理应用抗凝药物。

肝素和低分子肝素用量依据体重给予肝素和低分子肝素用量依据体重给予

避免使用普拉格雷避免使用普拉格雷

抗栓治疗特殊人群抗栓治疗特殊人群——低体重低体重

女性患者血小板对刺激反应性强，活化状态下糖女性患者血小板对刺激反应性强，活化状态下糖蛋白蛋白ⅡⅡ b/ aⅢb/ aⅢ 受体比男性高受体比男性高 50-80%50-80%

年龄大于年龄大于 6565 的高血压病女性，如血压控制满意可给予的高血压病女性，如血压控制满意可给予 ASASA75mgA75mg 或或 100mg100mg 每日一次（每日一次（ 2007AHA)2007AHA)

女性应用抗血小板药物更容易发生出血，氯吡格雷使女性女性应用抗血小板药物更容易发生出血，氯吡格雷使女性严重出血危险增加严重出血危险增加 43%43% ，男性仅增加，男性仅增加 21%21% （（ 2007AHA)2007AHA)

双重药物抵抗者女性双重药物抵抗者女性 vsvs 男性男性 67.7%vs26.9%(2008Debakey 67.7%vs26.9%(2008Debakey 中心）中心）

抗栓治疗特殊人群抗栓治疗特殊人群——女性女性

高缺血风险高缺血风险

抗血小板治疗策略抗血小板治疗策略

ACSACS+CKD+CKD

高出血风险

高出血风险

治疗不规范治疗不规范

抗栓治疗特殊人群抗栓治疗特殊人群——肾功能不全肾功能不全

GRACEGRACE登记研究：全球登记研究：全球 ACSACS患者超过患者超过 1/31/3合并合并 CKDCKD 1414 个国家、个国家、 9494 家医院共纳入家医院共纳入 1,17741,1774 例例 ACSACS 患者，其中中患者，其中中 // 重度肾功能不全患者重度肾功能不全患者 >30%>30%

肾功能不全分级：轻度： CCr 60-89 ml/min （ n=7591)中度： CCr 30–59 ml/min (n=3397) 重度： CCr < 30 ml/min (n=786)

Heart 2003;89:1003–1008

肾功能不全肾功能不全 ACSACS

nn （（ %% ））STEMISTEMI

nn （（ %% ））NSTEMI/UANSTEMI/UA

nn （（ %% ））

正常正常 // 轻度轻度 7591(64.5%)7591(64.5%) 3068(65.1%)3068(65.1%) 4523(64.1%)4523(64.1%)

中度中度 3397(28.9%)3397(28.9%) 1347(28.6%)1347(28.6%) 2050(29.0%)2050(29.0%)

重度重度 786(6.7%)786(6.7%) 301(6.4%)301(6.4%) 485(6.9%)485(6.9%)

中国中国 PCIPCI 患者约患者约 60%60% 合并合并 CKDCKD ACS-PCIACS-PCI 患者肾功能状态调查协作组在患者肾功能状态调查协作组在 3939 个中心入选个中心入选 35893589 例行例行 PCIPCI 治疗的治疗的 ACSACS 患者，患者，

其中其中 62.6%(225062.6%(2250 例例 )) 合并肾功能不全合并肾功能不全

北京大学学报（医学版）： 2007， 39（ 6）： 624-629

肾功能状态肾功能状态 eGFReGFR （（ mL/mimL/minn ）） 例数（例数（ %% ））

肾功能肾功能正常正常 ≥≥9090 13391339 （（ 37.4%37.4% ））

轻度肾功能不全轻度肾功能不全 60 -60 - ＜＜ 9090 17781778 （（ 49.5%49.5% ））

中度肾功能不全中度肾功能不全 30 -30 - ＜＜ 6060 434434 （（ 12.1%12.1% ））

重度肾功能不全重度肾功能不全 ＜＜ 3030 3838 （（ 1.0%1.0% ））

2250 例（ 62.6% ）

} * (4-vMDRD) eGFR = 186.3x( 血肌酐 /88.4) -1.154 x 年龄 -0.23 x (0.72, 女性 ) 其中血肌酐 (μmol/L), μmol/L), 年龄 年龄 (( 岁）岁）

