第第 44 章 亲核取代反应章 亲核取代反应

谢斌 教授

4.1 亲核取代反应类型类型 I： Nu- + R-L R-Nu + L-

例： OH- + R-I R-OH + I-

类型 II： Nu： + R-L R-Nu+ + L-

例： Me3N： + R-I RN+Me3 + I-

类型 III ： Nu- + R-L+ R-Nu + L:

例： OH- + R-N+Me3 R-OH + :NMe3

类型 IV ： Nu： + R-L+ R-Nu+ + L ： 例： H2S: + R-N+ Me3 R-S+H2 + :NMe3

亲核试剂具有未共用电子对或带有负电荷，故亲核试剂都是路易斯碱。亲核试剂具有未共用电子对或带有负电荷，故亲核试剂都是路易斯碱。

4.2 亲核取代反应机理4.2.1 SN1 机理（ 1 ）反应机理动力学上为一级反应，反应速度只与反应底物有关而与亲核试剂的性质和浓度无关。

v=k1[RX]

R X [R X]¦Ä+ ¦Ä-

R+ + X-

TS1 I

Âý

R+ £« Nu- [R Nu]¦Ä+ ¦Ä-

R NuTS2

定速步骤

快快

动力学上为一级反应；分步完成（两个过渡态和一个中间体）；可能发生重排；外消旋化。

特点：

（ 2 ）立体化学碳正离子的中心碳为 sp2 杂化，具有平面结构 , 存在空 p 轨道，理论上产物外消旋化。

反应结果主要取决于底物结构和试剂的亲核性，通常情况是外消旋化与构型翻转同时存在。

R

C+

R1 R2

Nu-

R

CR1

R2

Nu

R

C

R1R2

Nu+

50% 50%

dl

4.2.2 SN2 机理（ 1 ）机理

协同的一步反应，新键的形成和旧键的断裂是同时进行的，亲核试剂从离去基背面进攻中心碳原子，过渡态为五配位的三角双锥构型。

Nu- + C

R

R1R2

X¦Ä-¦Ä+

[Nu C X

R

R1 R2

¦Ä-]

慢 ¦Ä-

TSNu C

R

R1R2

+ X-

动力学上为二级反应 ;

协同反应（一步完成，无中间体）；产物的构型翻转。

特点：

（ 2 ）立体化学 发生 Walden 转化即伞型效应

C

n-C6H13

BrH

CH3

OH-

HO C

C6H13-n

HCH3

+ Br-

[]＝ -34.6 []=49.9

+ I-128I- + C

Hn-C6H13

CH3

I 128I C

HC6H13-n

CH3

S-2- 碘辛烷 R-2- 碘辛烷 -128I

反应过程中，旋光性逐渐降低到零，即发生外消旋化。v 外＝ 2v 取

4.2.3 离子对 - 溶剂化学说有些亲核取代反应无论从动力学还是从立体化学角度

来研究，既不能单纯用 SN1 历程也不能用 SN2 历程来解释。由此提出了离子对历程，而 SN2 和 SN1 只是极限情况而已。

反应物的离解不是一步完成的，而是逐渐离解的，同时溶剂参与了这一过程，进而形成了离子对历程或离子对 - 溶剂学说。

底物的离解分为三步

R X R+X- R+ X- R+ + X-

X-对 Nu-

有屏蔽作用

一起被溶剂化

正负离子有作用，但被溶剂分隔开

正负离子无作用，分别

被溶剂化

Nu-

SN2

构型翻转

Nu- Nu- Nu-

构型翻转 构型翻转 > 构型保持（部分外消旋化的同时，有部分构型翻转）

外消旋化（100％）

SN1

内返紧密离子对 自由碳正离子溶剂分离子对µ×Îï

4.2.4 SNi 机理

C OH

R2

H

R1

+ S

O

Cl Cl

CHO

R2

H

R1

S

O-

Cl

Cl

-H+C

O

R2

H

R1

S

O-

Cl

Cl

-Cl-C

O

R2

H

R1

S

O

Cl

氯代亚磺酸酯

C+

R2

H

R1 OS

OCl-

紧密离子对紧密离子对

C

R2

H

R1

Cl-SO2

构型保持构型保持

结果为构型保持。分子的一部分作为亲核试剂发生了亲核取代反应。形成了紧密离子对， Cl- 从失去的一侧进攻碳正离子（溶剂分子还未介入）。

支持离子对形成的证据

(CH3)2CHCHCH3

OSOCl(CH3)2CHC+HCH3Cl- + SO2

2°

1.

