Φαρμακευτική αντιμετώπιση της Διαταραχής Πανικού

Πέτρος Σκαπινάκης και Βενετσάνος Μαυρέας

Ψυχιατρική Κλινική, Ιατρική Σχολή Παν/μίου Ιωαννίνων.

Α. Εισαγωγή

Η διαταραχή πανικού είναι μια σχετικά συχνή διαταραχή η οποία

χαρακτηρίζεται από την παρουσία ξαφνικών και απροσδόκητων κρίσεων πανικού οι

οποίες κορυφώνονται μέσα σε λίγα λεπτά. Εκτός από τις κρίσεις πανικού (οι οποίες

μπορεί να εμφανίζονται και σε άλλες διαταραχές αλλά με πιο προβλέψιμο τρόπο, π.χ.

στις ειδικές φοβίες επί παρουσίας του φοβογόνου αντικειμένου, ή στην κοινωνική

φοβία) χαρακτηριστικό της διαταραχής αποτελεί η επίμονη ανησυχία του πάσχοντα

για την πιθανότητα εμφάνισης επιπρόσθετων κρίσεων στο μέλλον (“anticipatory

anxiety”) αλλά και για τις συνέπειες των κρίσεων στην υγεία του (σωματική και

ψυχική). Συχνά, η διαταραχή πανικού επιπλέκεται και με αγοραφοβία (φόβος να

βρεθεί κανείς σε μέρος όπου η διαφυγή θα είναι δύσκολη εάν παραστεί ανάγκη, π.χ.

σε περίπτωση που συμβεί μια κρίση πανικού) με αποτέλεσμα οι ασθενείς να

αποφεύγουν μέρη που δεν θεωρούν ασφαλή και οι δραστηριότητές τους να

περιορίζονται σημαντικά. Ο Freud θεώρησε τον πανικό ως την πρωταρχική

διαταραχή η οποία οδηγεί στην αγοραφοβία, άποψη που ενισχύθηκε από τις μελέτες

του Klein στην Αμερική την δεκαετία του `601. Παρόλα αυτά, στα διαγνωστικά

εγχειρίδια περιγράφεται και αγοραφοβία χωρίς ιστορικό διαταραχής πανικού

πιθανότατα σε άτομα που παρουσιάζουν περιορισμένα μόνο συμπτώματα τα οποία

δεν πληρούν τα κριτήρια της κρίσης πανικού2.

Διάφορες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο δωδεκάμηνος

επιπολασμός της διαταραχής πανικού μπορεί να προσεγγίζει ή και να ξεπερνά το

1,5% (αν και υπάρχει αρκετή μεταβλητότητα μεταξύ των μελετών)3 . Σε πρόσφατη

Βρετανική μελέτη στον γενικό πληθυσμό ο μηνιαίος επιπολασμός της διαταραχής

πανικού χωρίς αγοραφοβία ήταν περίπου διπλάσιος της διαταραχής πανικού με

αγοραφοβία (1,1% έναντι 0,6%) 4.

Η διαταραχή πανικού παρουσιάζει σημαντική συννοσηρότητα με κατάθλιψη

και διαταραχές σχετιζόμενες με χρήση ουσιών (αλκοόλ, κάπνισμα)3,4. Αν και δεν

είναι απόλυτα τεκμηριωμένο, η κατάθλιψη και η επιβλαβής χρήση αλκοόλ συχνά

μπορούν να θεωρηθούν επιπλοκή της διαταραχής πανικού, ενώ για το κάπνισμα έχει

διατυπωθεί η άποψη ότι μπορεί να ενέχεται στην αιτιολογία της διαταραχής πανικού3.

Οι ασθενείς με διαταραχή πανικού και ιδιαίτερα εκείνοι που παρουσιάζουν

επιπρόσθετα αγοραφοβία είναι πιο πιθανό να αποπειραθούν να αυτοκτονήσουν4.

Κλινικές μελέτες στο παρελθόν είχαν δείξει σημαντικά ποσοστά χρονιότητας,

αλλά νεώτερες μελέτες σε μη επιλεγμένα δείγματα του γενικού πληθυσμού δείχνουν

μια λίγο καλύτερη εικόνα. Έτσι, η μελέτη NEMESIS στην Ολλανδία έδειξε ότι το

65% περίπου των ατόμων με διαταραχή πανικού παρατηρείται πλήρης ύφεση της

συμπτωματολογίας μέσα σε 2 έτη από την έναρξη των συμπτωμάτων5. Ωστόσο το

ποσοστό της υποτροπής φτάνει το 20%5. Από τις κλινικές μελέτες, η διαχρονική

παρακολούθηση των Bruce et al.6 σε εξειδικευμένο κέντρο των ΗΠΑ έδειξε ότι η

πιθανότητα ύφεσης του αρχικού επεισοδίου είναι αρκετά υψηλή για την διαταραχή

πανικού χωρίς αγοραφοβία (παρατηρείται ύφεση στο 60% των περιστατικών μέσα σε

2 έτη και στο 80% μέσα σε 10 έτη), αλλά αρκετά χαμηλή για τους ασθενείς με

συννοσηρή αγοραφοβία (μόλις το 22% παρουσιάζει ύφεση στα πρώτα δυο χρόνια και

το 40% στα 10 χρόνια)6. Και στη μελέτη αυτή η πιθανότητα υποτροπής ήταν επίσης

μεγάλη κοντά στο 50% τόσο για την διαταραχή πανικού χωρίς αγοραφοβία όσο και

για την διαταραχή πανικού με αγοραφοβία.

Η διαταραχή πανικού επηρεάζει σημαντικά την λειτουργικότητα και την

ποιότητα ζωής των ασθενών, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με αγοραφοβία4. Είναι

χαρακτηριστικό ότι σε σύγκριση με κοινά χρόνια σωματικά νοσήματα η διαταραχή

πανικού με αγοραφοβία φαίνεται να επηρεάζει πολύ δυσμενώς όχι μόνο την

ψυχολογική διάσταση της ποιότητας ζωής αλλά και την αντίστοιχη σωματική (βλ.

Γράφημα 1 από Skapinakis et al., 20104).

Β. Βιολογικό Μοντέλο Πανικού.

Ο αμυγδαλοειδής πυρήνας κατέχει κεντρικό ρόλο στην ρύθμιση του φοβικού

άγχους και του πανικού. Σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση του πυρήνα αυτού παίζει ο

κογχομετωπιαίος φλοιός ο οποίος μπορεί να αναστέλλει την λειτουργία του

αμυγδαλοειδή πυρήνα7,8. Μελέτες έχουν δείξει επίσης ότι οι ασθενείς με διαταραχή

πανικού χαρακτηρίζονται από μειωμένη πυκνότητα βενζοδιαζεπινικών υποδοχέων

στις περιοχές γύρω από τον ιππόκαμπο και τον αμυγδαλοειδή πυρήνα, ενώ μπορεί να

έχουν και μειωμένες συγκεντρώσεις GABA στον φλοιό7. Επίσης μελέτες έχουν δείξει

μειωμένη ικανότητα δέσμευσης των 5HT1a υποδοχέων που μπορεί να οδηγούν σε

παθολογικό άγχος και μεταβολές του GABA7. Ένας άλλος σχηματισμός που φαίνεται

να παίζει σημαντικό ρόλο, ιδιαίτερα στην έκλυση των συμπτωμάτων που σχετίζονται

με τις κρίσεις πανικού, είναι η περί τον υδραγωγό του Sylvius φαιά ουσία στον μέσο

εγκέφαλο (periaqueductal gray matter – PAG)8.

Γ. Η Φαρμακευτική αντιμετώπιση της διαταραχής πανικού

Ο Klein έδειξε για πρώτη φορά στα μέσα της δεκαετίας του 1960 ότι η

διαταραχή πανικού μπορεί να απαντήσει σε αντικαταθλιπτικά όπως η ιμιπραμίνη9. Η

ιμιπραμίνη ήταν το κύριο αντικαταθλιπτικό που χρησιμοποιήθηκε σε

τυχαιοποιημένες μελέτες μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 198010. Στην ίδια δεκαετία

αρκετές μελέτες διεξήχθησαν επίσης με βενζοδιαζεπίνες, κυρίως με την αλπραζολάμη

και την κλοναζεπάμη10. Στην δεκαετία του 1990 διενεργήθησαν πολυάριθμες μελέτες

με το τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό κλομιπραμίνη και με τους περισσότερους

αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης – SSRIs11,12, ενώ την δεκαετία του

2000 και με την βενλαφαξίνη13. Στις παρακάτω ενότητες θα αναφερθούν συνοπτικά

τα κυριότερα αποτελέσματα των σχετικών μετα-αναλύσεων που διενεργήθησαν από

το 1990 έως σήμερα, αλλά και των πρόσφατων κατευθυντήριων οδηγιών (βλ. Πίνακα

1).

