Βιολογική Προσέγγιση της Σχιζοφρένειας

Θεραπεία στην ΣχιζόφρένειαΒιολογική Προσέγγιση

Νικήτας Αρναούτογλου

Β΄ Ψυχιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική Α.Π.Θ.

Ιστορική Αναδρομή

• Στις 11/12/1950 πρωτοσυντίθεται η χλωροπρομαζίνη

Henri Laborit(1914 – 1995)

Henri Laborit(1914 – 1995)

Nathan Kline(1914 – 1995)

Pierre Deniker(1917 - 1998)

Ο Χειρούργοςτο 1950

Η Ρ ε σ ε ρ π ί ν η

Οι Ψυχίατροι το 1952

Paul Janssen(1926 – 2003)

Η Α λ ο π ε ρ ι δ ό λ η

Ντοπαμινεργική Οδολογία1) Η Μελαινοραβδωτή οδός (μέλαινα έως κερκοφόρος/ βασικά γάγγλια ) πιστεύεται ότι

ελέγχει τις κινήσεις (π.χ. νόσος πάρκινσον, φαρμ. Παρκινσονισμό).

2) Η Μεταιχμιακή οδός (κοιλιακή καλυπτρική περιοχή έως επικλινή πυρήνα) ελέγχει τις ευχάριστες αισθήσεις, συμπεριφορές, έντονη εφορία ναρκωτικών καθώς και προκαλεί τις παραισθήσεις – ψευδαισθήσεις της ψύχωσης

3) Η Μέσοφλοική ή Μέσομεταιχμιακή οδός – Θετικά και αρνητικά συμπτώματα της νόσου καθώς και γνωστικές ανεπιθύμητες ενέργειες των νευροληπτικών φαρμάκων.

4) Η Φυματοχοανική οδός (Πρόσθιος λοβός Υπόφυσης – τοξοειδής πυρήνας) που ελέγχει την παραγωγή προλακτίνης (προλακτιναιμία)

Νευρώνας

=Αναστολή ακετυλοχολίνης

Λειτουργία της ντοπαμίνης στο μελαινοραβδωτό σώμα

Στόχος αντιψυχωτικών σκευασμάτων

• Μολονότι πολλά από τα σκευάσματα για την αντιμετώπιση τηςσχιζοφρένειας δρουν σε διαφορετικές υποομάδες υποδοχέων, στηνπραγματικότητα όλα έχουν ως στόχο την μείωση τηςντοπαμινεργικής δραστηριότητας.

Στόχος αντιψυχωτικών σκευασμάτων

Τα κλασσικα νευροληπτικα

Αντιψυχωτικα 1ης γενιας

Τα κλασσικα νευροληπτικαΑντιψυχωτικα 1ης γενιας

• Επιπρόσθετη δράση ως ανταγωνιστές στους:

α1 – αδρενεργικούς υποδοχείς προκαλώντας πτώση ΑΠ, ζάλη, ξηροστομία

• M1 – μουσκαρινικούς/χολινεργικούςπροκαλώντας δυσκοιλιότητα, θάμβος όρασης, ξηροστομία, υπνηλία και

• H1 - ισταμινικούς υποδοχείς προκαλώντας αύξηση βάρους και υπνηλία

Τα κλασσικά νευροληπτικά

Αντιψυχωτικά 1ης γενιας

◦ ΦΑΙΝΟΘΕΙΑΖΙΝΕΣ

◦ ΘΕΙΟΞΑΝΘΕΝΙΑ

◦ ΒΟΥΤΥΡΟΦΑΙΝΟΝΕΣ

◦ ΔΙΦΑΙΝΥΛ-ΒΟΥΤΥΛ-ΠΙΠΕΡΙΔΙΝΕΣ


Αντιψυχωτικά 1ης γενιάς

• ΦΑΙΝΟΘΕΙΑΖΙΝΕΣ - Αλειφατικές (ισχυρή κατασταλτική υπναγωγική δράση), χλωροπρομαζίνη ( Largactil ),προμαζίνη (Sparine),θειοριδαζίνη ( Melleril ), Προμεθαζίνη (Phenergan), Λεβοπρομαζίνη(Nozinan),