ACSACS 合并合并 CKDCKD 患者患者使用氯吡格雷的安全性使用氯吡格雷的安全性

ACSACS 合并合并 CKDCKD 患者出血危险较肾功能正常患者增高，与既往研究结患者出血危险较肾功能正常患者增高，与既往研究结果一致，果一致，氯吡格雷氯吡格雷主要是导致小出血发生危险增高（主要是导致小出血发生危险增高（ eGFReGFR 各分层组各分层组均增高）均增高）

出血出血类型类型

eGFR:<64ml/mineGFR:<64ml/min eGFR:64-81.2ml/mineGFR:64-81.2ml/min eGFR:>81.3ml/mineGFR:>81.3ml/min

安慰安慰剂剂

氯吡氯吡格雷格雷

RRRR

（（ 95%CI95%CI ））安慰安慰

剂剂氯吡氯吡格雷格雷

RRRR

（（ 95%CI95%CI ））安慰剂安慰剂 氯吡氯吡

格雷格雷

RRRR

（（ 95%CI95%CI ））

危及生命危及生命大出血大出血小出血小出血

2.5%2.5%

1.7%1.7%

2.4%2.4%

2.3%2.3%

2.3%2.3%

5.2%5.2%

0.89(0.60-1.31)0.89(0.60-1.31)

1.37(0.89-2.12)1.37(0.89-2.12)

1.50(1.21-1.86)*1.50(1.21-1.86)*

1.6%1.6%

0.7%0.7%

2.5%2.5%

2%2%

1.3%1.3%

4.8%4.8%

1.23(0.78-1.93)1.23(0.78-1.93)

1.78(0.95-3.34)1.78(0.95-3.34)

1.61(1.27-2.06)1.61(1.27-2.06)

1.2%1.2%

0.6%0.6%

2.3%2.3%

2%2%

1.2%1.2%

5.2%5.2%

1.65(1.01-2.7)*1.65(1.01-2.7)*

2.05(1.03-4.07)*2.05(1.03-4.07)*

2.26(1.56-2.61)*2.26(1.56-2.61)*

RR: 相对危险 CI ：置信区间 *P<0.05

Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007,14:312-318

ACSACS合并合并 CKDCKD患者，患者，应用氯吡格雷不增加大出血风险应用氯吡格雷不增加大出血风险

CREDOCREDO 亚组分析的结果提示：肾功能降低的亚组分析的结果提示：肾功能降低的 ACSACS 患者，应用波立维治疗大患者，应用波立维治疗大出血风险并无显著升高 出血风险并无显著升高

基于肌酐清除率对患者进行分层 1 年时大出血的相对危险RR(95%CI)

大出血小出血大或小出血输血

GRF≥90ml/min

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0

GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血输血

大出血小出血大或小出血输血

GRF<60ml/min

1.168(0.741-1.841)0.929(0.498-1.732)1.235(1.010-1.511)1.233(0.980-1.551)

1.595(0.970-2.621)1.579(0.883-2.825)1.310(1.058-1.622)1.241(0.965-1.595)

1.124(0.511-2.476)0.546(0.250-1.189)1.081(0.822-1.420)1.265(0.890-1.798)

氯吡格雷更好 安慰剂更好

在透析患者中应用，在透析患者中应用，氯吡格雷安全性良好氯吡格雷安全性良好

透析患者应用氯吡格雷不增加大出血和严重不良事件（透析患者应用氯吡格雷不增加大出血和严重不良事件（ SAESAE ）风险）风险

JAMA.2008;299(18):2164-2171

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

20%

氯吡格雷安慰剂

SAE 出血 大出血 危及生命的出血

P=0.2

P>0.99

P>0.99

n=441n=436

P>0.99

肾功能不全患者抗凝策略选择肾功能不全患者抗凝策略选择

所有所有 ACSACS 患者应该常规进行肾脏功能评价，建议患者应该常规进行肾脏功能评价，建议采用采用 Cockroft-GaultCockroft-Gault 公式计算肌酐清除率。公式计算肌酐清除率。

磺达肝癸钠不宜用于肌酐清除率磺达肝癸钠不宜用于肌酐清除率 <20ml/min<20ml/min 的患的患者，肌酐清除率为者，肌酐清除率为 20~50 ml/min20~50 ml/min 的患者进行静的患者进行静脉血栓栓塞预防时，给药剂量应减少至脉血栓栓塞预防时，给药剂量应减少至 1.5 mg1.5 mg ，，每日一次。每日一次。