Γ1. Φαρμακολογικές παρεμβάσεις συγκρινόμενες με εικονικό φάρμακο για την

βραχυπρόθεσμη αντιμετώπιση της διαταραχής πανικού.

1. Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά

Τα δυο πιο μελετημένα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά για την διαταραχή

πανικού είναι η ιμιπραμίνη και η κλομιπραμίνη10. Και τα δυο φάρμακα αναστέλλουν

ισχυρά την επαναπρόσληψη τόσο της νορεπινεφρίνης όσο και της σεροτονίνης, αλλά

η κλομιπραμίνη αναστέλλει πιο ισχυρά από την ιμιπραμίνη την επαναπρόσληψη της

σεροτονίνης.

1.1 Ιμιπραμίνη

Ο Klein την δεκαετία του 1960 ήταν ο πρώτος που παρατήρησε ότι ασθενείς

με πανικό μπορούσαν να βοηθηθούν από την ιμιπραμίνη9,14. Σύμφωνα με την μετα-

ανάλυση των Bakker et al.12 μέχρι και τα τέλη της δεκαετίας του 1990, η ιμιπραμίνη

χρησιμοποιήθηκε σε 21 μελέτες, οι περισσότερες τυχαιοποιημένες, και τεκμηρίωσε

την αποτελεσματικότητά της έναντι του placebo με μέσο μέγεθος του αποτελέσματος

(effect size) 1,54 για τις κρίσεις πανικού και 1,2 για την αγοραφοβία, τιμές που

θεωρούνται αρκετά μεγάλες12.

1.2 Κλομιπραμίνη

Αναφορές για την πιθανή αποτελεσματικότητα της κλομιπραμίνης στην

διαταραχή πανικού ήδη δημοσιεύονται από τις αρχές της δεκαετίας του 1980 ενώ η

πρώτη διπλή τυφλή μελέτη σε σύγκριση με placebo γίνεται το 1988 από τους

Johnston et al.15. Στην μετα-ανάλυση των Bakker et al.12 αναφέρονται επτά

τυχαιοποιημένες μελέτες της κλομιπραμίνης με μέσο μέγεθος του αποτελέσματος

2,22 για τις κρίσεις πανικού και 1,05 για την αγοραφοβία, τιμές συγκρίσιμες με την

ιμιπραμίνη. Η δοσολογία της κλομιπραμίνης η οποία έχει χρησιμοποιηθεί στις

διάφορες μελέτες είναι μεταξύ 50 – 150 mg, αλλά οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν

δόση ίση ή μικρότερη των 100mg. Στη μεγάλη μελέτη των Lecrubier et al.16, στην

οποία έγινε σύγκριση μεταξύ παροξετίνης, κλομιπραμίνης και placebo, το ένα τρίτο

των ασθενών που τυχαιοποιήθηκε στην κλομιπραμίνη έλαβε τελική δόση 50mg, το

ένα τρίτο 100mg και μόλις το ένα τέταρτο 150 mg. Μία άλλη μελέτη από την Γαλλία

σε 158 ασθενείς σύγκρινε απευθείας την δόση των 60mg έναντι της υψηλότερης

δόσης των 150mg και συμπέρανε ότι η χαμηλότερη δόση είναι εφάμιλλη σε

αποτελεσματικότητα και καλύτερη σε ανοχή και ασφάλεια17.

2. Εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs)

Η αποτελεσματικότητα των SSRIs τουλάχιστον στην βραχυπρόθεσμη (10-12

εβδομάδες) αντιμετώπιση της διαταραχής πανικού έχει τεκμηριωθεί σε πολυάριθμες

μελέτες που διενεργήθησαν στην δεκαετία 1990 – 2000. Οι περισσότερες από αυτές

έχουν ανασκοπηθεί στις μετα-αναλύσεις των Otto et al.11 (2001) και Bakker et al.12

(2002). Στην μελέτη των Bakker et al.12 συμπεριελήφθησαν οκτώ μελέτες της

φλουβοξαμίνης, έξι μελέτες της φλουοξετίνης, τέσσερις της παροξετίνης, τρεις της

σιταλοπράμης και δυο της σερτραλίνης. Το θεραπευτικά δραστικό ισομερές του

ρακεμικού μίγματος της σιταλοπράμης, η εσκιταλοπράμη (S-εναντιομερές), έχει

επίσης τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητά της στην πιο πρόσφατη τυχαιοποιημένη

μελέτη των Stahl et al.18. Σε γενικές γραμμές όλα τα SSRIs θεωρούνται ισοδύναμης

αποτελεσματικότητας αλλά μπορεί να διαφέρουν ως προς την ανοχή και την

ασφάλειά τους (για το προφίλ ασφάλειας / ανοχής βλ. πιο κάτω). Από τις μελέτες

εξάγεται ότι περίπου 50% των ασθενών που παίρνουν SSRI αναμένεται να είναι

ελεύθερο κρίσεων πανικού μετά από 10-12 εβδομάδες έναντι περίπου 30% που

παρατηρείται στο εικονικό φάρμακο (αλλά υπάρχει σημαντική μεταβλητότητα

μεταξύ των μελετών)11. Υψηλότερα ποσοστά ασθενών αναμένεται να έχουν μείωση

τουλάχιστον κατά 50% στην συχνότητα των κρίσεων πανικού (π.χ. 80% έναντι

60%). Στον πίνακα 2 παρουσιάζονται οι κυριότεροι εκπρόσωποι των SSRIs και οι

συνιστώμενες δόσεις στην διαταραχή πανικού όπως προκύπτουν από τις

τυχαιοποιημένες μελέτες, τις συστηματικές ανασκοπήσεις και τις δημοσιευμένες

κατευθυντήριες οδηγίες του πίνακα 1.

3. Βενζοδιαζεπίνες

Η αλπραζολάμη και η κλοναζεπάμη αποτελούν τις δυο καλύτερα μελετημένες

υψηλής ισχύος βενζοδιαζεπίνες για την βραχυπρόθεσμη αντιμετώπιση της διαταραχής

πανικού. Η αλπραζολάμη έχει τουλάχιστον οκτώ τυχαιοποιημένες μελέτες και η

κλοναζεπάμη τουλάχιστον τρεις (APA Guidelines19). Η κυριότερη μελέτη της

αλπραζολάμης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν αυτή των Ballenger et al.

από το 1988 διαρκείας 4 εβδομάδων20. Σχετικά με την κλοναζεπάμη η κύρια μελέτη

έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν αυτή των Moroz & Rosenbaum από το 1999

διαρκείας έξι εβδομάδων21. Αν και η δόση είναι καλύτερο να εξατομικεύεται, σε

γενικές γραμμές για την αλπραζολάμη η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 0.75 – 1.0

mg και η συνήθης θεραπευτική δόση 2 – 4 mg, ενώ για την κλοναζεπάμη είναι

περίπου η μισή της αλπραζολάμης. Εκτός των δυο αυτών βενζοδιαζεπινών και άλλες

βενζοδιαζεπίνες όπως η διαζεπάμη ή η λοραζεπάμη έχουν δοκιμαστεί ενώ μια

πρόσφατη μετα-ανάλυση του 2011 δεν μπόρεσε να τεκμηριώσει την υπεροχή κάποιας

βενζοδιαζεπίνης έναντι κάποιας άλλης, έτσι ώστε η υπεροχή των δυο πιο συχνά

χρησιμοποιούμενων δεν πρέπει να θεωρείται βέβαιη22.

4. Αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης – νοραδρεναλίνης (SNRIs)

Η βενλαφαξίνη έχει μελετηθεί πρόσφατα σε τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες, οι

δυο σε σύγκριση με placebo23,24 και η τρίτη σε σύγκριση με παροξετίνη και placebo13.