• ΘΕΙΟΞΑΝΘΕΝΙΑ Ζουκλοπενθιξόλη ( Clopixol )

• ΒΟΥΤΥΡΟΦΑΙΝΟΝΕΣ Αλοπεριδόλη ( Aloperidin )

• ΔΙΦΑΙΝΥΛ-ΒΟΥΤΥΛ-ΠΙΠΕΡΙΔΙΝΕΣΠιμοζίδη ( Pirium )

Λοξαπίνη (Loxapac)

Φλουσπιριλένη (Imap inj – DEPOT)

Διβένζοξαζεπίνη (CR Gas – Riot Control Gas)



Ανεπιθύμητες Ενέργειες Τυπικών

Τι κάνουν τα αντιχολινεργικά;

(akineton)

Ανεπιθύμητες – Κακοήθες

νευροληπτικό συνδρομο (NMS)

Παρενέργειες – Όψιμη δυσκινησία =

Υπερρύθμιση υποδοχέων D2

Αντιψυχωτικα 2ης γενιάς

ατυπα αντιψυχωτικα - SDAs

• Τα άτυπα αντιψυχωτικά ονομάζονται ανταγωνιστές σεροτονίνης-ντοπαμίνης (SDAs). Όλα τα άτυπα αντιψυχωτικά έχουν την φαρμακευτική ιδιότητα του ανταγωνισμού της σεροτονίνης2Α/ντοπαμίνης 2 (5HT2A/D2) προκαλώντας σημαντικά μικρότερη τάση για ΕΠΣ ή όψιμη δυσκινησία.


άτυπα αντιψυχωτικά

Άτυπα Αντιψυχωτικά

Δεύτερης γενιάς

Sertindole

Κλοζαπίνη – Leponex -Ενδείξεις

1. Ασθενείς με φτωχή ανταπόκριση σε άλλα αντιψυχωσικά2. Ε.Π.Σ. στις θεραπευτικές δόσεις άλλων αντιψυχωσικών3. Ε.Π.Σ. που οδηγούν στη μη συμμόρφωση του ασθενούς4. Ψυχωτικοί ασθενείς που πάσχουν από νόσο του πάρκινσον

Χρόνος Ημίσειας ζωής: 5 με 15h Max: 1 έως 4h Επίπεδα: 4 μέρεςΕύρος Δόσης: 25 έως 900 mg

• Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε θετικά συμπτώματα σε :ανθιστάμενους ασθενείς - μερικώς ανθιστάμενους ασθενείς• Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε αρνητικά συμπτώματα• Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε διαταραχές συναισθήματος:άγχος , κατάθλιψη- μειωμένος κίνδυνος αυτοκτονονικότηταςκαι FDA approved για αυτό- μειωμένη εχθρικότητα

Ωφέλιμα αποτελέσματα στο 30 - 50 % των ασθενών

Χρόνος Ημίσειας ζωής: 5 με 15h Max: 1 έως 4h Επίπεδα: 4 μέρεςΕύρος Δόσης: 25 έως 900 mg

Κλοζαπίνη – Leponex -Ενδείξεις

• Ακοκκιοκυτταραιμία (0,5-2 % ) ( ηλικία ασθενούς - δόση φαρμάκου - διάρκεια θεραπείας - φύλο : συχνότερα σε γυναίκες ) Σύσταση για τακτικό αιματολογικό έλεγχο κάθε εβδομάδα για 6 μήνες και στην συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες.

