第二十七章第二十七章 调血脂和抗动脉粥 调血脂和抗动脉粥 样硬化药 样硬化药

血管的基本结构血管的基本结构

一、动脉粥样硬化一、动脉粥样硬化 (AS)(AS) 的病理生理学的病理生理学

一、动脉粥样硬化一、动脉粥样硬化 (AS)(AS) 的病理生理的病理生理学学

一、动脉粥样硬化的病理生理学一、动脉粥样硬化的病理生理学危险因素：危险因素： 脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、

肥胖；肥胖；

代表理论：代表理论： RossRoss 的“炎症的“炎症 -- 增殖”学说；增殖”学说；

动脉粥样硬化的病理生理学动脉粥样硬化的病理生理学

胆固醇↑

LDL ↑

HDL ↓

血管

血栓

斑块

泡沫细胞

平滑肌细胞增生

心脏、脑

肾、视网膜

内皮细胞单核细胞

巨噬细胞

LDL-ROx-LDL

清道夫受体

斑块变化斑块变化

血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖

Sequence of Events in IschemicHeart Disease

危险因素

内皮功能不全

心肌缺血••心绞痛••无症状

心梗 ••心律失常

••SCDSCD••心肌丧失

重构

进行性 扩大

心衰 死亡

动脉粥样硬化对心脏的影响动脉粥样硬化对心脏的影响 -- 缺血性心脏病

Divinagracia RA, 1999

CAD: 包括

动脉粥样硬化的病理生理学动脉粥样硬化的病理生理学血脂分型血脂分型

胆固醇 胆固醇 ChCh cholesterolcholesterol

胆固醇酯 胆固醇酯 CECE Cholesterol esterCholesterol ester

游离胆固醇游离胆固醇 FCFC Free cholesterolFree cholesterol

总胆固醇 总胆固醇 TCTC Total cholesterolTotal cholesterol

甘油三酯甘油三酯 TGTG triglyceridetriglyceride

磷脂磷脂 PLPL phospholipidphospholipid

Structure of HDL Structure of HDL ParticleParticle

A-IA-I

A-II

A-I, A-II = apolipoprotein A-I, A-II; CE = cholesteryl ester; TG = triglycerides

CETG

动脉粥样硬化的病理生理学动脉粥样硬化的病理生理学 高脂蛋白血症的分型高脂蛋白血症的分型分型分型 脂蛋白变化脂蛋白变化 血脂变化血脂变化 II CM↑CM↑ TG ↑ ↑ ↑ TC ↑TG ↑ ↑ ↑ TC ↑

IIaIIa LDL ↑LDL ↑ TC ↑ ↑TC ↑ ↑

IIbIIb VLDL ↑ LDL ↑VLDL ↑ LDL ↑ TG ↑ ↑ TC ↑ ↑TG ↑ ↑ TC ↑ ↑

IIIIII IDL ↑IDL ↑ TG ↑ ↑ TC ↑ ↑TG ↑ ↑ TC ↑ ↑

IVIV VLDL ↑VLDL ↑ TG ↑ ↑TG ↑ ↑

VV CM ↑ VLDL ↑CM ↑ VLDL ↑ TG ↑ ↑ TC ↑TG ↑ ↑ TC ↑

血清脂蛋白代谢途径血清脂蛋白代谢途径

VLDL

IDL

HDL

LDL

巨噬细胞

肝脏

肝外组织小

肠

饮食脂质

外源性途径

内源性途径

CM

胆汁酸+Ch

LDL-R

HDL-R

清道夫受体

A-I

Liver

CECE

FCFC

LCATFC

Bile

SR-BI

A-I

ABC1

Macrophage

CE B

CETP = cholesteryl ester transfer proteinLDL = low-density lipoprotein LDLR = low-density lipoprotein receptorVLDL = very-low-density lipoprotein

LDLR

VLDL/LDL

CETP

Nascent HDL

CE

SRA

Oxidation

Mature HDL

二、调血酯药物二、调血酯药物（一）（一） 33 －羟基－－羟基－ 33 －甲基戊二酰辅酶－甲基戊二酰辅酶AA （（ HMG-CoA)HMG-CoA) 还原酶抑制药还原酶抑制药 -- 他他

汀类汀类【【代表药物代表药物】】洛伐他汀洛伐他汀

(lovastatin,1987)(lovastatin,1987) 、、 辛伐他汀辛伐他汀 (simvastatin)(simvastatin) 、、 普伐他汀普伐他汀 (pravastatin)(pravastatin) 、、 氟伐他汀氟伐他汀 (fluvastatin)(fluvastatin) 、、 阿伐他汀阿伐他汀 (atorvastatin)(atorvastatin) 、、 西立伐他汀西立伐他汀 (cerivastatin)(cerivastatin) 血脂康血脂康