Σε γενικές γραμμές έχει τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητά της, αλλά θα πρέπει να

επισημανθεί ότι στις δυο πρώτες μελέτες σε σύγκριση με το placebo δεν υπήρξε

στατιστικά σημαντική διαφορά στο ποσοστό των ασθενών σε ύφεση, δηλαδή χωρίς

καθόλου κρίσεις πανικού, αλλά υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε όλες τις

υπόλοιπες εκβάσεις. Η τρίτη μελέτη έδειξε διαφορές και στην ύφεση. Όσον αφορά

την δοσολογία, στις δυο πρώτες μελέτες το δοσολογικό σχήμα ήταν ευέλικτο με

εύρος τα 75-225 mg. Στην τρίτη μελέτη δοκιμάστηκαν δυο σταθερά δοσολογικά

σχήματα, 75 mg και 150 mg χωρίς να αναδεικνύονται διαφορές μεταξύ τους ή με την

παροξετίνη στα 40 mg13. Με βάση αυτές τις μελέτες η συνιστώμενη δόση έναρξης

είναι τα 37.5 mg και η συνήθης θεραπευτική δόση τα 75-150 mg.

5. Άλλα φάρμακα

Η μιρταζαπίνη, ένα αντικαταθλιπτικό σκεύασμα το οποίο ενισχύει τόσο τη

νοραδρενεργική όσο και την σεροτονινεργική διαβίβαση στον εγκέφαλο, έχει

τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητά της στην κατάθλιψη25, αλλά η

αποτελεσματικότητά της στην διαταραχή πανικού δεν είναι επαρκώς τεκμηριωμένη.

Υπάρχει μόνο μια μικρή τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη που συνέκρινε την

μιρταζαπίνη με την φλουοξετίνη, αλλά το μέγεθος του δείγματος (27 ασθενείς

συνολικά εκ των οποίων 22 μόνο ολοκλήρωσαν την μελέτη) καθιστά δύσκολη την

αξιολόγηση των ευρημάτων. Στην μελέτη αυτή δεν παρατηρήθηκε διαφορά με την

φλουοξετίνη26. Καθώς δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες συγκριτικά με placebo

επί του παρόντος η μιρταζαπίνη δεν μπορεί να θεωρηθεί ως θεραπεία πρώτης

γραμμής και οι κλινικοί θα πρέπει να σκέφτονται την χρησιμοποίησή της μόνο

ύστερα από αποτυχία των άλλων θεραπειών ή σε ανθεκτικές περιπτώσεις.

Η βουσπιρόνη, ένας μερικός αγωνιστής των 5-ΗΤ1Α υποδοχέων, έχει

χρησιμοποιηθεί σε δυο τυχαιοποιημένες μελέτες συγκριτικά με placebo αλλά τα

αποτελέσματα ήταν αρνητικά (APA guidelines19). Για τον λόγο αυτό η βουσπιρόνη

δεν συστήνεται για την θεραπεία της διαταραχής πανικού ως μονοθεραπεία.

Η δουλοξετίνη, ένα αντικαταθλιπτικό της κατηγορίας των SNRIs, δεν έχει

επίσης τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητά του στην διαταραχή πανικού καθώς δεν

έχουν δημοσιευθεί μελέτες με ομάδα ελέγχου. Στην βιβλιογραφία αναφέρεται μια

μόνο ανοικτή μελέτη χωρίς ομάδα ελέγχου που συμπεριέλαβε 15 ασθενείς27.

Γ2. Σύγκριση μεταξύ φαρμάκων διαφορετικών κατηγοριών

Διάφορες μετα-αναλύσεις έχουν προσπαθήσει να τεκμηριώσουν κατά πόσο

μια φαρμακευτική τάξη είναι καλύτερη από κάποια άλλη στην βραχυπρόθεσμη

αντιμετώπιση της διαταραχής πανικού. Δεδομένα για την σύγκριση αυτή μπορούν να

προκύψουν είτε από την απευθείας σύγκριση (head to head) μεταξύ δυο ή

περισσότερων σκευασμάτων στην ίδια μελέτη, είτε εμμέσως από διαφορετικές

μελέτες συγκρίνοντας τα μεγέθη του αποτελέσματος (effect size comparison). Και

στις δυο περιπτώσεις η σύγκριση είναι προβληματική καθώς, αφενός οι άμεσες

συγκρίσεις είναι λίγες και τις περισσότερες φορές έχουν σχεδιαστεί για να

τεκμηριώσουν την ισοδυναμία ή την μη κατωτερότητα ενός σκευάσματος (non

inferiority), αφετέρου οι έμμεσες συγκρίσεις πρέπει να γίνονται με άλλη μεθοδολογία

(multiple treatments meta-analysis, βλ. Cipriani et al. 200925 για την κατάθλιψη) η

οποία μέχρι στιγμής δεν έχει εφαρμοστεί στην διαταραχή πανικού. Λαμβάνοντας

υπόψη αυτούς τους περιορισμούς, οι Bakker et al.12 στην μετα-ανάλυσή τους δεν

μπόρεσαν να τεκμηριώσουν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των

τρικυκλικών (ιμιπραμίνης – κλομιπραμίνης) και των SSRIs. Επίσης, στην μετα-

ανάλυση των Gould et al.28 οι συγγραφείς δεν βρήκαν την διαφορά μεταξύ

ιμιπραμίνης – βενζοδιαζεπινών στατιστικά σημαντική. Επί του παρόντος λοιπόν και

μέχρι την διενέργεια μετα-ανάλυσης που θα είναι σε θέση να ιεραρχήσει

μεθοδολογικά σωστά τις διάφορες φαρμακευτικές θεραπείες, δεν μπορούμε να

υποστηρίξουμε ότι κάποια θεραπεία είναι καλύτερη από κάποια άλλη στην

βραχυπρόθεσμη αποτελεσματικότητα.

Γ3. Μελέτες συνδυασμού βενζοδιαζεπινών και SSRIs / SNRIs.

Καθώς η δράση των αντικαταθλιπτικών στην διαταραχή πανικού δεν είναι

άμεση και μπορεί να καθυστερεί μερικές εβδομάδες, αρκετοί κλινικοί συνδυάζουν τα

αντικαταθλιπτικά με μια βενζοδιαζεπίνη για να εκμεταλλευθούν την ταχεία έναρξη

δράσης των τελευταίων29. Στην συνέχεια και μετά την πάροδο 4-6 εβδομάδων

αρχίζουν την σταδιακή διακοπή της βενζοδιαζεπίνης ώστε ο ασθενής να παραμείνει

μόνο με το αντικαταθλιπτικό. Η συνήθης αυτή κλινική πρακτική υποστηρίζεται από

τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες: στις δυο πρώτες χρησιμοποιήθηκε η βενζοδιαζεπίνη

κλοναζεπάμη και οι SSRIs παροξετίνη30 ή σερτραλίνη31, ενώ στην τρίτη η

αλπραζολάμη και διάφοροι SSRIs32. Σε όλες τις μελέτες επιβεβαιώθηκε η ταχύτερη

ανακούφιση από τα συμπτώματα και τα μικρότερα ποσοστά αποχώρησης (dropout)

από τις μελέτες, ενώ υπήρξε η τάση τα θετικά αποτελέσματα να διατηρούνται και

μετά την σταδιακή διακοπή της βενζοδιαζεπίνης. Στην μελέτη της αλπραζολάμης

ωστόσο (συνολικής διάρκειας 8 εβδομάδων) οι μισοί περίπου ασθενείς δεν μπόρεσαν

να ολοκληρώσουν το πρωτόκολλο σταδιακής διακοπής της βενζοδιαζεπίνης στον

προβλεπόμενο χρόνο32. Για τον λόγο αυτό, αλλά και διότι λείπουν μελέτες με

μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης, οι κλινικοί πρέπει να είναι προσεκτικοί με

τον συνδυασμό βενζοδιαζεπινών και SSRIs και συνιστάται να τον χρησιμοποιούν

μόνο όταν κρίνουν ότι η βαρύτητα των συμπτωμάτων το απαιτεί ή όταν η ταχύτερη

ανακούφιση έχει ιδιαίτερη σημασία για τον ασθενή.

Γ4. Σύγκριση μεταξύ αντικαταθλιπτικών και γνωστικής – συμπεριφορικής

ψυχοθεραπείας ή του συνδυασμού τους.

Καθώς σύμφωνα με όλες τις κατευθυντήριες οδηγίες η γνωστική –

συμπεριφορική ψυχοθεραπεία αποτελεί μια καλά μελετημένη θεραπεία πρώτης

γραμμής για την διαταραχή πανικού, είναι πιστεύω χρήσιμο να γίνει μια αναφορά

στην σχετική αποτελεσματικότητα των δυο αυτών θεραπειών. Αυτό είναι ένα

πρακτικό κλινικό ερώτημα που απασχολεί τόσο τους κλινικούς όσο και τους

ασθενείς.

