Антибиотики в нейрореаниматологии

Антибиотики в нейрореаниматологии

Царенко С.В.Царенко С.В.

Две задачи антибиотикотерапииТактическая – вылечить конкретного

больного

Стратегическая – предупредить формирование полирезистентной микрофлоры

«Нейрореанимация – чашка Петри для выращивания резистентной флоры»

Центральное противоречие АБ терапии – антибиотики широкого спектра

Широкий спектр антибактериальной терапии – путь к спасению одного больного и угроза для сотен других

PRO: Первичная неэффективная АБ терапия увеличивает летальность в 3 раза

CONTRA: Использование комбинаций АБ и АБ широкого спектра ведет к формированию полирезистентной микрофлоры

Парадоксально, но факт…Чем больше выживает больных в остром

периоде ЧМТ или инсульта...

...тем больше их умирает от септических осложнений из-за нарастающей

резистентности микрофлоры данного отделения реанимации

Парадоксально, но факт…Чем ниже уровень здравоохранения, чем

меньше актуальность проблемы

В Европе ситуация хуже, чем в России

Инфекции – смерть современной медицины

Нарастающая полирезистентность микрофлоры – появление мульти- и панрезистентных штаммов:

MRSA, VRSA, VREESBL – штаммы E.coli, Klebs.pneum,

EnterobacterKPC – Ps.auerog., Acinetobacter

Снижение числа инфекцийОргмеры: чем дольше больной ожидает

операции в стационаре, тем больше инфекций

Кислород: послеоперационный СРАР и оксигенотерапия (70-80%-ный О2) снижает число пневмоний и хирургических инфекций

Рестриктивная тактика гемотрансфузийМероприятия асептикиРациональная антибиотикотерапия

Способы решения проблемы

Экстенсивный – новые и хорошо забытые старые АБ

Интенсивный – повышение эффективных доз (фармакокинетика и фармакодинамика) и ротация

Проблемные микроорганизмыметициллин – и ванкомицин - резистентные золотистые

стафилококки – MRSA, VRSA

оба энтерококка: Enterococcus faеcalis et faеcium, которые становятся резистентными к ванкомицину (VRE), линезолиду, кубициду

Enterobactericea, в составе клебсиеллы, кишечной палочки и цитробактера (ESBL – extended spectrum beta lactamasae – продуценты и карбапенемазо – продуценты)

неферментирующие бактерии: полирезистентные Ps. aurogenosa и Acinetobacter

Candida spp., резистентные к флуконазолу

Резистентность, связаннаяс неадекватной антибиотикотерапией

Клинический и экономический ущерб резистентности P aeruginosa в когорте госпитализированных пациентов (N=489)

Появление резистентных P. aeruginosa привело к: Росту числа случаев неадекватной терапии Росту летальности в 3,1 раза Удлинение госпитализации в 2,1 раза Дополнительные расходы 7340 долл. США

Carmeli Y. Arch Intern Med. 1999.

Экстенсивный путь

Рабочая классификацияБета-лактамы

ПенициллиныЦефалоспориныКарбапенемы

ФторхинолоныАминогликозидыОтдельные АБ

Бета-лактамыПенициллины – амоксициллин,

пиперациллин *, тикарциллин *Цефалоспорины

Цеф 1 – цефазолин Цеф 2 – цефокситин Цеф 3 – цефотаксим *, цефтриаксон *, цефоперазон * *, цефтазидим * * * Цеф 4 – цефепим * * *

Карбапенемы – имипинем * *, меропенем * * *, эртапенем, дорипинем * * *

Грам + Грам -

Активность против Ps.aerugenosae *

Активность против MRSA*

Активность против Enterobactericea*

АминогликозидыАмг 1 – не используютАмг 2 – тобрамицин *, гентамицин *Амг 3 – амикацин * *, нетилмицин * *Амг 4 - исепацин * * *




ФторхинолоныФтх 1 – норфлоксацинФтх 2 - офлоксацин * *, пефлоксацин * *,

ципрофлоксацин * *Фтх3 – левофлоксацин * * *Фтх 4- «респираторные» Фтх: гатифлоксацин, спарфлоксацин и др.