应用低分子肝素时应将剂量减半。应用低分子肝素时应将剂量减半。 首选肝素治疗及比伐卢定，严密监测首选肝素治疗及比伐卢定，严密监测 APTTAPTT 时间。时间。

围手术期的抗栓治疗围手术期的抗栓治疗

服用抗凝药物的患者围手术期间的服用抗凝药物的患者围手术期间的用药是手术科室的常见矛盾用药是手术科室的常见矛盾

服用口服抗凝药或抗血小板药物的患者在围手术期是否服用口服抗凝药或抗血小板药物的患者在围手术期是否需临时停药，是手术或其他有创性操作中的常见问题。需临时停药，是手术或其他有创性操作中的常见问题。

骨科手术

神经外科手术

泌尿外科手术

心外科手术

口腔科 / 皮肤科 / 眼科

……

慢性房颤

心脏机械瓣

深静脉血栓

冠心病

支架植入

高凝倾向

……

华法林

阿司匹林

氯吡格雷

肝素

低分子肝素

……

CHEST 2008; 133:299–339S

手术种类 基础疾病 伴随用药

围手术期停用抗凝药物的血栓风险围手术期停用抗凝药物的血栓风险 暂停华法林的危害：

卒中：可导致 70 ％的患者致残或死亡。 机械瓣血栓：可导致 15 ％的患者死亡。 心肌缺血：死亡风险增加 2-4 倍。

暂停抗血小板药物的风险： ACS 患者在出院后的前 6 个月中，死亡、再梗和卒中

等缺血事件的风险仍高达 6 ％。 药物涂层支架植入 6 个月内，停用阿司匹林或氯吡格

雷均显著增加冠脉支架内血栓和心梗的风险。 4

1 Neurology 2005; 65:835–8422 Circulation 1991; 84(suppl):70S–75S3 Am J Cardiol 2004; 93:18–234 Mayo Clin Proc 2006; 81:641–652

血栓风险与出血风险的平衡血栓风险与出血风险的平衡 应用抗凝药物的出血风险应用抗凝药物的出血风险

围手术期继续应用抗凝药围手术期继续应用抗凝药物或抗血小板药物导致出物或抗血小板药物导致出血风险增加。血风险增加。

停用抗凝药物的血栓风险停用抗凝药物的血栓风险 恢复抗凝的时间推迟，导恢复抗凝的时间推迟，导

致患者血栓栓塞的风险增致患者血栓栓塞的风险增加。加。

围手术期的抗凝治疗应根据患者的血栓风险个体化评估围手术期的抗凝治疗应根据患者的血栓风险个体化评估

血栓高危 首先考虑预防栓塞 不停用抗凝治疗或改用过渡抗凝治疗

血栓中危 个体化风险评估 个体化抗凝策略

血栓低危 首先考虑出血 避免应用过渡抗凝或减量应用

服用抗血小板药物的服用抗血小板药物的 ACSACS患者患者拟行拟行 CABGCABG术术

如患者拟行如患者拟行 CABGCABG ，推荐手术期间，推荐手术期间继续应用继续应用阿司匹林；阿司匹林；如阿司匹林于术前已停用，则推荐如阿司匹林于术前已停用，则推荐 CABGCABG 术后术后 6-48h6-48h内内恢复应用。恢复应用。 观察性研究发现，围手术期间继续应用阿司匹林导致纵膈出血、观察性研究发现，围手术期间继续应用阿司匹林导致纵膈出血、输血的风险增加。输血的风险增加。

但一项大型队列研究也发现，术前但一项大型队列研究也发现，术前 55 天内应用阿司匹林可使术后天内应用阿司匹林可使术后死亡率下降，且不增加因出血而再次手术的风险。死亡率下降，且不增加因出血而再次手术的风险。

如患者拟行如患者拟行 CABGCABG ，推荐术前，推荐术前至少至少 55天天停用氯吡格雷。停用氯吡格雷。 CRUSADECRUSADE 研究入组了研究入组了 28552855 例例 NSTEMINSTEMI 患者，其中患者，其中 8787 ％行％行 CACA

BGBG 术，术前术，术前 55 天内均服用了氯吡格雷，天内均服用了氯吡格雷， 7070 ％的患者需输血％的患者需输血 4U4U以上。以上。 CURECURE 研究的亚组分析提示，研究的亚组分析提示， CABGCABG 术前术前 55 天内服用氯天内服用氯吡格雷，导致大出血的风险增加吡格雷，导致大出血的风险增加 5050 ％。％。

