Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть II

ФББ МГУ, весна 2008

Лекция 2

Пример аллельного варианта в ApoE

The apolipoprotein E (ApoE) is a plasma protein which, combined

with fat, becomes a lipoprotein. The lipoprotein ApoE is responsible in

part for removing cholesterol from the bloodstream. Variations in ApoE

affect cholesterol metabolism, which in turn alter chances of having a heart attack or a stroke. Variations in ApoE are also associated with altered odds of having Alzheimer's and other diseases.

112 158

ApoE4 - - - - C - - - - - - - - - - - - - - C - - - - - - (Arg, Arg)

ApoE3 - - - - T - - - - - - - - - - - - - - C - - - - - - (Cys, Arg)

ApoE2 - - - - T - - - - - - - - - - - - - - T - - - - - - (Cys, Cys)

Rs429358 Rs7412

ApoE2: associated with the type III hyperlipoproteinemia and with both increased and decreased risk for atherosclerosis (5-40%)

ApoE3: the most common “standard” form overall (54-91%)

ApoE4: has been implicated in atherosclerosis and Alzheimer's disease, impaired cognitive function, and reduced neurite outgrowth. Ancestral.

Пример аллельного варианта в ApoE

A haplotype map of the human genome

A haplotype map of the human genome

* New model for prostate cancer based on 5 SNPs

* rs1815739 sprinters vs endurance athletes

* rs4420638 and rs429358 can raise the risk of Alzheimer's disease by more than 10x

* rs6152 can prevent baldness

* rs9939609 triggers obesity

* rs662799 prevents weight gain from high fat diets

* rs7495174 green eye color and rs12913832 for blue eye color

* rs7903146 in 3% of the population greatly increases the risk of type-2 diabetes

* rs12255372 linked to type-2 diabetes and breast cancer

* rs2395029 asymptomatic HIV viral load set point

* rs324650 influences intelligence and alcohol dependence

* rs1799971 makes alcohol cravings stronger

www.snpedia.com: effects of variations

Классификация наследственных заболеваний

- Моногенные заболевания с менделевским типом наследования (Аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные)

- Моногенные заболевания, сцепленные с полом (мутантный ген на X- или Y-хромосомах)

- Митохондриальные моногенные заболевания

- Болезни геномного импринтинга

- Болезни, вызванные экспансией тандемных повторов

- Хромосомные синдромы

- Сложные (мультифакториальные) заболевания

Аутосомно-доминантное наследование

(Синдром Марфана, хорея Гентингтона)- Заболевание проявляется у гетеро- и гомозигот по мутантному

аллелю- Мутантный аллель передается детям с вероятностью 50%- Болезни характеризуются более мягкими проявлениями- Эффект мутации условно описывается как “gain-of-function”

Аутосомно-рецессивное наследование

(Альбинизм, муковисцидоз)- Заболевание проявляется только у гомозигот- Если оба родителя гетерозиготны, то они здоровы, а вероятность

передачи заболевания ребенку -- 25%- Болезни характеризуются более тяжелыми проявлениями- Эффект мутации описывается как “loss-of-function”

Анализ родословных: обозначения

Анализ родословных: а.-р. тип

Анализ родословных: а.-д. тип

Анализ родословных: задача

Распространенность моногенных заболеваний*

На 1000 новорожденных:

- Аутосомно-доминантные. . . . . . . . . . . . . 7.0- Аутосомно-рецессивные . . . . . . . . . . . . . 2.5- X-сцепленные. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0.4- Все остальные. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .0.1

Итого: 10 на 1000, т.е. ~1%

С учетом взрослых: 24 на 1000 (2.4% населения)

* «Генетика» (под ред. В.И.Иванова) // М.,Академкнига, 2005

Оценка числа известных моногенных заболеваний

(1) Human Genetics - Concepts and Applications // McGraw-Hill, 2003(2) Геномика – медицине // М.,Академкнига, 2005

“Sequencing the human genome, however, has revealed redundant entries in lists of single-gene disorders, whose actual number may be as low as 1,100” [1]

«В настоящее время число известных нозологий наследственной природы у человека … составляет около 3,500 – 4,000» [2]

Откуда дровишки (сколько генов)?

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): 19,284 disease entries with links from 11,645 UniProt entries (Feb. 2008) (только ~60% записей дают ссылку на посл-сти)

UniProt (SwissProt): 12,944 disease-related a.a. changes in 3,587 proteins (*)

HGMD (Human Gene Mutation Database), public version (2008): 57,047 mutations in 2,183 genes

(*) “HumVar set”, Capriotti et al., Bioinformatics (2006)

Тем не менее:

Jimenez-Sanchez G, et al. “Human disease genes” Nature (2001) 409:853-5: “…nearly 1,000 documented disease genes”

Antonarakis SE, McKusick VA. “OMIM passes the 1,000-disease-gene mark” Nat Genet (2000) 25:11

Эволюционные факторы и аллели моногенных заболеваний:

1. Мутационный процесс2. Отбор• против гомозигот по мутантному аллелю в случае а.-р. типа

наследования (фенилкетонурия)• против гетерозигот в случае а.-д. наследования

(ахондроплазия)• в пользу гетерозигот в случае а.-р. наследования

(серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия (охратоксин))3. Дрейф генов• инбридинг (Amish people)• «эффект основателя» (очаги локализации заболеваний)

Генетическая гетерогенность (различные мутации – одно заболевание)

- Локусная- Аллельная(Следствие – фенотипическое разнообразие)Клинический полиморфизм (мутации в одном гене

вызывают разные заболевания)

Различные мутации в гене андрогенового рецептора вызывают тестикулярную феминизацию (нарушения половой дифференцировки, повторы в первом экзоне) и спинально-бульбарную мышечную атрофию Кеннеди (поражение нейронов, замены в связывающих доменах)

The androgen receptor (AR), also known as NR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4), is a type of nuclear receptor which is activated by binding of either of the androgenic hormones testosterone or dihydrotestosterone.[1] The main function of the androgen receptor is as a DNA binding transcription factor which regulates gene expression.[2]

Муковисцидоз (cystic fibrosis, “65 roses”)Средняя встречаемость: 1:6,000 новорожденныхОсновной механизм: увеличение вязкости секрета бронхов,

кишечника, поджелудочной железы, семенников, придаточных пазух носа. Развивается воспаление, отёк слизистой, дальнейшее увеличение вязкости секрета. Существуют легочная (15-20%), кишечная (10%), смешанная (75-80%) формы заболевания

Белок: CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance

regulator), 1480 остатков, транспорт ионов хлора и

натрия через клеточную мембрану. Два АТФ-

связывающих домена, два ТМ-домена, регуляторный домен

Муковисцидоз (cystic fibrosis, “65 roses”)

MutationFrequencyworldwide

ΔF508 66.0%

G542X 2.4%

G551D 1.6%

N1303K 1.3%

W1282X 1.2%

Частоты встречаемости мутаций в CFTR у белых американцев:

Всего для CFTR известно ~1,400 различных мутаций, вызывающих муковисцидоз