《医学遗传学》网络课程

主讲人：郭奕斌

中山医学院医学遗传学教研室

第七章、生化遗传病

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蛋白病

地 中 海 贫 血地 中 海 贫 血

异常血红蛋白病异常血红蛋白病抗 凝 血 因 抗 凝 血 因 子 缺 乏 症子 缺 乏 症

受体蛋白病受体蛋白病

免疫缺陷病免疫缺陷病

膜 蛋 白 病膜 蛋 白 病

胶原蛋白病胶原蛋白病

酶 蛋 白 病酶 蛋 白 病

血 友 病血 友 病

血红蛋白病血红蛋白病Hart’sHart’s 水肿胎水肿胎

ββ 地贫地贫

αα 地贫地贫标准型标准型 αα 地贫地贫

H b H H b H 病病

静止型静止型 αα 地贫地贫

镰形细胞贫血症镰形细胞贫血症

不稳血红蛋白病不稳血红蛋白病血 红 蛋 白 血 红 蛋 白 M M 病病氧亲和力改变氧亲和力改变的血红蛋白病的血红蛋白病

重型重型 ββ 地贫地贫轻型轻型 ββ 地贫地贫中间型中间型 ββ 地贫地贫HbFHbF 持续增多症持续增多症血管性假血友病血管性假血友病

丙型血友病丙型血友病乙型血友病乙型血友病

甲 型 血 友 病甲 型 血 友 病

嘌呤和嘧啶 ~

氨 基 酸 ~

脂类代谢异常

糖代谢 异 常

造 血 组 织 ~

卟啉代谢异常金属代谢异常

溶 酶 体 酶 ~

结缔组织等 ~

其 它 类 型 ~

（如： GSD 等）

（如： MPS 等）

（如： LNS 等）

（如： PKU 等）

（如：高雪病）

，，，，，

其他蛋白病其他蛋白病

蛋白病的分类

第一节 分子病一、血红蛋白病

是由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。它

是人类孟德尔遗传病（单基因病）中研究得最深入、最

透彻的分子病，是运输性蛋白病的代表，是研究人类遗

传病分子机理的最好模型。据估计，全世界至少有 1.5

亿人携带血红蛋白病的基因，我国南方发病率较高。

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( 一 ) 正常血红蛋白的分子结构和发育演变

1. 分子结构：

血红蛋白是一复合蛋白，由珠蛋白与血红素结合而成。为四个亚单位构成的四聚体，每一亚单位由 1 条珠蛋白肽链和 1 个血红素辅基构成。

血红蛋白的组成

(hemoglobin, Hb)

heme globin

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珠蛋白肽链有 7 种： α 、 β 、 Gγ 、 Aγ 、 δ 、 ε 、 ζ 。

大多珠蛋白是由一对类 α 链和一对非 α 链组成，共形

成 6 类。

■ α类： ζ 或 α

■β 类： ε 、 Gγ 、 Aγ 、 β 或 δ

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珠蛋白的三维空间结构 血红蛋白四聚体

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血红蛋白的四级结构

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正常人体血红蛋白组成

发育阶段 血红蛋白类型 分子组成

胚 胎

Hb Gower 1 ζ2ε2

Hb Gower 2 α2ε2

Hb Portland ζ2 Gγ2 ζ2

Aγ2

胎 儿 Hb F α2 Gγ2/α2

Aγ2 (70-80%)

成 人

Hb A α2β2 （ 97%）

Hb A2 α2δ2 （ 2%）

HbF 6 个月后（ 1%）

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23/4/20人体血红蛋白肽链的发育演变

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2 、各种血红蛋白的发育演变 ■ 胚胎发育早期：合成 ζ 、 ε

■ 发育早期稍后：合成 α、 γ

■ 发育到第 8 周： ζ 、 ε 渐少， γ最多， β开始合成。 ■ 发育至 36 周后： β渐增， γ逐减 ■ 胎儿期：已合成 δ链。 ■ 出生后不久： β和 γ等量合成 ■ 出生 3 个月后： β速增， γ速减 ■ 成人后： HbA↑↑， HbF↓↓

珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育过程中的表达次序完全一致。

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3 、相关概念(1) 基因家族 (gene family) ：真核基因组中有许多来源相

同、结构相似、功能相关的基因，这组基因即称之。

(2) 基因簇 (gene cluster) ：基因家族的成员可以分布于几条不同染色体上，也可以集中于一条染色体上。集中成簇的一组基因就称之。如： HLA 系统 7 个连锁基因座位，排列成 A-C-B-D-DR-DQ-DP ，形成一个基因簇；类 α和类 β 珠蛋白基因簇分别成串排列在 16p13 和 11p15