洛伐他汀洛伐他汀 (lovastatin(lovastatin ）结构）结构

O

CH3H

OO

H

O

CH3

HCH3

O

CH3

HMG-CoAHMG-CoA 还原酶抑制药还原酶抑制药特点 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀特点 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀口服吸收 口服吸收 30 35 >95 30 35 >95

结合率 结合率 >95 50 >98 >95 50 >98 >98>98

肝摄取率 肝摄取率 >70 45 >70>70 45 >70

绝对生物利用度 绝对生物利用度 12 17 24 12 17 24 1212

粪便排泄 粪便排泄 85 70 >90 85 70 >90 >95>95

他汀类他汀类

【【肝脏胆固醇合成肝脏胆固醇合成】】乙酰乙酰 CoACoA ＋乙酰＋乙酰 CoACoA→ → 乙酰乙酰乙酰乙酰 CoACoA ＋乙酰＋乙酰

CoA CoA →→ HMG-CoAHMG-CoA →→ 甲羟戊酰甲羟戊酰→ →鲨烯 胆固→ →鲨烯 胆固醇醇

【【药理作用药理作用】】(( 一一 )) 抑制肝脏抑制肝脏 HMG-CoAHMG-CoA 还原酶活性还原酶活性1.1. 肝脏胆固醇合成减少，血浆总胆固醇减少；肝脏胆固醇合成减少，血浆总胆固醇减少；2.2. 肝细胞膜肝细胞膜 LDLLDL 受体上调，受体上调， LDLLDL 被代谢；被代谢；3.3. 肝脏肝脏 VLDLVLDL 合成减少；合成减少；

HMG-CoAHMG-CoA 还原酶抑制药还原酶抑制药(( 二二 )) 非调脂作用非调脂作用1.1. 改善内皮改善内皮2.2. 抑制平滑肌细胞增殖抑制平滑肌细胞增殖3.3. 抑制泡沫细胞形成抑制泡沫细胞形成4.4. 抑制炎症反应抑制炎症反应5.5. 抑制细胞黏附抑制细胞黏附6.6. 抑制血栓形成抑制血栓形成【【临床应用临床应用】】 原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血

症、症、 IIIIII 型高脂蛋白血症、糖尿病及肾性高脂血型高脂蛋白血症、糖尿病及肾性高脂血症。症。

HMG-CoAHMG-CoA 还原酶抑制药还原酶抑制药

【【不良反应不良反应】】1.1. 胃肠道反应，过敏反应；胃肠道反应，过敏反应；2.2. 血清转氨酶、碱性磷酸酶升高血清转氨酶、碱性磷酸酶升高；；3.3. 肌痛、无力、肌酸磷酸激酶升高等骨骼肌肌痛、无力、肌酸磷酸激酶升高等骨骼肌

溶解症状；溶解症状；4.4. 老年人减量，孕妇、哺乳期妇女禁用。老年人减量，孕妇、哺乳期妇女禁用。

（二）胆汁酸结合树脂（二）胆汁酸结合树脂考来烯胺（考来烯胺（ cholestyramine,cholestyramine, 消胆胺）消胆胺）

考来替泊（考来替泊（ colestipol)colestipol)

【【药理作用药理作用】】络合肠道胆汁酸，降低血浆胆络合肠道胆汁酸，降低血浆胆固醇、固醇、 LDL;LDL; 升高升高 HDL;HDL;

1.1. 抑制肠道胆固醇吸收；抑制肠道胆固醇吸收；2.2. 促进肝脏胆固醇向胆汁酸转化、排泄；促进肝脏胆固醇向胆汁酸转化、排泄；3.3. 上调肝细胞膜上调肝细胞膜 LDLLDL 受体，血浆受体，血浆 LDLLDL 向向

肝脏转移；肝脏转移；4.4. 增强增强 HMG-CoAHMG-CoA 还原酶活性，但不能完全补还原酶活性，但不能完全补

偿偿 ChCh 的减少的减少 ,TG ,TG 与与 VLDLVLDL 增多增多

考来烯胺（考来烯胺（ cholestyramine,cholestyramine, 消胆胺）消胆胺）考来替泊（考来替泊（ colestipol)colestipol)

