幹細胞 是癌症元兇

作者 : 蔣亞晴 滕瑋屏 劉若珩

對於癌症自從 30 年前人類向癌症宣戰後，至今已獲得幾項重

要斬獲：某些兒童癌症，過去一旦診斷出來就等於

宣判死刑，現在則有 85% 的病童可存活下來；還有

些新開發的藥物可以控制癌症，像是 2001 年核准的

基利克（ Gleevec ），可用來治療慢性骨髓性白血症（ CML ）。

基利克Gleevec, 又稱 STI-571 或 imatinib

是目前唯一可針對白血球不正常細胞攻擊，卻不傷害其他正常細胞的藥物

以口服方式、方便性高

慢性骨髓性白血症 是一種病程進展多年的慢性癌症 , 不同於 急性白血病會迅速惡化

成因是人的第 9 對與第 22 對染色體基因發 生轉位 , 演變為一個新的基因融合體

基因融合體會產生不正常的蛋白質，造 成細胞內生長訊息持續生長、分裂，變 化產生血癌細胞

幹細胞 vs 癌症 對於 CML 和其他少數癌症，只有當中極小 比率的腫瘤細胞能造成新的癌組織；若想 根除癌症，針對這些特定細胞會更有效， 很可能是腫瘤惡化的根源。這些細胞就是 癌症幹細胞。一般相信，癌症幹細胞原本 是正常的幹細胞，或是由幹細胞分生出來、 尚不成熟的前驅細胞，之後才轉形成癌細胞。

層級行為人體是由獨立的器官和組織所構成，各自擔負不同的功能，這些細胞的壽命通常並不長：今天覆蓋在我們身體表層的皮膚細胞會不斷脫落由下層細胞取代；腸道的內襯細胞數週就更新一次；血小板生命週期只有 10 天。所有複雜生物體內都保存相同的機制 , 來維持各組織中運作細胞的數目 , 它的核心是一小群長壽的幹細胞，可源源不決生產具功能的細胞。製造時的每一步驟都有嚴格的組織和調控，讓幹細胞的子代一代比一代特化。

層級行為 - 機制 ~1

所有血液和淋巴液中的功能性細胞，都衍生自骨髓內含量不到 0.01% 的造血幹細胞。這些稀有的細胞卻能形成多種中度分化的前驅細胞，再經過數個階段的分裂和分化，製造出多種成熟的功能性細胞，類別涵蓋可防禦感染 .攜帶氧氣的細胞。當細胞具備了最終的特定功能時，會失去所有增生或改變指定功能的能力，稱為終末分化。

層級行為 - 機制 ~2

在製造功能性細胞的過程中，幹細胞可利用自我更新能力，保持在未分化狀態：在形成新組織細胞的第一步，它會分裂成兩個細胞，其一子細胞維持原本的身份，讓幹細胞總數保持固定，另一個子細胞則走向特化，產生前驅細胞繼續分裂繁殖，來因應生物體的需求，快速增生特定的造血細胞類型。

實驗 -證實幹細胞的特性• 放射線摧毀小鼠的骨髓造血系統• 再將前驅細胞或造血幹細胞移植入這些小鼠 的骨髓• 植入的前驅細胞雖可繁殖，並暫時恢復造血 功能，但在 4~8 週後，這些細胞就全死了• 但若移植的是造血幹細胞，則一次手術即能 恢復小鼠終生受用的整個造血系統。

為什麼幹細胞會變壞呢 ?

為什麼為什麼啦~

層級行為 - 層級組織

科學家熟知造血系統的層級組織已超過 30 年但最近才確認出其他組織的類似層級系統，包括腦、乳房、前列腺、大腸、小腸和皮膚。其幹細胞的行為也受到相同的機制控制；包括幹細胞的數目和個別細胞的命運，都有特別的機制來控制。

幹細胞與腫瘤相似之處能夠自我更新的正常幹細胞，不受一般細胞壽命的限制。它能夠分化出多種細胞類型的能力，讓它們能製造出器官或組織所需要的不同成員，這又是腫瘤細胞和幹細胞相似的一項重要特徵。腫瘤也包含多種細胞類型，幾乎就像是一個混亂版的完整器官。