• Καταστολή• Σιελλόροια ( 70 % ) • Αύξηση σωματικού βάρους• Ορθοστατική υπόταση• Δυσκοιλιότητα• Μυοκαρδίτιδες• Επιληπτικές κρίσεις (1-3%) σχετιζόμενες με την δόση, σε

δόσεις ανώτερες των 550mg μπορεί να χρειαστεί ταυτόχρονη χορήγηση αντιεπιληπτικού

• Σπάνια προκαλεί ακαθησία

Ιδίως τις νυκτερινές ώρες

Κλοζαπίνη – Leponex

-Παρενέργειες

Κλοζαπίνη – Leponeχ

αλληλεπιδράσεις – Κυτόχρωμα CYP450

ΜΕΙΩΣΗ ΕΠΙΠΕΔΩΝΚαρβαμαζεπίνη - φαινυτοίνη – κάπνισμα

ΑΥΞΗΣΗ ΕΠΙΠΕΔΩΝΦλουβοξαμίνη-κετοκοναζόλη-ερυθρομυκίνη-φλουοξετίνη - παροξετίνη - ψηλές δόσεις

σερτραλίνης - αναστολείς πρωτεασών -ναφαζοδόνη -ΟΛΑΝΖΑΠΙΝΗ

Ρισπεριδόνη - Risperdal

Eνδείξεις

• Θεραπεία Σχιζοφρένειας, από 13 χρονών και άνω• Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για όλες τις φάσεις της ψύχωσης (οξεία-

διατήρηση)• Διπολική διαταραχή(μανιακό επεισόδιο)• Καθυστερημένη υποτροπή σχιζοφρένειας• Άλλες ψυχωτικές διαταραχές• Θεραπεία επιθετικότητας σε AD• Θεραπεία επιθετικότητας σε διαταραχές διαγωγής (παιδιά από 5 ετών & έφηβοι με διανοητική λειτουργία κάτω του μέσου όρου ή με νοητική υστέρηση

Χρόνος Ημίσειας ζωής: 1 έως 21h Max: 1 έως 3h Επίπεδα: 1 έως 5 ημέρεςΕύρος Δόσης: 2 έως 6 mg

Ρισπεριδονη - Risperdal

Δοση-στόχοςείναι τα 2 έως 6 mg (M.O.:4,5mg), εκτός ηλικιωμένων και παιδιών που παίρνουν

0,5 έως 2


Ανεπιθύμητες Παρενέργειες

• Υπερπρολακτιναιμία• Μπορεί να προκαλέσει περισσότερα ΕΠΣ συγκριτικά με άλλα άτυπα• Μπορεί να προκαλέσει αύξηση βάρους, όμως σαφώς μικρότερη από άλλα

άτυπα (Clozapine, olanzapine) • Ενίοτε Καταστολή• Οι ανεπιθύμητες είναι δοσοεξαρτώμενες, εάν μειωθεί η δόση μπορεί να

εξαλειφθούν οι παρενέργειες, δίχως αυτό να σημαίνει ότι υπάρχει διαφορά στην αποτελεσματικότητα


Φαρμακοκινητική• Έχει τις λιγότερες αλληλεπιδράσεις συγκριτικά με τα άλλα αντιψυχωτικά• Αποτελεί υπόστρωμα για το ένζυμο 2D6 του κυτοχρώματος P450 το οποίο τη

μετατρέπει σε ενεργό μεταβολίτη• Εάν συγχορηγηθείμε αναστολείς του 2D6, η αποτελεσματικότητα της δεν

μεταβάλλεται• Ο χρόνος ημίσειας ζωής μας υποδηλώνει ότι η χορήγηση πρέπει να γίνεται 2

φορές την ημέρα, αλλά η κλινική εμπειρία δηλώνει ότι πολλές φορές και μία φορά είναι αρκετή

Παλιπεριδόνη - Invega

Ενδείξεις

• Θεραπεία σχιζοφρένειας• Διπολικής διαταραχής

Χρόνος Ημίσειας ζωής: >24h Max: 24h λόγω OROS osmotic drug-release technology Επίπεδα: 4-5 ημέρεςΕύρος Δόσης: 6 έως 12 mg με έγκριση από τον FDA μέχρι τα 15mg ημερησίως