【【临床应用临床应用】】IIaIIa 型高脂血症，与洛伐他汀、普罗布考合用；型高脂血症，与洛伐他汀、普罗布考合用；高高 TGTG 血症不宜；血症不宜；【【不良反应不良反应】】1.1.恶心、腹胀、便秘等胃肠道不适；恶心、腹胀、便秘等胃肠道不适；2.2. 脂溶性维生素脂溶性维生素 AA 、、 DD 、、 KK 缺乏；缺乏； (( 前前 1h1h或后或后 4h)4h)

3.3. 转氨酶升高转氨酶升高 ,, 高氯性酸血症；高氯性酸血症；【【维康维康】】基本不干扰脂溶性维生素的吸收基本不干扰脂溶性维生素的吸收

（三）苯氧酸类（三）苯氧酸类氯贝特（氯贝特（ clofibrateclofibrate ）、吉非贝齐（）、吉非贝齐（ gemfibrozigemfibrozi

ll ））苯扎贝特（苯扎贝特（ benzafibratebenzafibrate ）、非诺贝特）、非诺贝特

（（ fenofibratefenofibrate ））环丙贝特（环丙贝特（ ciprofibrateciprofibrate ））

【【药理作用药理作用】】1.1. 降低降低 TGTG 、、 VLDLVLDL ，升高，升高 HDL;HDL;2.2. 对单纯高胆固醇血症和对单纯高胆固醇血症和 TGTG 正常者可降低正常者可降低

LDL;LDL; 但对单纯高甘油三酯者无影响；但对单纯高甘油三酯者无影响；3.3. 抗血小板聚集、抗凝血，增加纤溶酶活性；抗血小板聚集、抗凝血，增加纤溶酶活性；【【临床应用临床应用】】 IIbIIb 、、 IIIIII 、、 IVIV 型高脂血症，型高脂血症，

特别是家族性特别是家族性 IIIIII 型高脂血症。型高脂血症。

（四）（四）烟酸（烟酸（ nicotinic acid)nicotinic acid)

【【药理作用药理作用】】广谱调血脂药广谱调血脂药1.1. 降低降低 VLDLVLDL 、、 TG,TG, 升高升高 HDL;HDL;

机理：抑制脂肪分解，抑制肝脏机理：抑制脂肪分解，抑制肝脏 TGTG 酯化；酯化；2.2. 抑制血小板聚集；抑制血小板聚集；3.3. 扩张血管；扩张血管；【【临床应用临床应用】】 IIII 、、 IIIIII 、、 IVIV 、、 VV 型高脂血症型高脂血症【【不良反应不良反应】】皮肤潮红、恶心、呕吐、腹泻、血糖皮肤潮红、恶心、呕吐、腹泻、血糖

升高、尿酸增加升高、尿酸增加 ,, 糖尿病、痛风病人慎用。糖尿病、痛风病人慎用。

普罗布考（普罗布考（ probucol,probucol, 丙丁丙丁酚）酚）【【药理作用药理作用】】

1.1. 降低血脂：降低降低血脂：降低 TGTG 、、 LDLLDL 、、 HDLHDL ；；2.2. 抑制抑制 LDLLDL 的氧化修饰；的氧化修饰；3.3. 抑制血管平滑肌细胞增殖，抗再狭窄作用。抑制血管平滑肌细胞增殖，抗再狭窄作用。【【临床应用临床应用】】1.1. 杂合子、纯合子家族性高胆固醇血症；杂合子、纯合子家族性高胆固醇血症；2.2. 非家族性高胆固醇血症；非家族性高胆固醇血症；3.3. 糖尿病、肾病所致的高胆固醇血症；糖尿病、肾病所致的高胆固醇血症；【【不良反应不良反应】】腹泻、腹胀、腹痛、恶心、嗜腹泻、腹胀、腹痛、恶心、嗜

酸粒细胞增多、血管神经水肿。酸粒细胞增多、血管神经水肿。

三、抗氧化剂三、抗氧化剂【【自由基学说自由基学说】】氧自由基可损伤内皮细胞、氧自由基可损伤内皮细胞、氧化修饰氧化修饰 LDLLDL 、促进血管平滑肌细胞增殖、、促进血管平滑肌细胞增殖、促进生长因子释放、促进血小板聚集和血促进生长因子释放、促进血小板聚集和血栓形成等。维生素栓形成等。维生素 CC 、、 EE 、、 ββ －胡萝卜素－胡萝卜素等有抗氧化作用。等有抗氧化作用。