Όπως αναφέρθηκε πιο πριν η σύγκριση αυτή μπορεί να γίνει είτε άμεσα, στην

ίδια μελέτη (head to head comparison), είτε έμμεσα αλλά στην περίπτωση αυτή η

απλή σύγκριση του μεγέθους του αποτελέσματος από διαφορετικές μελέτες δεν

θεωρείται έγκυρη και πρέπει να χρησιμοποιηθούν άλλες πιο πολύπλοκες τεχνικές.

Στη μετα-ανάλυση της Mitte33 έχουν συμπεριληφθεί 11 μελέτες άμεσης σύγκρισης

από τις οποίες συμπεραίνεται ότι η φαρμακοθεραπεία και η ψυχοθεραπεία δεν

παρουσίαζαν στατιστικά σημαντική διαφορά στην βραχυπρόθεσμη (8-12 εβδομάδες)

αντιμετώπιση. Όσον αφορά τον συνδυασμό φαρμακοθεραπείας και γνωστικής-

συμπεριφορικής (ή μόνο συμπεριφορικής) ψυχοθεραπείας έναντι ψυχοθεραπείας

μόνο, η ίδια μετα-ανάλυση αναφέρει ένα μέτριο στατιστικά σημαντικό μέγεθος

αποτελέσματος υπολογισμένο από 20 σχετικές μελέτες.

Ίσως η πιο γνωστή μελέτη που συνέκρινε φαρμακοθεραπεία με ψυχοθεραπεία

είναι αυτή των Barlow et al.34 στις ΗΠΑ. Αυτή ήταν μια διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη

μελέτη η οποία συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της ιμιπραμίνης, της γνωστικής-

συμπεριφορικής ψυχοθεραπείας και του συνδυασμού τους σε 312 συνολικά ασθενείς.

Τόσο στην οξεία φάση που κράτησε 3 μήνες όσο και στην φάση συντήρησης (που

διήρκησε άλλους 6 μήνες) και οι δυο θεραπείες ήταν στατιστικώς σημαντικά

καλύτερες από το εικονικό φάρμακο με ποσοστά ανταπόκρισης στους 3 μήνες 49%

για την γνωστική-συμπεριφορική, 46% για την ιμιπραμίνη και 22% για το placebo. Η

μεταξύ τους διαφορά δεν ήταν σημαντική. Αν και ο συνδυασμός των δυο θεραπειών

είχε ακόμα υψηλότερη ανταπόκριση (60%) αυτή δεν έφτασε την στατιστική

σημαντικότητα σε σχέση με οποιαδήποτε θεραπεία μόνη της. Στην φάση συντήρησης

τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια. Μόνο κατά την τρίτη φάση παρακολούθησης στην

οποία έγινε σταδιακή διακοπή των θεραπειών φάνηκε μια διαφορά υπέρ της

ψυχοθεραπείας με μικρότερο ποσοστό υποτροπών στον 15ο μήνα συνολικής

παρακολούθησης.

Μια άλλη παρόμοια μελέτη έγινε επίσης στην Ολλανδία35,36 στην οποία

συγκρίθηκε φαρμακοθεραπεία με διάφορα SSRIs, γνωστική-συμπεριφορική

ψυχοθεραπεία και ο συνδυασμός τους σε δείγμα 150 ασθενών. Στην μελέτη αυτή ο

συνδυασμός ψυχοθεραπείας και SSRIs ήταν καλύτερος από την ψυχοθεραπεία μόνο

αλλά όχι και από τους SSRIs μόνο. Επίσης υπήρξε μια μικρή υπεροχή των SSRIs

μόνο από την ψυχοθεραπεία μόνο ειδικά στην ανάλυση με βάση την αρχική

τυχαιοποίηση (intent to treat analysis). Σύμφωνα με τους συγγραφείς της μελέτης η

καλύτερη απόδοση των αντικαταθλιπτικών μόνων τους σε σχέση με την προηγούμενη

μελέτη των Barlow et al.34 πιθανότατα οφείλεται στον πολύ μικρότερο αριθμό

ασθενών υπό αντικαταθλιπτικό που αποχώρησαν από τις μελέτες ο οποίος ήταν πολύ

μικρότερος για τους SSRIs στην Ολλανδική μελέτη σε σχέση με την ιμιπραμίνη στην

Αμερικανική μελέτη.

Συμπερασματικά από τις μελέτες αυτές μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η

φαρμακοθεραπεία μόνη της ειδικά με SSRIs αποτελεί μια θεραπευτική επιλογή που

είναι ανάλογης τουλάχιστον αποτελεσματικότητας στην οξεία φάση και στην φάση

συντήρησης σε σχέση με την ψυχοθεραπεία, ενώ ο συνδυασμός των δυο θεραπειών

ενδέχεται να προσφέρει ακόμη περισσότερες δυνατότητες ειδικά όσον αφορά την

μακροπρόθεσμη πρόγνωση. Αξίζει επίσης να σημειωθεί εδώ ότι στις περισσότερες

τυχαιοποιημένες μελέτες συνήθως αποκλείονται από το πρωτόκολλο ασθενείς με

σοβαρή συννοσηρότητα, όπως σοβαρές διαταραχές της διάθεσης, επιβλαβή χρήση

αλκοόλ, διαταραχές προσωπικότητας (π.χ. αποφευκτικού ή οριακού τύπου) ή

ασθενείς με υψηλό αυτοκτονικό κίνδυνο. Οι καταστάσεις αυτές μπορεί να καθιστούν

την επιλογή ενός φαρμάκου πολύ πιο επιτακτική και αναγκαία σε σχέση με μια μη

φαρμακευτική μέθοδο.

Γ5. Μελέτες μακροχρόνιας παρακολούθησης και πρόληψης των υποτροπών

Η συνολική διάρκεια της θεραπείας είναι ένα από τα πιο σημαντικά

προβλήματα που έχει να αντιμετωπίσει ο κλινικός στην διαταραχή πανικού. Οι

περισσότερες μελέτες συνήθως έχουν σχεδιαστεί για την τεκμηρίωση της

βραχυπρόθεσμης αποτελεσματικότητας των διαφόρων φαρμακευτικών σκευασμάτων

και η περίοδος της τυχαιοποίησης σπανίως εκτείνεται πέραν των 12 εβδομάδων. Σε

πολλές μελέτες γίνεται επέκταση (extension) της μελέτης για περισσότερο χρονικό

διάστημα με σκοπό να αξιολογηθεί το όφελος της συνέχισης της θεραπείας και μετά

από το διάστημα της τυχαιοποίησης (θεραπεία συντήρησης). Οι περισσότερες από

αυτές τις μελέτες έχουν δείξει ότι η συνέχιση της θεραπείας από έξι μήνες έως δύο

χρόνια μπορεί να είναι ωφέλιμη και σε γενικές γραμμές συστήνεται από όλες τις

κατευθυντήριες οδηγίες. Τέτοιες μελέτες υπάρχουν για όλες τις φαρμακευτικές τάξεις

που έχουν τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητά τους στην οξεία φάση. Ειδικότερα

για τις βενζοδιαζεπίνες, η αλπραζολάμη σε μια μελέτη χρησιμοποιήθηκε έως και 2

χρόνια μετά χωρίς να αναφερθεί ανάπτυξη ανοχής αν και οι ερευνητές ανέφεραν

δυσκολία διακοπής της ουσίας στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών37.

Ένα σχέδιο μελέτης που είναι πιο ισχυρό είναι αυτό της πρόληψης των

υποτροπών κατά το οποίο όλοι οι ασθενείς που απάντησαν αρχικά στο δραστικό

σκεύασμα στην συνέχεια τυχαιοποιούνται είτε στην συνέχιση του δραστικού

φαρμάκου είτε γυρνούν σε εικονικό φάρμακο υπό τυφλές διαδικασίες. Με αυτόν τον

τρόπο αποφεύγονται προβλήματα με συστηματικά σφάλματα, είτε επιλογής (selection

bias) είτε πληροφορίας (information bias).

Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση του 201138 οι συγγραφείς ανασκόπησαν όλες

τις μελέτες πρόληψης των υποτροπών στις πέντε βασικές αγχώδεις διαταραχές. Στην

περίπτωση της διαταραχής πανικού συμπεριέλαβαν έξι τέτοιες μελέτες (δυο για την

σερτραλίνη και από μία για τις φλουοξετίνη, παροξετίνη, ιμιπραμίνη και

βενλαφαξίνη). Η διάρκεια στις περισσότερες μελέτες αυτού του τύπου κυμαίνεται

μεταξύ 6 και 12 μηνών. Η πιθανότητα υποτροπής συνολικά με placebo συγκριτικά με

την παραμονή σε αντικαταθλιπτικό ήταν περίπου 2,5 φορές υψηλότερη. Κατά μέσο

όρο για να προβλεφθεί μια παραπάνω υποτροπή πρέπει να συνεχίσουν το δραστικό

φάρμακο έξι ασθενείς, αριθμός που θεωρείται ικανοποιητικός από κλινική σκοπιά38.

Από τα παραπάνω ευρήματα γίνεται φανερό ότι η συνέχιση της αγωγής για

ικανό χρονικό διάστημα, περίπου 12 μήνες, θεωρείται ασφαλής και αποτελεσματική.

Στην πράξη πολλοί κλινικοί συχνά συστήνουν συνέχιση της θεραπείας για

μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (2 έτη). Με δεδομένη την έλλειψη σχετικών μελετών,

η απόφαση για συνέχιση ή διακοπή της θεραπείας θα εξαρτηθεί από διάφορους

παράγοντες όπως: η προτίμηση του ίδιου του ασθενή, η ανοχή στην φαρμακευτική

αγωγή και η απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών, η ύφεση της συμπτωματολογίας για

ικανό χρονικό διάστημα, η ηλικία, η παρουσία ή το ιστορικό κατάθλιψης ή άλλων

ψυχιατρικών διαταραχών. Κατά την διάρκεια της διακοπής μπορεί να είναι

απαραίτητη η ψυχοθεραπευτική υποστήριξη του ασθενή39 ενώ η διακοπή συστήνεται

να γίνεται με αργό ρυθμό, π.χ. 10 mg ανά δυο εβδομάδες για τους SSRIs

φλουοξετίνη, παροξετίνη ή σιταλοπράμη40 και ανάλογα για τους άλλους SSRIs /

SNRIs.

Γ6. Αντιμετώπιση των ανθεκτικών στην θεραπεία ασθενών

Η φαρμακευτική αντιμετώπιση πρώτης γραμμής της διαταραχής πανικού

μπορεί να επιφέρει πλήρη ύφεση της συμπτωματολογίας σε ένα ποσοστό ασθενών

που κυμαίνεται μεταξύ 40% - 60% των ασθενών ανάλογα με την μελέτη. Το ποσοστό

ανταπόκρισης αλλά όχι πλήρους ύφεσης (συνήθως εκτιμούμενο ως μείωση κατά 50%

περίπου του αριθμού των κρίσεων πανικού) είναι ακόμη μεγαλύτερο (60-80%).

Ωστόσο, ένας αριθμός ασθενών μπορεί να παραμένει με συμπτωματολογία ή να μην

ανταποκρίνεται στην θεραπεία.

Στις ανθεκτικές περιπτώσεις ο κλινικός θα πρέπει πρώτα απ’ όλα να

προσπαθεί να αποσαφηνίσει τις αιτίες της πτωχής έκβασης πριν την αποδώσει σε

ελλιπή αποτελεσματικότητα του επιλεγέντος σκευάσματος. Εκτός της βαρύτητας της

αρχικής συμπτωματολογίας, άλλοι παράγοντες που πρέπει να συνεκτιμηθούν για την

θεραπευτική αποτυχία είναι η παρουσία συννοσηρότητας με διαταραχές

συναισθήματος ή διαταραχές προσωπικότητας και η συνεργασία του ασθενή στην

σωστή λήψη της αγωγής (compliance). Τονίζεται ιδιαίτερα η παρουσία αστάθειας του

συναισθήματος η οποία μπορεί να υποδηλώνει συννοσηρότητα με διπολική τύπου Ι ή

ΙΙ η οποία να απαιτεί αγωγή με σταθεροποιητικό όπως το βαλπροϊκό οξύ41.

Οι δυνατότητες που υπάρχουν για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής στην

συνήθη θεραπεία διαταραχή πανικού περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων: την αναμονή

στην ίδια δόση για περισσότερες εβδομάδες (συνολικά 12 εβδομάδες) καθώς κάποιοι

ασθενείς μπορεί να χρειάζονται περισσότερο χρόνο42, την αύξηση της δόσης του ίδιου

φαρμάκου και αναμονή για άλλες 4-6 εβδομάδες, την αλλαγή του φαρμάκου με άλλο

σκεύασμα είτε της ίδιας είτε άλλης φαρμακευτικής τάξης, την επαύξηση της δράσης

του αρχικού φαρμάκου με την προσθήκη και άλλου φαρμάκου άλλης τάξης (π.χ.

προσθήκη βενζοδιαζεπίνης σε SSRI) και την παραπομπή του ασθενή για γνωστική-

συμπεριφορική ψυχοθεραπεία. Σε μια πρόσφατη μελέτη43 μελετήθηκαν διάφορες από

τις προσφερόμενες αυτές επιλογές σε ασθενείς με διαταραχή πανικού που δεν

πληρούσαν τα κριτήρια της ύφεσης μετά από έξι εβδομάδες θεραπείας με σερτραλίνη

ή εσκιταλοπράμη. Στην δεύτερη φάση οι ασθενείς αυτοί τυχαιοποιήθηκαν με διπλό

τυφλό τρόπο είτε σε αύξηση της δόσης του SSRI είτε σε προσθήκη placebo (δηλαδή

παραμονή στην ίδια δόση). Τα ποσοστά ύφεσης που επιτεύχθηκαν μετά από άλλες έξι

εβδομάδες θεραπείας ήταν τα ίδια και στις δυο περιπτώσεις και έτσι δεν

επιβεβαιώθηκε ότι η αύξηση της δόσης είναι αναγκαία. Τέλος, στην τρίτη φάση

ασθενείς που δεν ήταν ακόμη σε ύφεση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με SSRI

τυχαιοποιήθηκαν είτε σε προσθήκη κλοναζεπάμης είτε σε επιπρόσθετη γνωστική-

συμπεριφορική ψυχοθεραπεία για άλλες 12 εβδομάδες. Και σε αυτή την φάση δεν

υπήρξε διαφορά μεταξύ των δυο παρεμβάσεων αλλά περίπου το 10% των ανθεκτικών

αυτών ασθενών παρουσίασε τελικά ύφεση των συμπτωμάτων του43. Από την μελέτη

αυτή συμπεραίνεται ότι όλες αυτές οι επιλογές μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε

ανθεκτικές περιπτώσεις, αλλά επισημαίνεται η δυσκολία επίτευξης ύφεσης εφόσον

αυτή δεν επιτευχθεί μετά την πάροδο 3 μηνών θεραπείας με έναν SSRI ή έξι μηνών

με συνδυασμό διαφόρων φαρμακευτικών σκευασμάτων ή και ψυχοθεραπείας.

Γ7. Ανεπιθύμητες Ενέργειες της φαρμακευτικής αγωγής

Καθώς η αποτελεσματικότητα των διαφόρων σκευασμάτων είναι συγκρίσιμη,

το προφίλ ανοχής και ασφάλειας του κάθε σκευάσματος αποκτά ιδιαίτερη σημασία

για την εξατομίκευση της θεραπείας. Οι συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες των τριών

κύριων φαρμακευτικών τάξεων που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της

διαταραχής πανικού (τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, SSRIs / SNRIs, βενζοδιαζεπίνες)

είναι γνωστές και αναφέρονται στο Συνταγολόγιο του Εθνικού Οργανισμού

Φαρμάκων (ΕΟΦ - http://www.eof.gr/web/guest/gnf). Μια συνοπτική παρουσίασή

τους γίνεται επίσης στον σχετικό πίνακα των κατευθυντήριων οδηγιών της

Βρετανικής Εταιρίας Ψυχοφαρμακολογίας44.