J Am Coll Cardiol 1990; 15:15–20N Engl J Med 2002; 347:1309–1317J Am Coll Cardiol 2006; 48:281–286N Engl J Med 2001; 345:494–502

患者手术或操作前如需临时停用阿司匹林，应在患者手术或操作前如需临时停用阿司匹林，应在术前术前 7-107-10天天停用。停用。 虽然阿司匹林的半衰期仅虽然阿司匹林的半衰期仅 15-2015-20 分钟，但由于其对环分钟，但由于其对环氧化酶氧化酶 11 （（ COX-1COX-1 ）的抑制为不可逆的，因此其作用）的抑制为不可逆的，因此其作用持续持续 7-107-10 天（相当于血小板的寿命）。天（相当于血小板的寿命）。

停用阿司匹林停用阿司匹林 4-54-5 天后，约天后，约 5050 ％的血小板恢复正常功％的血小板恢复正常功能；能； 7-107-10 天后，天后， >90>90 ％的血小板恢复正常功能。％的血小板恢复正常功能。

接受氯吡格雷的患者，应于接受氯吡格雷的患者，应于术前术前 7-107-10天天停用。停用。 氯吡格雷的半衰期为氯吡格雷的半衰期为 88 小时，但其对腺苷二磷酸（小时，但其对腺苷二磷酸（ ADAD

PP ）受体介导的血小板活性和聚集的抑制也为不可逆的，）受体介导的血小板活性和聚集的抑制也为不可逆的，因此也应在术前因此也应在术前 7-107-10 天暂停，以使血小板功能恢复。天暂停，以使血小板功能恢复。

J Clin Invest 1975; 56:624–632Ann Thorac Surg 1990; 50:424–428Circulation 1999; 100:1667–1672

术前停用阿司匹林的患者，推荐术后 24h （或术后第二天早晨）恢复应用阿司匹林。

术前停用氯吡格雷的患者，如术中有效止血，推荐术后 24h （或术后第二天早晨）恢复应用氯吡格雷。 术后恢复应用氯吡格雷，可采用维持剂量（ 75mg/

d ），约 5-10天达到血小板功能的最大抑制。也可采用负荷剂量（ 300－ 600mg ），则可于 2-15h 达到最大抑制。

J Am Coll Cardiol 2006; 47:939–943

植入裸支架的患者，如在支架植入 6周内需行手术，围手术期应继续服用阿司匹林与氯吡格雷。

植入药物涂层支架的患者，如在支架植入 12 个月内需行手术，围手术期应继续服用阿司匹林与氯吡格雷。

一项回顾性队列分析评估了 40 例行在冠脉支架植入 6周内行择期非心脏手术的患者，共有 8 例（ 20％）患者死亡，其中 7 例均在围手术期停用阿司匹林与氯吡格雷。

J Am Coll Cardiol 2000; 35:1288–1294

植入冠脉内支架的患者，如术前停用了抗血小板药物，不植入冠脉内支架的患者，如术前停用了抗血小板药物，不推荐推荐常规应用常规应用普通肝素、低分子肝素、直接凝血酶抑制剂普通肝素、低分子肝素、直接凝血酶抑制剂或或 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa 抑制剂行过渡抗凝治疗。抑制剂行过渡抗凝治疗。 如果必须应用过渡抗凝，剂量推荐如下：

治疗剂量的普通肝素： 250 IU/kg bid 或 根据 APTT调节（ 1.5－ 2.0 ）

治疗剂量的低分子肝素： 依诺肝素： 1.5 mg/kg qd 或 1 mg/kg bid

达肝素： 200 IU/kg qd 或 100 IU/kg bid

低剂量的普通肝素： 5,000 IU bid

低剂量的低分子肝素： 依诺肝素： 30 mg bid

达肝素： 5000 IU qd

Chest 2004; 126(suppl):234S–264S

GP IIb/IIIa 抑制剂（替罗非班、依替巴肽等）对血小板的抑制作用为短效，其半衰期约 2h ，故于术前 10h 停用，可使血小板功能恢复。

术前停用过渡抗凝术前停用过渡抗凝

以以低分子肝素低分子肝素皮下注射作为过渡抗凝的患者，皮下注射作为过渡抗凝的患者，最后最后一次给药应在术前一次给药应在术前 24h24h ，且剂量应为全剂量的一半。，且剂量应为全剂量的一半。 低分子肝素的半衰期约低分子肝素的半衰期约 44－－ 55 小时，故应在术前小时，故应在术前 2020－－ 2525