Παλιπεριδόνη – Ιnvega Ανεπιθύμητες Παρενέργειες

• ΕΠΣ: Εσωτερική ανησυχία, μη βολικές κινήσεις του προσώπου ή του σώματος, μυϊκούς σπασπούς

• Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου ΙΙ• Ταχεία αύξηση σωματικού βάρους • Άγχος• Υπέρταση• Καταστολή• Υπνηλία και τάση προς λιποθυμία, με την μεταβολή της στάσης του

σώματος• Πριαπισμός• Εύκολη δημιουργία μωλώπων και αυξημένη αιμορραγική διάθεση• Συχνές Λοιμώξεις• Δυσκαταποσία• Υπερπρολακτιναιμία

Παλιπεριδόνη - Invega

Μορφές - Στόχος

Το φάρμακο δίδεται μία φορά την ημέρα

Ολανζαπίνη-Zyprexa

• Θεραπεία σχιζοφρένειας• Διπολικής διαταραχής(μανιακό επεισόδιο, πρόληψη υποτροπής)• Συμπληρωματική θεραπεία με SSRIS στις μη ψυχωτικές, ανθεκτικές μείζονες

καταθλιπτικές διαταραχές

Χρόνος Ημίσειας ζωής: 31h Max: 6hΕπίπεδα: 7 ημέρεςΕύρος Δόσης: 5 έως 20 mg (αν και ακόμα και στην Αμερική η μέγιστη δόση συνήθως είναι μεγαλύτερη του 20)


ανεπιθύμητες παρενέργειες• Ευερεθιστότητα• Άγχος• Υπερπρολακτιναιμία• Μεταβολικό σύνδρομο • Σακχαρώδης διαβήτης• Ακαθησία• Ξηροστομία• Ζάλη• Δυσκοιλιότητα• Ληθαργικότητα• Διαταραχή οπτικοχωρικής αντίληψης• Διαταραχή κρίσης, σκέψης και των κινήσεων• Δυσκαταποσία• Επιληπτικές κρίσεις• Ορθοστατικήυπόταση• Ρινική Καταροή• Αυξημένη όρεξη• Επίσχεση ούρων


Φαρμακοκινητική

• Οι αναστολείς 1Α2 (π.χ. Φλουβοξαμίνη)μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ολανζαπίνης

• Το κάπνισμα (επαγωγέας1Α2) μπορεί να ελαττώσει τα επίπεδα της• Οι αναστολείς 2D6, δηλαδή SSRIs όπως η φλουοξετίνη αυξάνουν τα επίπεδα

της• Λόγω μεγάλης ημίσειας ζωής η χορήγηση μπορεί να γίνεται 1 φορά την ημέρα• Οι γυναίκες μπορεί να έχουν υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα άρα μπορεί να

χρειάζονται μικρότερες δόσεις

Ολανζαπίνη - Zyprexa

Στόχος

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ & ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣΜΙΑ ΦΟΡΑ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ (5-20mg)

Σερτινόλη- Serdolect

• Σχιζοφρένεια, σε περιπτώσεις ασθενών μη ανεκτικών σε ένα τουλάχιστον από τα υπόλοιπα αντιψυχωτικά

• Διπολική διαταραχή (σε μανιακό)

Χρόνος Ημίσειας ζωής: 3 ημέρεςMax: 10hΕπίπεδα: 4-5 ημέρεςΕύρος Δόσης: 4 έως 24 mg

Σερτινόλη - Serdolect

Ανεπιθύμητες Παρενέργειες

• Παράταση QTc με κοιλιακές αρρυθμίες και αιφνίδιους θανάτους: Τακτικός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος καθώς και

• Να διορθώνεται η πτώση Κ και Mg πριν την έναρξη της θεραπείας• Υπόταση: χρήζει τακτική μέτρηση της αρτηριακής πίεσης• Προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε ηπατική ανεπάρκεια• Σε ασθενείς με δυσανεξία στη γαλακτόζη ή σύνδρομα