Σε γενικές γραμμές οι SSRIs μπορούν να προκαλέσουν αϋπνία,

γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, τάση για έμετο) και νευρικότητα ή επίταση του

άγχους κατά την έναρξη της αγωγής (πρώτες 1-2 εβδομάδες), ενέργειες οι οποίες

μπορούν να περιοριστούν εάν η δόση έναρξης είναι η μισή της συνήθους

θεραπευτικής. Ένα σημαντικό πρόβλημα το οποίο μπορεί να παραμένει είναι οι

σεξουαλικές δυσλειτουργίες που μπορεί να κυμαίνονται από 10 – 40% ανάλογα με το

φάρμακο και την μέθοδο εκτίμησης45, ενώ η παροξετίνη μπορεί να προκαλέσει

επιπρόσθετα και αύξηση του βάρους. Το δυναμικό τοξικότητας των SSRIs σε

υπερδοσολογία είναι χαμηλό για όλους τους SSRIs. Κατά την διακοπή τους όλοι οι

SSRIs μπορεί να δημιουργήσουν ένα ήπιο και παροδικό σύνδρομο απόσυρσης

(χαρακτηριζόμενο από ζάλη, αστάθεια, άγχος, ανησυχία, κεφαλαλγία, ναυτία,

ληθαργικότητα) το οποίο όμως μπορεί να είναι πιο έντονο με την παροξετίνη40,45. Για

τον λόγο αυτό συστήνεται η σταδιακή διακοπή ιδιαίτερα της τελευταίας.

Η βενλαφαξίνη έχει παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες με αυτές των SSRIs

αλλά μπορεί να παρουσιάσει επιπρόσθετα ήπιες αντιχολινεργικές παρενέργειες και

αύξηση της πίεσης ιδιαίτερα σε δόσεις άνω των 300 mg. Όπως και με την παροξετίνη,

το σύνδρομο απόσυρσης της βενλαφαξίνης μπορεί να είναι πιο έντονο οπότε

συστήνεται αργή και σταδιακή διακοπή44.

Τα τρικυκλικά έχουν ισχυρότερες αντιχολινεργικές παρενέργειες και

επιπρόσθετα προκαλούν μεγαλύτερη καταστολή και πτώση της πίεσης, ενώ είναι

δυνητικά καρδιοτοξικές ακόμη και στις συνήθεις δόσεις αλλά περισσότερο σε

υπερδοσολογία γι’ αυτό και συστήνεται ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος πριν την

έναρξη της θεραπείας και τακτική παρακολούθηση.

Οι βενζοδιαζεπίνες προκαλούν καταστολή, ειδικά κατά την έναρξη της

αγωγής και γνωστικές διαταραχές (προσοχή, συγκέντρωση, μνήμη). Ωστόσο το

κυριότερο μειονέκτημα είναι η ανάπτυξη ανοχής και εξάρτησης η οποία μπορεί να

γίνει σημαντικό πρόβλημα σε ευάλωτα άτομα ή σε ασθενείς με προηγούμενο σχετικό

ιστορικό. Λόγω της ανοχής η απότομη διακοπή των βενζοδιαζεπινών ύστερα από

λήψη 2-4 μηνών μπορεί να δημιουργήσει συμπτώματα στέρησης. Όπως αναφέρθηκε

πιο πριν, η διακοπή των βενζοδιαζεπινών και ιδιαίτερα της αλπραζολάμης μπορεί να

είναι δύσκολη για αρκετούς ασθενείς32. Υπάρχουν ασθενείς ενδείξεις ότι η

κλοναζεπάμη μπορεί να είναι πιο εύκολο να διακοπεί σταδιακά (με ρυθμό όχι

μεγαλύτερο των 0.25 mg ανά εβδομάδα) αλλά δεν υπάρχει απευθείας σύγκριση σε

τυχαιοποιημένη μελέτη με την αλπραζολάμη για την εξαγωγή πιο σίγουρων

συμπερασμάτων46.

Γ8. Σύνοψη των ευρημάτων και συστάσεις των διεθνών επιστημονικών εταιριών

Από την προηγούμενη ανάλυση γίνεται φανερό ότι υπάρχει μια μεγάλη

ποικιλία φαρμακευτικών σκευασμάτων τα οποία έχουν τεκμηριώσει την

αποτελεσματικότητα και ασφάλειά τους στην αντιμετώπιση της διαταραχής πανικού,

τόσο στην οξεία φάση όσο και στην φάση συντήρησης. Λαμβάνοντας υπόψη τις

μελέτες που προαναφέρθησαν, τις κατευθυντήριες οδηγίες των οργανισμών του

πίνακα 1 και την καθημερινή κλινική εμπειρία μπορούμε να συνοψίσουμε τις

συστάσεις για την φαρμακευτική αντιμετώπιση της διαταραχής πανικού ως εξής:

Θεραπείες με τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα αποτελούν όλοι οι

SSRIs, κάποια τρικυκλικά (κλομιπραμίνη, ιμιπραμίνη), κάποιες

βενζοδιαζεπίνες (κυρίως αλπραζολάμη, κλοναζεπάμη) και η βενλαφαξίνη.

Καθώς οι SSRIs έχουν ένα καλύτερο προφίλ ασφάλειας / ανοχής σε σχέση

με τα τρικυκλικά ή τις βενζοδιαζεπίνες και έχουν μελετηθεί περισσότερο σε

σχέση με την βενλαφαξίνη συστήνονται ως θεραπεία πρώτης γραμμής στις

δοσολογίες που φαίνονται στον πίνακα 2. Οποιοδήποτε ωστόσο φάρμακο

που έχει τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητά του μπορεί επίσης να

χρησιμοποιηθεί και η επιλογή του σκευάσματος θα βασιστεί στην κλινική

εικόνα, το προηγούμενο ιστορικό, την προτίμηση του ασθενή,

δημογραφικούς παράγοντες, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών και

την ατομική κλινική εμπειρία του θεράποντος ιατρού.

Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της αγωγής πρώτης γραμμής δεν

πρέπει να γίνει πριν περάσουν τουλάχιστον 3 μήνες.

Οι ασθενείς που απαντούν κατά την θεραπεία της οξείας φάσης μπορούν

να διατηρηθούν στην ίδια θεραπεία τουλάχιστον για άλλους 6 – 12 μήνες με

στόχο την πρόληψη των υποτροπών. Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να

γίνεται σταδιακά

Για τις ανθεκτικές περιπτώσεις υπάρχει σχετική έλλειψη μελετών αλλά οι

προσφερόμενες επιλογές περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων την αναμονή στην

ίδια δόση για περισσότερο χρονικό διάστημα, την αύξηση της δόσης, την

αλλαγή σκευάσματος είτε της ίδιας είτε άλλης φαρμακευτικής τάξης, την

προσθήκη βενζοδιαζεπίνης σε SSRI ή αντίστροφα και τέλος τον συνδυασμό

φαρμακοθεραπείας και ψυχοθεραπείας γνωστικού – συμπεριφορικού τύπου.

Βιβλιογραφικές Αναφορές

1. Hinton D, Nathan M, Bird B, Park L. Panic probes and the identification of panic: a historical and cross-cultural perspective. Cult Med Psychiatry 2002; 26:137-53.2. Andrews G, Slade T. Agoraphobia without a history of panic disorder may be part of the panic disorder syndrome. J Nerv Ment Dis 2002; 190: 624-30.3. Goodwin RD, Faravelli C, Rosi S, Cosci F, Truglia E, de Graaf R, Wittchen HU. The epidemiology of panic disorder and agoraphobia in Europe. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 1:435-43.4. Skapinakis P, Lewis G, Davies S, Brugha T, Prince M, Singleton N. Panic disorder and subthreshold panic in the UK general population: epidemiology, comorbidity and functional limitation. Eur Psychiatry. 2011 Sep;26(6):354-625. Batelaan NM, de Graaf R, Spijker J, Smit JH, van Balkom AJ, Vollebergh WA, Beekman AT. The course of panic attacks in individuals with panic disorder and subthreshold panic disorder: a population-based study. J Affect Disord. 2010 Feb;121(1-2):30-8. 6. Bruce SE, Yonkers KA, Otto MW, Eisen JL, Weisberg RB, Pagano M, Shea MT, Keller MB. Influence of psychiatric comorbidity on recovery and recurrence in generalized anxiety disorder, social phobia, and panic disorder: a 12-year prospective study. Am J Psychiatry. 2005 Jun;162(6):1179-87. 7. Roy-Byrne PP, Craske MG, Stein MB. Panic disorder. Lancet. 2006 Sep 16;368(9540):1023-32.8. Graeff FG, Silveira MC, Nogueira RL, Audi EA, Oliveira RM. Role of the amygdala and periaqueductal gray in anxiety and panic. Behav Brain Res. 1993 Dec 20;58(1-2):123-31.9. Klein DF. Delineation of Two Drug-Responsive Anxiety Syndromes Psychopharmacologia. 1964 Jun 8;5:397-408.10. Wilkinson G, Balestrieri M, Ruggeri M, Bellantuono C. Meta-analysis of double-blind placebo-controlled trials of antidepressants and benzodiazepines for patients with panic disorders. Psychol Med. 1991 Nov;21(4):991-8.11. Otto MW, Tuby KS, Gould RA, McLean RY, Pollack MH. An effect-size analysis of the relative efficacy and tolerability of serotonin selective reuptake inhibitors for panic disorder. Am J Psychiatry. 2001 Dec;158(12):1989-92.12. Bakker A, van Balkom AJ, Spinhoven P. SSRIs vs. TCAs in the treatment of panic disorder: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2002 Sep;106(3):163-7.13. Pollack MH, Lepola U, Koponen H, Simon NM, Worthington JJ, Emilien G, Tzanis E, Salinas E, Whitaker T, Gao B. A double-blind study of the efficacy of venlafaxine extended-release, paroxetine, and placebo in the treatment of panic disorder. Depress Anxiety. 2007;24(1):1-14.14. Mattick RP, Andrews G, Hadzi-Pavlovic D, Christensen H. Treatment of panic and agoraphobia. An integrative review. J Nerv Ment Dis. 1990 Sep;178(9):567-7615. Johnston DG, Troyer IE, Whitsett SF. Clomipramine treatment of agoraphobic women. An eight-week controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 1988 May;45(5):453-9.16. Lecrubier Y, Bakker A, Dunbar G, Judge R. A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Collaborative Paroxetine Panic Study Investigators. Acta Psychiatr Scand. 1997 Feb;95(2):145-52.17. Caillard V, Rouillon F, Viel JF, Markabi S. Comparative effects of low and high doses of clomipramine and placebo in panic disorder: a double-blind controlled study. French University Antidepressant Group. Acta Psychiatr Scand. 1999 Jan;99(1):51-8.