Отдельные АБВанкомицин * *Полимиксин * * *Бисептол * + активен против

Sternotrophomonas malt.Рифампицин *Левомицетин *




Новые антибиотики

Против Грам+Линезолид (зивокс) * *ЭртапенемКубицин * *


Новые антибиотики Теория: бета-лактамазы разрушают

цефалоспорины и пенициллины

Цефаперазон+сульбактам * *(ингибитор бета-лактамаз) Сульперазон, Сульперацеф

Амоксициллин + клавуланат * *– Амоксиклав , Аугментин Тикарциллин + клавуланат – Тиментин * *Пиперациллин + тазобактам – Тазоцин * *



Новые антибиотикиГликоциклиныПохожи на тетрациклины - те же побочные

эффектыПервый представитель гликоциклинов – тигацил

(тигециклин , Tigecyclin) * *

Хороший спектр антимикробной активности: все анаэробы, MRSA, VRE (включающий оба Enterococcus – faecium et faecalis), E.coli, Klebsiella (включая EBSL – продуценты)

Активен против Sternotrophomonas, микроорганизма, природно устойчивого даже к карбапенемам. Несмотря на активность против Acinetobacter, препарат не действует на Ps. aurogenosa

Плохо проникает в легочную ткань!!!



Новые антибиотикиНовый цефалоспорин – цефтобирол (Сeftobirol)

* *, активный против MRSA и E.faecalis. По отношению к Грам-минус флоре его

активность похожа на цефалоспорины III поколения

Новый карбапенем (дорипенем) * * -

аккумулирует преимущества имипенема и меропенема.

Sternotrophomonas устойчива к дорипенему!




Новые антибиотикиРазработка новых антибиотиков идет также путем

усовершенствования старых препаратов:рифампицин – рифапентинванкомицин – полусинтетические гликопептидывиржиамицин - полусинтетические

стрептограминыимипенем - новые карбапенемы и тринемы

Выход на рынок антибиотиков, активных против Грам+ флоры: Daptomycin (Кубицин), Oritavancin, Dalbavancin, а также представителя группы фторхинолонов широкого спектра – Sitafloxacin.

«Старые антибиотики»Полимиксин В * * против неферментирующих

Грам – минус бактерий – не такой токсичный, как считали ранее, нуждается в нагрузочной дозе (до 8 г)

Сочетание полимиксина с рифампицином против карбапенем – устойчивой Kl. Pneumonia

Специальная форма полимиксина В, «прикрепленная» к сорбенту (торамиксин) для абсорбции LPS



Забытые антибиотики

Фосфомицин (Урофосфабол) * * : уросептик аддитивный эффект с бета-лактамами,

аминогликозидами, фторхинолонами, ванкомицином

ото- и нефропротективные свойства хорошо проникает через воспаленный ГЭБ проникает в биопленки иммуномодулятор и антиаллергический

препарат практически не развивается резистентности



Интенсивный путьДля начала разберемся в микробиологии и

фармакологии…

….или зачем реаниматологу минимальная подавляющая концентрация?

Свойства микроорганизмов

Учет природной устойчивости

Учет приобретенной устойчивости

Учет природной устойчивости

Грам+ флора устойчива к Цеф 3

Синегнойная палочка устойчива к большинству пенициллинов и цефалоспоринов

(исключения – тикарциллин, пиперациллин, цефтазидим, цефепим, цефоперазон)

MRSA устойчивы ко всем! бета-лактамам

Учет приобретенной устойчивостиУстойчивость Enterobactericea к любому Цеф3

предполагает неэффективность остальных цефалоспоринов (кроме цефепима и цефокситина)

Устойчивость Ps. aerugenosae к одному из антисинегнойных препаратов не предполагает устойчивости к другим

Неэффективность одних аминогликозидов и фторхинолонов не предполагает неэффективности других препаратов этих групп

Повторное использование некоторых антибиотиков у того же больного возможно! (эффект de ja vu аминогликозидов и карбапенемов)

Определение МПК методом серийных разведений (1 этап)

Минимальная подавляющая концентрация (МПК), или minimal inhibitory concentration (MIC) – это самая низкая концентрация антибиотика, выражаемая в мкг/мл, при которой полностью подавляется видимый рост микроорганизма.

Оценка полученной величины МПК (2 этап)

Полученную МПК сравнивают со стандартом – предельными МПК антибиотика в отношении данного микроорганизма, установленными международной организацией химиотерапевтов

В англоязычной литературе предельное значение МПК называется breakpoint («точка перелома»)

Оценка полученной величины МПК (2 этап)

Две стандартные точки перелома – верхний и нижний брейкпойнты.