四、多烯脂肪酸类四、多烯脂肪酸类nn －－ 33 型：二十碳五烯酸（型：二十碳五烯酸（ EPA)EPA) 、二十二碳六烯酸、二十二碳六烯酸

（（ DHA)DHA) 、、 αα －亚麻酸－亚麻酸n-6n-6 型：月见草油、亚油酸型：月见草油、亚油酸【【药理作用药理作用】】多途径抗多途径抗 ASAS 作用作用1.1. 调血脂作用：降低调血脂作用：降低 VLDLVLDL 、、 TG,TG, 升高升高 HDL;HDL;

2.2. 抗血小板聚集、改善血液流变学抗血小板聚集、改善血液流变学 ::

3.3. 抑制血管平滑肌细胞增殖：抑制血管平滑肌细胞增殖：4.4.舒张血管、降低血压：舒张血管、降低血压：5.5. 抑制白细胞粘附、趋化功能、影响细胞因子作用。抑制白细胞粘附、趋化功能、影响细胞因子作用。【【临床应用临床应用】】防治动脉粥样硬化防治动脉粥样硬化

五、保护动脉内皮药五、保护动脉内皮药肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠

【【药理作用药理作用】】结合在血管内皮表面，防止白结合在血管内皮表面，防止白细胞、血小板粘附，抑制血管平滑肌细胞细胞、血小板粘附，抑制血管平滑肌细胞增生；增生；

【【临床应用临床应用】】防治动脉粥样硬化、血管再造防治动脉粥样硬化、血管再造术后再狭窄；术后再狭窄；

六、六、氨氯地平氨氯地平的抗的抗 ASAS 作用机制作用机制其分子结构其分子结构

硝苯地平 氨氯地平 带正电荷的氨基侧链

+

脂质双分子层的模型脂质双分子层的模型

动脉粥样硬化时动脉粥样硬化时 SMCSMC 细胞膜结构的变化细胞膜结构的变化

氨氯地平阻断游离胆固醇结晶的形成氨氯地平阻断游离胆固醇结晶的形成

氨氯地平氨氯地平

高胆固醇高胆固醇

未加药物未加药物

胆固醇胆固醇结晶结晶

无胆固无胆固醇结晶醇结晶

氨氯地平恢复氨氯地平恢复 OX-LDLOX-LDL 表面电荷特表面电荷特性性

＋氨氯地平

未加药物

Native LDL OX － LDL

Native LDL

OX － LDL

正常活性

致动脉粥样硬化

吸烟，高血压 LDL, 糖尿病

炎症

吸烟，高血压 LDL, 糖尿病

炎症

内皮功能不全内皮功能不全 内皮通透性 内皮通透性

NO ，血管收缩功能异常

NO ，血管收缩功能异常

血小板黏附和聚集

血小板黏附和聚集

细胞因子和细胞黏附分子

细胞因子和细胞黏附分子

自由基自由基 氧化的 LDL氧化的 LDL进入内皮下间隙增加

氧化的 LDL 被巨噬细胞吞噬

氧化的 LDL 被巨噬细胞吞噬

泡沫细胞泡沫细胞

脂质斑块脂质斑块

平滑肌细胞增殖和移行平滑肌细胞增殖和移行

生长因子生长因子

吸引单核细胞（巨噬细胞）吸引单核细胞（巨噬细胞）AA

AA

AA 氨氯地平可能的干预点氨氯地平可能的干预点

AA

AA

脂质条纹

氨氯地平抗氨氯地平抗动脉粥样硬化的步骤动脉粥样硬化的步骤氨氯地平抗氨氯地平抗动脉粥样硬化的步骤动脉粥样硬化的步骤

AA

AA

氨氯地平的抗动脉粥样硬化作用特征氨氯地平的抗动脉粥样硬化作用特征

11 、强的抑制脂质过氧化作用、强的抑制脂质过氧化作用22 、抑制内皮细胞过度凋亡、抑制内皮细胞过度凋亡33 、抑制胆固醇聚集成晶体结构、抑制胆固醇聚集成晶体结构44 、恢复、恢复 OX-LDLOX-LDL 表面电荷特性表面电荷特性

抗氧化活性

抗氧化活性

内皮细胞保护作用内皮细胞保护作用

稳定平滑肌细胞膜

稳定平滑肌细胞膜

抑制平滑肌细胞的增殖和移行

抑制平滑肌细胞的增殖和移行

氨氯地平作用的可能机制氨氯地平作用的可能机制

参考复习题参考复习题1.1. 洛伐他汀的降血脂作用机理是什么？洛伐他汀的降血脂作用机理是什么？2.2. 能升高能升高 HDLHDL 的药物有哪些？的药物有哪些？3.3. 普罗布考的抗普罗布考的抗 ASAS 的机理有哪些？的机理有哪些？