18. Stahl SM, Gergel I, Li D. Escitalopram in the treatment of panic disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2003 Nov;64(11):1322-7. 19. Work Group on Panic Disorder (January 2009). "APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition".20. Ballenger JC, Burrows GD, DuPont RL Jr, Lesser IM, Noyes R Jr, Pecknold JC, Rifkin A, Swinson RP. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. I. Efficacy in short-term treatment. Arch Gen Psychiatry. 1988 May;45(5):413-22. 21. Moroz G, Rosenbaum JF. Efficacy, safety, and gradual discontinuation of clonazepam in panic disorder: a placebo-controlled, multicenter study using optimized dosages. J Clin Psychiatry. 1999 Sep;60(9):604-12.22. Moylan S, Staples J, Ward SA, Rogerson J, Stein DJ, Berk M. The efficacy and safety of alprazolam versus other benzodiazepines in the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol. 2011 Oct;31(5):647-52. 23. Bradwejn J, Ahokas A, Stein DJ, Salinas E, Emilien G, Whitaker T. Venlafaxine extended-release capsules in panic disorder: flexible-dose, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry. 2005 Oct;187:352-9.24. Liebowitz MR, Asnis G, Mangano R, Tzanis E. A double-blind, placebo-controlled, parallel-group, flexible-dose study of venlafaxine extended release capsules in adult outpatients with panic disorder. J Clin Psychiatry. 2009 Apr;70(4):550-61. 25. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Geddes JR, Higgins JP, Churchill R, Watanabe N, Nakagawa A, Omori IM, McGuire H, Tansella M, Barbui C. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2009 Feb 28;373(9665):746-58.26. Ribeiro L, Busnello JV, Kauer-Sant'Anna M, Madruga M, Quevedo J, Busnello EA, Kapczinski F. Mirtazapine versus fluoxetine in the treatment of panic disorder. Braz J Med Biol Res. 2001 Oct;34(10):1303-7.27. Simon NM, Kaufman RE, Hoge EA, Worthington JJ, Herlands NN, Owens ME, Pollack MH. Open-label support for duloxetine for the treatment of panic disorder. CNS Neurosci Ther. 2009 Winter;15(1):19-23.28. Gould, RA, Otto MW, Pollack MH. A meta-analysis of treatment outcome for panic disorder. Clinical Psychology Review, Vol 15(8), 1995, 819-844.29. Susman J, Klee B. The Role of High-Potency Benzodiazepines in the Treatment of Panic Disorder. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2005;7(1):5-11.30. Pollack MH, Simon NM, Worthington JJ, Doyle AL, Peters P, Toshkov F, Otto MW. Combined paroxetine and clonazepam treatment strategies compared to paroxetine monotherapy for panic disorder. J Psychopharmacol. 2003 Sep;17(3):276-82. 31. Goddard AW, Brouette T, Almai A, Jetty P, Woods SW, Charney D. Early coadministration of clonazepam with sertraline for panic disorder. Arch Gen Psychiatry. 2001 Jul;58(7):681-6. 32. Katzelnick DJ, Saidi J, Vanelli MR, Jefferson JW, Harper JM, McCrary KE. Time to response in panic disorder in a naturalistic setting: combination therapy with alprazolam orally disintegrating tablets and serotonin reuptake inhibitors compared to serotonin reuptake inhibitors alone. Psychiatry (Edgmont). 2006 Dec;3(12):39-49.33. Mitte K. A meta-analysis of the efficacy of psycho- and pharmacotherapy in panic disorder with and without agoraphobia. J Affect Disord. 2005 Sep;88(1):27-45.34. Barlow DH, Gorman JM, Shear MK, Woods SW. Cognitive-behavioral therapy, imipramine, or their combination for panic disorder: A randomized controlled trial. JAMA. 2000 May 17;283(19):2529-36.35. van Apeldoorn FJ, van Hout WJ, Mersch PP, Huisman M, Slaap BR, Hale WW 3rd, Visser S, van Dyck R, den Boer JA. Is a combined therapy more effective than either CBT or SSRI

alone? Results of a multicenter trial on panic disorder with or without agoraphobia. Acta Psychiatr Scand. 2008 Apr;117(4):260-70.36. van Apeldoorn FJ, Timmerman ME, Mersch PP, van Hout WJ, Visser S, van Dyck R, den Boer JA. A randomized trial of cognitive-behavioral therapy or selective serotonin reuptake inhibitor or both combined for panic disorder with or without agoraphobia: treatment results through 1-year follow-up. J Clin Psychiatry. 2010 May;71(5):574-86. 37. Rickels K, Schweizer E. Panic disorder: long-term pharmacotherapy and discontinuation. J Clin Psychopharmacol. 1998 Dec;18(6 Suppl 2):12S-18S.38. Donovan MR, Glue P, Kolluri S, Emir B. Comparative efficacy of antidepressants in preventing relapse in anxiety disorders - a meta-analysis. J Affect Disord. 2010 Jun;123(1-3):9-16.39. Otto MW, Pollack MH, Sachs GS, Reiter SR, Meltzer-Brody S, Rosenbaum JF. Discontinuation of benzodiazepine treatment: efficacy of cognitive-behavioral therapy for patients with panic disorder. Am J Psychiatry. 1993 Oct;150(10):1485-90.40. Fava GA, Bernardi M, Tomba E, Rafanelli C. Effects of gradual discontinuation of selective serotonin reuptake inhibitors in panic disorder with agoraphobia. Int J Neuropsychopharmacol. 2007 Dec;10(6):835-8.41. Perugi G, Frare F, Toni C, Tusini G, Vannucchi G, Akiskal HS. Adjunctive valproate in panic disorder patients with comorbid bipolar disorder or otherwise resistant to standard antidepressants: a 3-year "open" follow-up study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2010 Oct;260(7):553-60.42. Michelson D, Allgulander C, Dantendorfer K, Knezevic A, Maierhofer D, Micev V, Paunovic VR, Timotijevic I, Sarkar N, Skoglund L, Pemberton SC. Efficacy of usual antidepressant dosing regimens of fluoxetine in panic disorder: randomised, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry. 2001 Dec;179:514-8. 43. Simon NM, Otto MW, Worthington JJ, Hoge EA, Thompson EH, Lebeau RT, Moshier SJ, Zalta AK, Pollack MH. Next-step strategies for panic disorder refractory to initial pharmacotherapy: a 3-phase randomized clinical trial. J Clin Psychiatry. 2009 Nov;70(11):1563-70. 44. Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ, Bandelow B, Bond A, Davidson JR, den Boer JA, Fineberg NA, Knapp M, Scott J, Wittchen HU; British Association for Psychopharmacology. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2005 Nov;19(6):567-96.45. Ferguson JM. SSRI Antidepressant Medications: Adverse Effects and Tolerability. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001 Feb;3(1):22-27.46. Nardi AE, Freire RC, Valen a AM, Amrein R, de Cerqueira AC, Lopes FL, Nascimento I, Mezzasalma MA, Veras AB, Sardinha A, de Carvalho MR, da Costa RT, Levitan MN, de-Melo-Neto VL, Soares-Filho GL, Versiani M. Tapering clonazepam in patients with panic disorder after at least 3 years of treatment. J Clin Psychopharmacol. 2010 Jun;30(3):290-3.47. Canadian Psychiatric Association. Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders. Can J Psychiatry. 2006 Jul;51(8 Suppl 2):9S-91S.48. Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ; WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Anxiety, Obsessive-Compulsive and Post-Traumatic Stress Disoders, World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders - first revision. World J Biol Psychiatry. 2008;9(4):248-312.49. Boyer W. Serotonin uptake inhibitors are superior to imipramine and alprazolam in alleviating panic attacks: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol. 1995 Mar;10(1):45-9.

