Αρχές αντιεπιληπτικής θεραπείας – Νεότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα

Σωτηρία ΜαστρογιάννηΝευρολογικό Τμήμα

Νοσοκομείο Παίδων «Π. και Α. Κυριακού»

Θεραπεία της επιληψίας

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Μειώνουν τη συχνότητα και/ή την βαρύτητα των σπασμών σε άτομα με επιληψία

Αντιεπιληπτικά φάρμακα

Θεραπεύουν τη «συχνότητα», όχι την υποκείμενη επιληπτογόνο κατάσταση Έως σήμερα δεν υπάρχουν

«αντιεπιληπτογόνα» φάρμακα ? ?? Επηρεάζουν την κλινική

πορεία της χρόνιας επιληψίας

Αντιεπιληπτικά φάρμακαΠαλαιότερα φάρμακα Φαινοβαρβιτάλη (1912) Φαινυτοίνη (Epanutin, 1938) Καρβαμαζεπίνη (Tegretol,1974) Βαλπροικό Να (Depakine,1960,1978) Αιθοσουξιμίδη (Zarontin,1958) Διαζεπάμη (Stedon) Κλοναζεπάμη (Rivotril) Sultiame (Ospolot)

Νεότερα φάρμακα, μετά το 1990 Λαμοτριγίνη (Lamictal) Βιγκαμπατρίνη (Sabril) Οξκαρβαζεπίνη (Trileptal) Γκαμπαπεπτίνη (Neurontin) Τοπιραμάτη (Topamac) Κλομπαζάμη (Frisium) Λεβετιρασετάμη (Keppra) Stiripentol (Diacomit) Ρουφιναμίδη (Inovelon) Midazolam (Dormicum,Epistatus) Felbamate Lacosamide (Vimpat) Τιαγκαμπίνη (Gabitril) Pregabalin (Lyrica) Ζονισαμίδη (Zonergan)

Διαφορές παλαιών και νεότερων αντιεπιληπτικών φαρμάκων

Τα νεότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα Δεν υπερτερούν σε αποτελεσματικότητα Λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Τα παλαιά φάρμακα δεν είναι «ξεπερασμένα»

Μακρά εμπειρία χρήσης IV χορήγηση (status epilepticus, νεογνικοί

σπασμοί)

ILAE Treatment GuidelinesEpilepsia, July 2006 Έλλειψη επαρκών δεδομένων για τις

ανεπιθύμητες ενέργειες των αντι-Ε φαρμάκων Δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για την

καλύτερη επιλογή φαρμάκου έναρξης (μονοθεραπεία)

Επισημαίνεται η ανησυχητική έλλειψη τυχαιοποιημένων μελετών για την θεραπεία των γενικευμένων σπασμών στα παιδιά

Aντιεπιληπτικά φάρμακα

Διαφορετικές ουσίες με

διαφορετικό τρόπο δράσης Δίαυλοι ιόντων στην κυτταρική μεμβράνη Ενίσχυση ανασταλτικών νευροδιαβιβαστών (GABA) Αναστολή διεγερτικών νευροδιαβιβαστών(glutamate)

Διαφορετική φαρμακοκινητική και

διαφορετικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών

Aντιεπιληπτικά φάρμακα

Κοινός στόχος η καταστολή της επιληπτικής δραστηριότητας

στην επιληπτογόνο εστία (εστιακοί σπασμοί)ή/ και η αναστολή διάδοσής της στον

υπόλοιπο εγκέφαλο (γενικευμένοι/ β΄παθως γενικευμ σπασμοί)

Ειδικότητα αντιεπιληπτικών φαρμάκων

Ειδικότητα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων

Φάρμακα αποτελεσματικά Εστιακές κρίσεις (όλα τα νέα φάρμακα

δοκιμάζονται σε ενήλικες με ανθεκτικές εστιακές κρίσεις)

Γενικευμένες και β’παθώς γενικευμένες Ειδικούς τύπους κρίσεων, αφαιρέσεις,

μυοκλονίες, βρεφικούς σπασμούς * «Ευρέος φάσματος»

Προσοχή στη χορήγηση φαρμάκων που μπορεί να επιδεινώσουν μυοκλονίες και ελάσσονες γενικά κρίσεις (PHB, PHT,TGB,GBP, LMT κά )

Φαινοβαρβιτάλη(1912) – Φαινυτοίνη (1938)

Προβληματική φαρμακοκινητική και αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Ευρεία χρήση λόγω της αποτελεσματικότητας και της ενέσιμης μορφής και της μακράς κλινικής εμπειρίας, παρά τις πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες και την προβληματική φαρμακοκινητική

Καρβαμαζεπίνη (1960)Οξυκαρβαζεπίνη (2000) Trileptal

Προ-φάρμακο (καρβαμαζεπίνη) Ένδειξη για μονοθεραπεία σε εστιακούς

σπασμούς (class A evidence efficacy) Αποτελεσματικότητα ανάλογη της CBZ Ηπιότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (CBZ)