Величины брейкпойнтов МПК учитывают примерную концентрацию антибиотика в плазме при введении рекомендуемых производителем доз

Если для подавления роста тестируемого микроорганизма необходимы концентрации антибиотика, меньшие или равные нижнему брейкпойнту МПК, то он считается чувствительным к данному антибактериальному препарату «S»

Если величина МПК находится между нижним и верхним брейкпойнтом, то чувствительность – промежуточная «I»

Если МПК превышает верхний брейкпойнт, то микроорганизм считается устойчивым к данному антибиотику «R»

Обычная клиническая практика – дискодиффузионный метод

Приблизительная оценка МПК тестируемого микроорганизма величине верхнего и нижнего брейкпойнтов

1. Большая зона подавления роста – «S»2. Умеренная зона подавления роста – «I»

1. Нет зоны подавления роста – «R»

1 предварительный выводПонятие чувствительности и устойчивости

микроорганизма чаще всего условное (как договорились…)

Разные микроорганизмы могут иметь разные МПК

Микробный «пейзаж» нейрореанимацииНИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского (2004)

Аминогликозиды и Грам (-)

ALL

ALL

Pseud.aur

Acinetob.baum

RS

R

R

RS

S

S

ФторхинолоныALL

ALL

ALLRS

МеропенемALL

Pseud.aur

Acinetob.baum

RS

«Антистафилококковые» АБ

RS

2 предварительный вывод

Если повысить МПК in vivo, то эффективность АБ-терапии возрастет

Суть проблемы интенсификации – повысить концентрацию АБ в тканях макроорганизма

Неправильные режимывведения

и низкие дозы АБ

Неэффективностьлечения

Полирезистентная флора

НедостаточнаяМПК (MIC)

Что делать?Безопасное увеличение концентрации антибиотиков!

Учет фармакокинетических свойств

Повышение суточных доз


При наличии постантибиотическогоэффекта : Сmax/MIC

(AUC/MIC)

Аминогликозиды гентамицин – 480мг 1р/сут,амикацин – 2,5 г 1р/сут

Фторхинолоны (1 р/сут)таваник – 1500 мг 1 р/суттаривид –1500-2000 мг

1р/сут

Clyde I. Miyagawa. Aminoglycosides in the Intensive Care Unit: An Old Drug in a Dynamic Environment // New Horizons 1993; 2:172-180

C

CONCENTRATION (mg/dL)

Нефротоксический эффект (впадина)

Концентрация гентамицина при разном режиме введения суточной дозы: трехкратном и однократном. Нефротоксичекий эффект зависит от времени

поддержания концентрации выше впадины (обозначена горизонтальной линией) По оси абсцисс – время, по оси ординат – концентрация антибиотика. В мг/100мл


Без постантибиотического эффекта: бета-лактамы, ванкомицин

время-зависимый эффект (time-dependent) – %T>MICЧастое введение, длительная инфузия

MIC

Карбапенемы – самые эффективные антибиотики!! ????Лучший АБ спектр (в недавнем прошлом)

«Time- dependent effect» в сочетании с небольшим постантибиотическим

Нагрузочный болюс + длительная инфузия

ОГРАНИЧЕННОЕ ВРЕМЯ ХРАНЕНИЯ ПОСЛЕ РАЗВЕДЕНИЯ!!! (охлаждение шприца?).

%T>MIC >40% - бактериостатический эффект%T>MIC >70% - бактерицидный эффект

Очень важно при использовании карбапенемов…Не потерять темпа в соревновании с

микроорганизмами - предупредить формирование резистентности…

Для этого…

Меропенем – длительная инфузия

Mattoes HM, Kuti JL, Drusano GL, Nicolau DP. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics:

Dosage strategies for meropenem.Clinical Therapeutics 2004;26(8):1187-98.

МПК1

МПК2

Ко

нц

ентр

аци

я (

мкг

/мл

)

Время (ч)

500 мг вводить в/в каждый час500 мг вводить в/в каждые 4 часа

0 1 2 3 4 5 6 7 80

5

10

15

20

25

Не надо всемКарбапенемы – не замена асептикеКарбапенемы– не прикрытие незнания

«своей» микрофлорыКарбапенемы– не панацея, а препараты

выбора при септическом шоке, тяжелом панкреонекрозе, нозокомиальном менингите

УВЫ: массовый рост бактерий, продуцентов карбапенемаз!!!

Повышение суточных доз !?