50. Pohl RB, Wolkow RM, Clary CM. Sertraline in the treatment of panic disorder: a double-blind multicenter trial. Am J Psychiatry. 1998 Sep;155(9):1189-95.51. Wade AG, Lepola U, Koponen HJ, Pedersen V, Pedersen T. The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry. 1997 Jun;170:549-53.52. Asnis GM, Hameedi FA, Goddard AW, Potkin SG, Black D, Jameel M, Desagani K, Woods SW. Fluvoxamine in the treatment of panic disorder: a multi-center, double-blind, placebo-controlled study in outpatients. Psychiatry Res. 2001 Aug 5;103(1):1-14.

ΠΙΝΑΚΕΣ

Πίνακας 1: Δημοσιευμένες μετα-αναλύσεις μελετών που αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα φαρμακευτικών παρεμβάσεων για την αντιμετώπιση της διαταραχής πανικού με ή χωρίς αγοραφοβία και κατευθυντήριες οδηγίες μεγάλων οργανισμών

Συγγραφέας-Έτος Τίτλος Περίοδος ανασκόπησης

Φάρμακα που ανασκοπήθηκαν Αριθμός μελετών

Κύρια αποτελέσματα Σχόλια

Μετα-αναλύσεις

Mattick 199014 Treatment of Panic and agoraphobia. An integrative review

1973 - 1988 Διαζεπάμη, αλπραζολάμη, Ιμιπραμίνη

13 Effect SizeΔιαζεπάμη 0.56 (0.07)Αλπραζολάμη 1.04 (0.67)Ιμιπραμίνη 1.01 (0.57)

Wilkinson 199110 Meta-analysis of double-blind placebo-controlled trials of antidepressants and benzodiazepines for patients with panic disorders

1970-1990 Βενζοδιαζεπίνες vs placebo (αλπραζολάμη, διαζεπάμη, κλοναζεπάμη)Αντικαταθλιπτικά vs placebo (Ιμιπραμίνη, Τραζοδόνη, Φενελζίνη)

19 Για την ιμιπραμίνη μέση τιμή του effect size 0.66 (95% CI 0.17 – 0.81) ενώ για τις βενζοδιαζεπίνες 0.37 (95% CI 0.24 – 0.89)

Boyer 199549 Serotonin uptake inhibitors are superior to imipramine and alprazolam in alleviating panic attacks: a meta-analysis

1980 - 1993 Αλπραζολάμη, Ιμιπραμίνη, SRIs (Φλουβοξαμίνη –5, Παροξετίνη –1, Κλομιπραμίνη –3)(Όλες οι μελέτες σε σύγκριση με placebo)

27 Η βελτίωση με τους SSRIs ήταν σύμφωνα με την σύγκριση των ES μεγαλύτερη σε σχέση με ιμιπραμίνη και αλπραζολάμη, ενώ μεταξύ των δυο τελευταίων δεν υπήρχε διαφορά.

Gould 199528 A meta-analysis of treatment outcome for panic disorder

1974 - 1994 Αλπραζολάμη, Κλοναζεπάμη, Ιμιπραμίνη. 16 ES για την ιμιπραμίνη 0.55, για τις βενζοδιαζεπίνες 0.40, μέση τιμή για όλες 0.47 (95% CI 0.38 – 0.54)

Δεν συμπεριέλαβε SSRIs

Otto 200111 An Effect-Size Analysis of the Relative Efficacy and Tolerability of Serotonin

1990 - 1998 SSRIs (Φλουβοξαμίνη –4, Παροξετίνη –3, Σιταλοπράμη –1, Φλουοξετίνη –1, Σερτραλίνη -3)

12 Εύρος ES 0.21 – 0.89, μέση τιμή ES 0.55Οι συγγραφείς αναφέρουν

Selective Reuptake Inhibitors for Panic Disorder

(Όλες οι μελέτες σε σύγκριση με placebo) ότι το ES για τους SSRIs που βρήκαν δεν διαφέρει από αυτό που βρήκαν οι Gould et al για την ιμιπραμίνη

Bakker 200212 SSRIs vs. TCAs in the treatment of Panic disorder: a meta-analysis

1980-1999 Τρικυκλικά (Ιμιπραμίνη –21, Κλομιπραμίνη – 7, Δεσιπραμίνη -1, Νορτρυπτιλίνη -1)SSRIs (Φλουβοξαμίνη -8, Φλουοξετίνη -6, Παροξετίνη -4, Σιταλοπράμη -3, Σερτραλίνη -2)

43 ES για ιμιπραμίνη:1.54, κλομιπραμίνη: 2.22,SSRIs: από 0.75 – 1.92Δεσιπραμίνη και νορτριπτυλίνη αναποτελεσματικά.Η διαφορά μεταξύ των δυο τρικυκλικών και των SSRIs μη σημαντική αλλά περισσότερα drop-outs στα τρικυκλικά

Περιλαμβάνει και 9 μελέτες που δεν ήταν τυχαιοποιημένες.

Mitte 200533 A meta-analysis of the efficacy of psycho- and pharmacotherapy in panic disorder with and without agoraphobia

1970 - 2002 Αναφέρεται γενική σύγκριση μεταξύ βενζοδιαζεπινών, τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (κυρίως ιμιπραμίνης) και SSRIs.

53 Το μέσο ES ήταν 0.38 (95% CI 0.31 – 0.44) χωρίς διαφορές μεταξύ των διαφορετικών ομάδων φαρμάκων.

Περιλαμβάνει και μελέτες που δεν είναι τυχαιοποιημένες

Κατευθυντήριες Οδηγίες

Baldwin 200544 Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from the British Association for Psychopharmacology

British Association for Psychopharmacology

Swinson 200647 Clinical Practice Guidelines for the management of Anxiety Disorders of the Canadian Psychiatric Association

Canadian Psychiatric Association

Bandelow 200848 World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the

World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)

Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Post-Traumatic Stress Disorders First Revision

Stein 200919 Practice guideline for the treatment of patients with panic disorder of the American Psychiatric Association.

American Psychiatric Association

Πίνακας 2: Εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) με ένδειξη στην διαταραχή πανικού

SSRI* Δόση Έναρξης Συνήθης Θεραπευτική Δόση

Εσκιταλοπράμη (Stahl et al. 200318) 5-10 10-20

Παροξετίνη (Lecrubier et al. 199716) 10 20-40

Σερτραλίνη (Pohl et al. 199850) 25 50-200

Σιταλοπράμη (Wade et al. 199751) 10 20-30

Φλουβοξαμίνη (Asnis et al. 200152) 50 100-200

Φλουοξετίνη (Michelson et al. 200142) 10 20-40

* Σε παρένθεση αναφέρεται η κύρια τυχαιοποιημένη μελέτη του αντίστοιχου φαρμάκου

Γραφημα από Skapinakis et al. 20104

28.00

33.00

38.00

43.00

48.00

sf12_mcs sf12_pcs

heart problems

diabetes

arthritis

asthma

subthreshold panic

AG without panic

panic without AG

Panic with AG

depression

Γράφημα 1: Σκορ στην συνοπτική κλίμακα ψυχικής (mcs) και σωματικής υγείας (pcs) του ερωτηματολογίου για την ποιότητα ζωής Short Form 12 (SF12) για επιλεγμένες χρόνιες παθολογικές διαταραχές και σύνδρομα σχετιζόμενα με τον πανικό. Επισημαίνεται η μεγάλη επιβάρυνση που προκαλεί η διαταραχή πανικού με αγοραφοβία και στις δυο συνοπτικές κλίμακες ακόμη και σε σύγκριση με την κατάθλιψη και άλλες σοβαρές παθολογικές διαταραχές. (AG: Αγοραφοβία)