Εξάνθημα Έλεγχος για αιματολογικές διαταραχές, ηπατικά

ένζυμα και έλεγχος Να ορού (υπονατριαιμία 25%)

Βαλπροικό Νάτριο (Depakine) Το ευρύτερου φάσματος φάρμακο

Ελάχιστη πιθανότητα επιδείνωσης κρίσεων Ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα

Ιδιαίτερα σε πολυθεραπεία σε παιδιά <2-3 ετών Αντένδειξη σε ηπατοπάθεια, μιτοχονδριακά ν

Γεν αίματος και μέτρηση ηπατικών ενζύμων πριν και μετά την έναρξη αγωγής (πιθ ήπια αύξηση άνευ κλινικής σημασίας)

Μορφές βραδείας αποδέσμευσης

(Depakine chrono, chronosphere)

Λαμοτριγίνη (1994) Lamictal Αποτελεσματικό φάρμακο με ενδιαφέρον φαρμακευτικό

φάσμα για παιδιά Εστιακές και γενικευμένες, ένδειξη αλλαγής σε μονοθεραπεία Αφαιρέσεις (+ VPA) Lennox Gastaut (+ VPA)

Συνδυασμός με βαλπροικό αυξάνει την αντιεπιληπτική δράση αλλά αυξάνει τις πιθανότητες για σοβαρά εξανθήματα 5% Stevens Johnson (0.1%) Χαμηλή δόση, πολύ αργή τιτλοποίηση

Φάρμακο επιλογής για εγκυμοσύνη επί απολύτου ενδείξεως

Βιγκαμπατρίνη (Sabril)

‘Ενδειξη πλέον μόνο για βρεφικούς σπασμούς (ιδιαίτερα σε οζώδη σκλήρυνση)

Χορήγηση για λίγους μήνες

Τοπιραμάτη (Topamac) Αποτελεσματικό φάρμακο με ευρύ

φάσμα δράσης, με ένδειξη χορήγησης από την ηλικία >2 χρ

Μαθησιακές δυσκολίες (word finding) Αργή τιτλοποίηση και χαμηλές δόσεις

Απώλεια βάρους Ένδειξη για προφύλαξη από την

ημικρανία (?ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση)

Λεβετιρασετάμη (Keppra)

Άγνωστος (?) νέος μηχανισμός δράσης Φάρμακο ευρέος φάσματος για

εστιακούς και μυοκλονικούς σπασμούς σε ενήλικες και παιδιά Δεν επιδεινώνει σπασμούς

Δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται από τους νεφρούς

No drug interaction

Λεβετιρασετάμη (Keppra) Το μοναδικό φάρμακο από τα νεότερα

φάρμακα σε μορφή για ΕΦ χορήγηση Αποτελεσματικότητα στο SE ? (δεν έχει

ένδειξη) Ικανοποιητική λύση για αντιμετώπιση

των σπασμών σε οξεία φάση Όχι φόρτιση, 1η δόση είναι θεραπευτική

δόση, peak plasma σε15min

Βενζοδιαζεπίνες (αντι Ε)

Κλοναζεπάμη (Rivotril) Μυοκλονικές κρίσεις Αφαιρέσεις ??

Clobazam (Frisium) Εστιακές κρίσεις Παροδική ενίσχυση της αντιΕ αγωγής σε ταξίδια,

γιορτές και ειδικές περιπτώσεις

Νεότερα αντιεπιληπτικά

Rufinamide (Inovelon) Συμπληρωματική θεραπεία Lennox

Gastaut (> 6 ετών)

Ζονισαμιδη (Zonegran) ΗΠΑ (>12 ετών) Ελλάδα (>18ετών)

Midazolam στοματικό διάλυμαEpistatus buccal liquid

Εναλλακτικό της ενδοορθικής χορήγησης διαζεπάμης

Εξίσου αποτελεσματικό, πλέον κοινωνικά αποδεκτός τρόπος χορήγησης

6-12 μηνών 2.5 mg (0.25ml)1-4 ετών 5 mg (0.5ml)5-9 ετών 7.5 mg (0.75ml)>10 ετών 10mg (1ml) max Η δόση μοιράζεται στις

ουλοπαρειακές αύλακες

ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣΚριτήρια έναρξης χρόνιας αντι-Ε

φαρμακευτικής αγωγήςΕπιλογή του αρχικού φαρμάκουΕνδείξεις για τροποποίηση της

αγωγής Αλλαγή του φαρμάκου ? Προσθήκη 2ου ή και 3ου φαρμάκου ?

Διάρκεια της θεραπείας

Έναρξη αγωγής από το 1ο επεισόδιο?