Контроль и профилактика побочных эффектов:

лабораторный мониторинг, инфузионная терапия 40-60 мл/кг)

Проникновение в тканиПлохое: ванкомицин, тигацил и

аминогликозиды – в паренхиму легкихПовышенное по сравнению с другими АБ:

ванкомицин, зивокс, фосфомицин – через ГЭБ

кубицин – мягкие тканилинкомицин – в кости

В целом проницаемость тканей увеличивается при воспалении

Эффективность in vivo (нестандартные режимы) при «неэффективности» in vitro

Нестандартные режимы АБ

Всего больных

Эффект in vitro

Эффект in vivo

Гентамицин 320-480 мг 1р/сут

26 4 (15%) 21 (88%)

Амикацин 2,5-3 г 1р/сут 12 3 (25%) 11 (92%)

Офлоксацин (таривид) 500-700 мг 3р/сут

12 2 (17%) 6 (50%)

Левофлоксацин (таваник) 500 мг 3р/сут

19 8 (42%) 18 (95%)

Ципрофлоксацин 1000 мг 2р/сут

6 1 (17%) 1 (17%)

Какие еще возможны решения, кроме интенсивных и экстенсивных ?

Организационные!

Ротация антибиотиков – четыре линии защиты

1 линия – стартовая

2 линия – основнаяЗ линия – «Грам-» резерв

и (или) «Грам+» резерв

Эск

ал

ац

ия

Деэс

кал

ац

ия

Возможная схема ротации1)Цефазолин2)Фторхинолон3)Максипим + бисептол

1)Цефазолин2)Амикацин3)Сульперазон + зивокс

1)Цефазолин2) Амиказин +фторхинолон3)Меронем+ванкомицин

4 тактики антибиотикотерапии

Профилактическая (плановые операции в non-emergency hospital) – не путать профилактику и лечение!!!

Эскалация (больные без начальных признаков ГСО, тяжесть состояния которых не предполагает улучшения в течение ближайших недель) – все реже и все уже спектр стартовых АБ

Деэскалация (больные с явными признаками ГСО,

угрожающими жизни) – все чаще и все меньше возможностей

Рестрикция (больные с быстрым восстановлением сознания, без явных признаков ГСО, а также «выздоравливающие больные»?)

Эффективная АБ-терапия - эмпирическое назначение антибиотиковЭмпирический - это не «назначенный

случайно».Эмпирический – это «назначенный на

основании опыта».

Тактика АБ-терапии - на основании клинической картины и мониторинга микрофлоры данного отделения реанимации!!!

Карбапенемы и деэскалацияЦеф 3 и карбапенемы – мощные индукторы

синтеза БЛРСОднако карбапенемы к воздействию БЛРС

устойчивыВывод: после Цеф 3 применять

карбапенемы можно, а после карбапенемов - Цеф3 нельзя!

Меньше антибиотиков?Неинфекционная причина SIRSОграничить, по-возможности, использование

препаратов широкого спектраНе затягивать сроки АБ терапииНе забыть про неклостридиальный колит!

Антигрибковые антибиотики?

Нет иммунодефицита – не нужны антигрибковые препараты!!!

ЗаключениеИли что делать, когда в анализе из

баклаборатории нет буковок «Ч» и «S»

Пути повышения эффективности АБ-терапииВыбор тактики (ЕЕЕ или EED)Контроль микрофлоры отделенияПовышение МПК за счет новых доз и

новых режимов введенияРотация АБНовые и «забытые» АБОграничение использования АБ«Странные» методы лечение: диоксидин?

Пути повышения эффективности АБ-терапииРезкое расширение к использованию

комбинаций АБ для снижения вероятности спонтанных мутаций проблемных микроорганизмов (не для расширения спектра действия!!!)

Напр. меронем с полимиксиномполимиксин с рифампициномкарбапенем с аминоргликозидом

Take home messageИспользование принципов фармакокинетики и

фармакодинамики (длительные инфузии β-лактамов и ванкомицина, большие однократные дозы аминогликозидов и фторхинолонов)

Максимально допустимые дозы АБСнижение частоты использования карбапенемов

(защищенные цефалоспорины и пенициллины, полимиксин), ванкомицина и зивокса (тигециклин)

«Защита последней линии защиты» – полимиксина: только в сочетании с рифампицином, нагрузочные дозы полимиксина

Полихимиотерапия проблемных микроорганизмов (напр. сочетание полимиксина с тиенамом, меронема с амикацином)

Антибиотики в нейрореаниматологии

Documents

Transcript of Антибиотики в нейрореаниматологии