上；组蛋白基因簇则群集于 7q32-q36 。

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(3) 假基因：在基因家族中的某些成员并不产生有功能

的基因产物，称为假基因（ pseudogene ），如 ψζ

、 ψα 、 ψβ 。假基因没有内含子结构， 75%-80%

碱基序列与正常基因相同，但不能转录为结构蛋白，

它们可能是进化过程中遗留下来的“退化”基因。

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( 二 ) 珠蛋白基因的结构

1 31 32 99 100 141

1 30 31 104 105 146

黑框： exons；绿框： introns；黄框：侧翼序列

β 链

α 链

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1 、 α 珠蛋白基因簇： 16p13.33-p13.11 ， 2 个 α 基

因（ α1 和 α2 ）， 1 个 ζ 基因， 2 个假基因（ ψζ 、 ψα1

）。 α1 和 α2 基因高度同源，编码完全相同的肽链 。

排 列 顺 序： 5′→ζ→ψζ→ψα1→α2→α1→3′ ， 总 长 度 为30kb ，其中 2 个 α 基因相距 3.7kb ， ζ 和 ψζ 基因相距12kb 。每个 α 基因有 3 个外显子和 2 个内含子，其长度分别为 95bp 和 125bp 。它们分别插入到第 31--32 以及99--100密码子之间。

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α 珠蛋白基因簇

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2 、 β 珠蛋白基因簇： 11p15.5 ，有 ε 、 Gγ 、 Aγ 、 δ

和 β 基因，以及假基因 ψβ1 。

排列顺序： 5′→ε→Gγ→Aγ→ψβ1→δ→β→3′ ，总长度为

70kb 。每个 β 基因也有 3 个外显子和 2 个 IVS1 和

IVS2 ，其长度分别为 130bp 和 850bp ，它们分别

插入到外显子 1 、 2 和 2 、 3 之间。

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β 珠蛋白基因簇

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（三）常见血红蛋白病及其分子机制

1 、异常血红蛋白病：

异常血红蛋白（ abnormal hemoglobin ）是指由

于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临

床表现者称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合征

。

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自 1949年 Pauling 发现第一种异常血红蛋白

(HbS) 至今，全世界已有 650 多种。本病常见类型有

：镰型细胞贫血症、不稳定血红蛋白病、血红蛋白 M

病 (HbM) 、氧亲和力改变的血红蛋白病四种。

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(1) 镰 状 细 胞 贫 血 症 (sickle cell anemia)

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①临床症状：严重的慢性溶血性贫血

患者多在成年期死亡

②发病机理： 6 GAA（谷氨酸） →

GUA（缬氨酸）

③诊断： a. 血涂片“镰变试验”阳性

b. 电泳：有一“Ｓ”区带

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■ 分子发生机制：

⑴错义突变：

①HbS ：由 β 链第 6 个密码子 GAG→GTG ，氨基酸

由 Gln→Val ；

②HbE ：由 β 链第 26 个密码子 GAG→AAG ，氨基酸

由 Gln→Lys.

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⑵ 终 止 密 码 突 变 ： HbCS: α 链 第 142 位

UAA→CAA （ Gln ）→延长为 172AA 。导致 α 链合成

减少，表现为 α+地贫。

⑶ 无义突变 ： Hb Mckees-Rock ： β 链 的 第 145 位

TAT→TAA ，使肽链合成提前终止，形成比正常 HbA β

链少 2 个 AA 的异常血红蛋白。

⑷移码突变： HbWayne: α 链第 138 位 UCC→丢失 1 个

C→使第 142 位 UAA 变为可读→结果至 147 位才终止。 23/4/20 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 **** 24

酪 丝 脯 苏 谷 ….UAC AGU CCU ACA GAA…….. 正常密码子顺序 ↓C ↑A ① ② (终止 ) 缬 亮 谷酰① UAA GUC CUA CAG AA……. 第一密码子缺失一个 C 酪 精 丝 酪 精

② UAC AGA UCC UAC AGA A…. 第二密码插入一个 A

移码突变示意图

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⑸整码缺失：

①Hb Leiden ： β 链第 6 或第 7 位氨基酸缺失；

②Hb Grady ： α 链第 116 位 Pro 后插入了 3 个 AA

（ Phe→Thr→Pro ）。

⑹融合基因：① Hb Lepore ：有 δβ融合基因，无 δ 和

β 基因，不稳定，是 β地贫的重要原因之一；② Hb

反 Lepore ：有 βδ融合基因，还有 δ 和 β 基因。

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异常血红蛋白 Hb Wayne 缺失图解

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1 2 3 4 5 6 密码子编号

AAG GAC CGG GCG ACC CGA 正常密码子序列 赖 冬 精 丙 苏 精 AAG GAC AAA CGG GCG ACC CGA 第 2 与第 3 密码间插

入 AAA 赖 冬 赖 精 丙 苏 精 AAG GAC CGG ACC CGA 第 4 密码子丢失GCG 赖 冬 精 苏 精

• 整 码 突 变

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血红蛋白融合基因 βδ 和 δβ 形成机理

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