此外，科學家也發現，造血幹細胞會因應受傷的信號，移動到身體較遠的其他部位，而癌細胞也會遷移。

癌化之幹細胞的危險性健康幹細胞受到嚴格的基因調節，無限生長和分化的能力受到了控制；一旦移除這些控制機制，結果就會和癌症的情形非常相像。這些共同性以及越來越多的實驗證據顯示，幹細胞的調控機制失靈，可能就是癌症萌發、癌細胞獲得不朽生命和擴散到其他部位的根本原因。

增殖能力的差異• 1960 年代 ，有少數科學家發現 , 腫瘤內不同的 細胞族群 , 形成新腫瘤組織的能力不相同

• 帕克 (C.H.Park) 和同事表示 , 從原始骨髓瘤分離 出的細胞 , 其增殖能力有很大的差異 ,但他們無 法明確解釋這種現象 , 因為有兩種可能的情況

兩種可能的解釋• 第一種解釋• 所有培養的細胞都有相同的繁殖能力 , 只是實 驗時恰巧只有其中一些細胞進行了分裂繁殖• 第二種解釋• 腫瘤內有不同層級的細胞 , 其中癌症幹細胞分 生出不具腫瘤生成性 ,也就是不具繁殖能力的 細胞

證實白血症的幹細胞學說

• 斐考 (Philip J. Fialkow) 利用一個稱為 G-6- PD 的細胞表面蛋白標記 , 來判定細胞的譜系

• 結果發現 : 在一些罹患白血症的婦女體內 , 具有腫瘤生 成性的細胞 , 與較分化而不具腫瘤生成性的 細胞 , 都源自相同的母細胞

判定細胞自我更新能力

• 魏斯曼和狄克 --- 發展出讓正常人類幹細胞在小鼠細胞中生長的方法

• 證實 : 並不是所有人類乳癌細胞 , 都具有形成新腫瘤組

織的能力 , 只有一群能在新環境中 ,再發展出原發腫瘤

結果 : 不斷在其他各種癌症中 ,找到具有腫瘤生成性的

細胞群

判定細胞自我更新能力• 比較新腫瘤和病患樣本的表現型 , 發現新腫瘤 和原始腫瘤有一樣的特徵 :

• 移植入 , 具腫瘤生成性的細胞 , 不僅可自我更新 ,

還能形成原始腫瘤內所含的各種不同細胞類型 , 其中包括了不具腫瘤生成性的子細胞

幹細胞的區位• 區位 : 細胞所處的訊息環境稱 , 區位強烈影響著癌細胞的萌發與延續

• 幹細胞的區位 : 幹細胞一定要培養在含有特定訊號分子的培養液中 ,告訴他們維持在未分化狀態 ,否則幹細胞很快就會分裂並分化 , 這似乎是他們內定的行為路徑 , 只是區位訊號使他們維持住了幹細胞的身分

幹細胞的區位• 未分化的幹細胞 : 由特定類型的細胞包圍而成的區域 , 有時還會

有 黏著分子將幹細胞黏在區位中

• 已開始分化的前驅細胞 : 會離開原本的區位 , 通常還會有監護細胞護送

區位訊號對癌症幹細胞的調控

• 實驗顯示 , 此種區位訊號也能對癌症幹細胞造 成影響 :

• 將帶有致癌性突變 , 具癌化傾向的幹細胞移植到一個新的區位中 , 這些幹細胞不會產生腫瘤 ;相反的 ,將正常幹細胞移植到先前受放射線破壞的組織中 , 則會生成腫瘤

區位訊號參與了癌化的最後過程

• 第一種可能的情況 : 癌症幹細胞在原本的區位中受監控 ,但區位因某

些原因改變並擴張 , 癌症幹細胞就獲得了生長的空間

• 第二種可能的情況 : 某些致癌性突變使癌症幹細胞得以適應不同區位 ,

因而也讓癌症幹細胞的數目增加 , 並擴張了他們的範圍

• 第三種可能的情況 : 突變讓幹細胞完全不再聽命於區位的訊號 ,使他

們擺脫了環境對自我更新和繁殖的限制

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