小时左右停用（小时左右停用（ 55 倍半衰期）。倍半衰期）。 不推荐常规监测抗不推荐常规监测抗 XaXa因子水平。因子水平。

以以普通肝素普通肝素作为过渡抗凝的患者，应在作为过渡抗凝的患者，应在术前术前 4h4h 停用停用普通肝素。普通肝素。 普通肝素的半衰期约普通肝素的半衰期约 45min45min ，故应在术前，故应在术前 44 小时左右停小时左右停

用（用（ 55 倍半衰期）。倍半衰期）。

术后恢复过渡抗凝术后恢复过渡抗凝 应该根据不同的出血风险和术中术后止血情况来决定个体应该根据不同的出血风险和术中术后止血情况来决定个体化的术后抗凝开始时间。化的术后抗凝开始时间。

PROSPECT 研究发现，在 260例以治疗剂量的低分子肝素作为过渡抗凝治疗的患者中，根据手术方式分为大手术（手术时间 >1h ）与小手术（手术时间 <1h ），术后 12－ 24 小时起恢复抗凝， 220例行小手术或操作的患者中，仅 1例发生大出血；而 40例大手术的患者中，大出血率达 20 ％（ 8例）。

较小手术或操作的患者，如术中有效止血，在接受较小手术或操作的患者，如术中有效止血，在接受治疗剂量治疗剂量低分低分子肝素作为过渡抗凝时，推荐术后子肝素作为过渡抗凝时，推荐术后 24h24h 即开始给予抗凝。即开始给予抗凝。

大手术或高出血风险的手术患者，推荐以下：大手术或高出血风险的手术患者，推荐以下： 延迟至术后延迟至术后 48-7248-72 小时开始给予小时开始给予治疗剂量治疗剂量的低分子肝素的低分子肝素 // 普通肝素普通肝素 给予给予低剂量低剂量的低分子肝素的低分子肝素 // 普通肝素普通肝素 围手术期不给予抗凝围手术期不给予抗凝

J Thromb Haemost 2007; 5:2211–2218

慢性房颤房扑、左室血栓、机械瓣置换术后等服用华法令慢性房颤房扑、左室血栓、机械瓣置换术后等服用华法令患者，联合应用患者，联合应用 ASAASA 和和 // 或氯吡格雷会增加出血风险，必或氯吡格雷会增加出血风险，必须合用情况下须合用情况下 INRINR 控制在控制在 2-2.52-2.5 。。 ASAASA 低于低于 100mg100mg ，氯，氯吡格雷低于吡格雷低于 75mg75mg

抗血小板治疗特殊人群抗血小板治疗特殊人群——抗凝患者抗凝患者

2012ESC 热门研究： WOEST 研究(What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoa

gulation and coronary StenTing ( NCT00769938)

2012 ESC Hot Line

Study Design

CV-1209-Br-0181

2012ESC 热门研究： WOEST 研究

496 例长期需要抗凝药物治疗的患者

的病人

主要终点：总出血事件（ TIMI评分）

2012 ESC Hot Line CV-1209-Br-0181

次要终点P=0.027

P=NS

P=NS

P=NS P=NS

WOEST 研究

2012 ESC Hot Line CV-1209-Br-0181

WOESTWOEST研究终点是直接观察出血事件，出血事件的发研究终点是直接观察出血事件，出血事件的发生率高于预期生率高于预期

首个随机研究：口服抗凝药加氯吡格雷比三联抗栓药出首个随机研究：口服抗凝药加氯吡格雷比三联抗栓药出血机会更少血机会更少

次要终点双联治疗不会带来额外的血栓事件（卒中、支次要终点双联治疗不会带来额外的血栓事件（卒中、支架内血栓、目标血运重建、心梗或死亡）架内血栓、目标血运重建、心梗或死亡）

双联治疗全因死亡率更低双联治疗全因死亡率更低 建议口服抗凝药联合氯吡格雷，而不合并阿司匹林，可建议口服抗凝药联合氯吡格雷，而不合并阿司匹林，可推荐用于需口服抗凝药的高危患者推荐用于需口服抗凝药的高危患者

WOEST 研究结论

2012 ESC Hot Line

CV-1209-Br-0181

谢 谢！