Εξατομικευμένη αξιολόγηση Κίνδυνος υποτροπής

Συνδρομική ταξινόμηση(ηλικία, τύπος κρίσεων, ΗΕΓ και απεικονιστικά ευρήματα, πρόγνωση/ πορεία νόσου)

Κίνδυνος από την υποτροπή Επικινδυνότητα των κρίσεων

Κίνδυνος υποτροπής σπασμών μετά το 1ο επεισόδιο σπασμών

15-70% κίνδυνος εμφάνισης 2ου επεισοδίου τα επόμενα 2 χρόνια

Δυσμενείς παράγοντες Παθολογικό MRI Παθολογικό ΗΕΓ μετά από στέρηση ύπνου Εστιακής έναρξης σπασμοί

70-80% κίνδυνος εμφάνισης 3ου επεισοδίου, μετά το 2ο επεισόδιο

Καθυστέρηση έναρξης αγωγής

Περιστασιακοί σπασμοί (κυρίως πυρετικοί) συχνότεροι στην ηλικία 6μηνών – 4 ετών

Μεμονωμένα επεισόδια με καλούς

προγνωστικούς παράγοντες Στην ρολάνδειο, 20%, μόνο 1 κρίση

ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ προληπτικά μέτρα, οδηγίες για αντιμετώπιση πιθ κρίσης

Επιλογή αρχικού φαρμάκου

Αποτελεσματικότητα

Ανοχή - Ασφάλεια

Ηλικία, συνοσηρότητα, συγχορηγούμενα φάρμακα

Φαρμακοκινητική, είδος ανεπιθύμητων ενεργειών

Επιλογή αντιΕ αγωγής σε παιδιά -1

Τύπος σπασμών Αντι-Ε φάρμακα

Εστιακοί (κοινοί, επιπεπλεγμένοι, β’παθής γενίκευση)

Οξκαρβαζεπίνη/καρβαμαζεπίνη, βαλπροικό, λαμοτριγίνη, τοπιραμάτη, λεβετιρασετάμη, κλομπαζάμη

Γενικευμένοι τονικοκλονικοί Βαλπροικό, λαμοτριγίνη, οξκαρβαζ/καρβαμαζεπίνη τοπιραμάτη, κλομπαζάμη, φαινυντοίνη

Επιλογή αντιΕ αγωγής σε παιδιά -2

Τύπος σπασμών Αντι-Ε φάρμακα

Αφαιρέσεις Βαλπροικό, αιθοσουξιμίδη, λαμοτριγίνη, κλοναζεπάμη

Μυοκλονικές, τονικές και ατονικές κρίσεις (Lennox Gastaut)

Βαλπροικό, λαμοτριγίνη, τοπιραμάτη, κλομπαζάμη, κλοναζεπάμη, ρουφιναμίδη

Βρεφικοί σπασμοί Βιγκαβατρίνη, πρεδνιζολόνη/ACTH, τοπιραμάτη, βαλπροικό, νιτραζεπάμη

Νεογνικοί σπασμοί Φαινοβαρβιτάλη, φαινυντοίνη, βενζοδιαζεπίνη?

Αποφυγή ανεπιθύμητων ενεργειών

Αργή τιτλοποίηση των φαρμάκων Ελάχιστη αποτελεσματική θεραπευτική δόση Επιδίωξη μονοθεραπείας Επαγρύπνηση για πιθανές ανεπιθύμητες

ενέργειες Έλεγχος ηπατικών ενζύμων Αιματολογικός έλεγχος Παρακολούθηση επιπέδων αντι Ε

Προσοχή στη συγχορήγηση αντιπηκτικών, και άλλων φαρμάκων

Κριτήρια τροποποίησης της αγωγής

Θεραπευτική αποτυχία του 1ου φαρμάκου Διακοπή άμεσα επί επιδείνωσης των κρίσεων Προσθήκη 2ου [ή και 3ου] φαρμάκου

Συνδυασμένη θεραπεία ?Αντικατάσταση αρχικού φαρμάκου ?

Απόσυρση σε 1-3 μήνες

Ανοχή / ανεπιθύμητες ενέργειες

Αποτελέσματα αντιεπιληπτικής αγωγής

~60% ελεύθερα κρίσεων ~20% σημαντική βελτίωση ~20% φαρμακοανθεκτική επιληψία

Αδυναμία ικανοποιητικού ελέγχου των επιληπτικών κρίσεων παρά τις ολοκληρωμένες δοκιμές με επαρκή αριθμό (3?) ενδεδειγμένων αντιεπιληπτικών φαρμάκων.

Ισοζύγιο αποτελεσματικότητας και παρενεργειών /αποφυγή υπερθεραπείας

Διάρκεια της αγωγής60-75% παιδιών με καλό έλεγχο των κρίσεων τουλάχιστον για μια 2ετία, δεν θα υποτροπιάσουν μετά τη διακοπή της αγωγής

Δυσμενής πρόγνωση για υποτροπή των κρίσεων Μορφή επιληπτικού συνδρόμου, νευρολογική βλάβη,

εστιακές κρίσεις, παθολογικό ΗΕΓ

Δοκιμαστική διακοπή μετά από 2-5 έτη ελεύθερα κρίσεων

Σταδιακή διακοπή σε 3-12 μήνες(Συνεννόηση για την καταλληλότερη περίοδο

βάσει του τρόπου ζωής)

Σκοπός της αντιεπιληπτικής θεραπείας

Βέλτιστος έλεγχος κρίσεων

Ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες

Μεγιστοποίηση της ποιότητας ζωής