δυσαπορρόφησης γλυκόζης - γαλακτόζης γιατί τα δισκία περιέχουν λακτόζη

• Ρινική συμφόρηση • Ελαττωμένο όγκο εκσπερμάτισης• Δεν έχουν αναφερθεί ΕΠΣ, αν και προσοχή στους Παρκισονικούς

διότι προάγει την ντοπαμίνη


Φαρμακοκινητική

• Με αναστολείς της MAO ή πιμοζίδη• Απαιτείται μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων από τη διακοπή αναστολέα της

MAO και αντίστροφα για τη χορήγηση αναστολέα MAO μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων από τη διακοπή της σερτραλίνης

• Με σελεγιλίνη, σεροτονινεργικά φάρμακα πχ τραμαδόλη, τρυπτάνες, λίθιοκαι τρυπτοφάνη υπάρχει κίνδυνος συνδρόμου σεροτονίνης

• Με φαινυτοΐνη μεταβολές στα επίπεδα του φαρμάκου αυτού στο πλάσμα• Σε ταυτόχρονη χορήγηση με ουσίες που μεταβολίζονται από το ισοένζυμο

CYP2D6 και έχουν μικρό θεραπευτικό εύρος (όπως φλεκαϊνίδη, ενκαϊνίδηκαι τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά) απαιτείται μείωση της δοσολογίας τους

• Με από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα προσεκτική παρακολούθηση της πηκτικότητας κατά την έναρξη της θεραπείας ή μετά τη διακοπή της

• Η σιμετιδίνη αυξάνει τα επίπεδά της Σερτραλίνης• Η λήψη αλκοόλ από ασθενείς υπό αγωγή με αναστολείς επαναπρόσληψης

της σεροτονίνης δεν συνιστάται


Μορφές - Στόχος

• Στόχος-Δοσολογία: Έναρξη με 4mg ημερησίως• Αύξηση κατά 4mg κάθε 4 - 5 ημέρες έως τη δόση συντήρησης

12 - 20mg σε εφάπαξ ημερήσια δόση• Δεν συνιστάται σε παιδιά και εφήβους• Μειωμένη δόση σε ηλικιωμένα άτομα

Επιλογή θεραπείας -Θετικά συμπτώματα

Επιλογή θεραπείς αρνητικά συμπτώματα

Επιλογή θεραπείας Γνωστικά

συμπτώματα

Αριπιπραζόλη - Abilify

• Έχει προταθεί ότι η αποτελεσματικότητα της αριπιπραζόλης στη σχιζοφρένεια και τη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι επιτυγχάνεται με τη μεσολάβηση ενός συνδυασμού από μερικό αγωνισμό στους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2 και της σεροτονίνης 5ΗΤ1a και ανταγωνισμού των υποδοχέων της σεροτονίνης 5ΗΤ2a. Η αριπιπραζόλη εμφάνισε ανταγωνιστικές ιδιότητες σε μοντέλα πειραματοζώων ντοπαμινεργικής υπερδραστηριότητας και αγωνιστικές ιδιότητες σε μοντέλα πειραματοζώων ντοπαμινεργικήςυποδραστηριότητας. In vitro, η αριπιπραζόλη έδειξε υψηλή συγγένεια σύνδεσης με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2 και D3, της σεροτινίνης 5ΗΤ1a και 5ΗΤ2a και μέτρια συγγένεια με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D4, της σεροτονίνης 5ΗΤ2c και 5ΗΤ7, καθώς και με τους άλφα 1 αδρενεργικούς και Η1 ισταμινικούςυποδοχείς. Η αριπιπραζόλη επίσης έδειξε μέτρια συγγένεια σύνδεσης με τα σημεία επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και όχι αξιοσημείωτη συγγένεια με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς

Βιολογική Προσέγγιση της Σχιζοφρένειας

Health & Medicine

Transcript of Βιολογική Προσέγγιση της Σχιζοφρένειας