碳正离子重排

3°(CH3)2CCH2CH3

Cl

(CH3)2C+CH2CH3Cl- + SO2

CH3)( 2CHCHCH3

OSOCl

CH3)( 2CHCHCH3

Cl

+ SO2

2- 辛醇与 SOCl2 的反应

用乙醚作溶剂，产物 2- 氯辛烷构型保持 ; 用吡啶作溶剂，产物 2- 氯辛烷构型翻转

R-2- 辛醇 R- 氯代亚磺酸 -2- 辛醇酯 构型保持

乙醚极性很小，产生 HCl 绝大数逸出， 至少 HCl 不以离子状态存在。产物里的氯只来源于氯代亚磺酸酯的分解乙醚极性很小，不利于电荷的分离，氯代亚磺酸酯分解出 SO2， R+和 Cl- 以紧密离子对形式存在。

+ SOCl2 OSO

Cl

C

C6H13n

H

CH3

+ HClÒÒÃÑn

H

C

C6H13

CH3OH

Cl- 从有利的位置，即 -OSOCl 失去的同侧进攻 R+ 的中心碳原子，

C

H

CH3(CH2)5

CH3 O

S O

Cl

ÒÒÃÑ C+

CH3(CH2)5 CH3

H

SO2

Cl-

C

H

CH3(CH2)5

CH3 Cl

R-2-氯辛烷

100%¹¹ Ðͱ£³Ö

紧密离子对

导致产物构型保持

离子态 Cl- 亲核性大于分子态 HCl 。

有亲核试剂 Cl- 存在，发生 SN2 反应

产物构型翻转，产物中的氯来自于自由的 Cl-

吡啶为强极性的碱，HCl 将形成盐，以离子态 Cl- 存在，

C

H

CH3(CH2)5

CH3 O

S O

Cl

SN2C

H

(CH2)5CH3

CH3Cl

S-2-氯辛烷

100%构型翻转

N+H Cl- + + Cl-

Cn-C6H13

H3C

OH

H

N+ SOCl2

Cn-C6H13

H3C

O

H SCl

O

+NH

Cl-

R-2- 辛醇

4.3.1 试剂的亲核性4.3.1.1 试剂的碱性与亲核性具有亲核性的试剂叫亲核试剂，亲核性是指试剂与

正电性碳原子的成键能力。亲核试剂可以是中性分子和负离子。亲核试剂均为路易斯碱，而碱性 ( 质子理论 ) 是指

试剂与质子的结合能力，多些情况下二者的强度一致。（ 1 ）亲核原子相同时，亲核性大小与碱性一致。

RO- > HO- > ArO- > RCOO- > ROH > H2O

>>>

-O ON

O-

Cl

O-O-O-

CH3

取代基的供电性越强，亲核性和碱性越强。 取代基的供电性越强，亲核性和碱性越强。

（ 2 ）亲核性原子为同周期元素的原子时，其亲核性与碱性大致一致。

R3C- > R2N- >RO- > F-

（ 3 ）同族元素原子的亲核性大小与碱性相反，即原子半径较小者，碱性较大，而亲核性则较小。亲核性： PhSe->PhS->PhO-

亲核性 ( 在质子性溶剂中 ) ： I->Br->Cl->F-

溶剂化最强（ 4 ）空间效应碱性 CH3O-<(CH3)3CO-

亲核性 CH3O->(CH3)3CO-

位阻越大，亲核性越小。

I-

R

CH3

N+

I CH3+N

R

C(CH3)3NCH3H3C NCH3NN

CH3

N

k相对 2.3 1.0 0.5 0.04 0.0002

亲核性降低

电子效应电子效应

｛｝｛｝

空间位阻空间位阻空间位阻空间位阻

4.3.1.2 试剂的亲核性对亲核取代反应的影响 试剂的亲核性对 SN1 几乎无影响（但影响产物的分

配），对 SN2 影响较大。（ 1 ）试剂的亲核性越大，越有利于 SN2 ；（ 2 ）亲核试剂的体积越小，越有利于 SN2 ；（ 3 ）强亲核试剂导致产物构型反转，弱亲核试剂导

致产物部分外消旋化；（ 4 ）试剂的可极化度越大，亲核性越大。同族中，从上到下亲核性增加（电负性降低，可极化

度增大）I->Br-> Cl->F- PhSe->PhS->PhO-

4.3.2 溶剂效应4.3.2.1 对 SN1 反应的影响增加溶剂极性和溶剂的离子 - 溶剂化能力，导致反

应速度显著增大。（ 1 ）在定速步骤中，反应物电离成过渡态所需的

大部分能量可由在溶剂和极性过渡态之间形成偶极 -偶极键来供给。溶剂的极性越大，则溶剂化能力越强，电离作用越快。（ 2 ）碳正离子或定速步骤的过渡态的极性大于反

应物，前者因溶剂化而稳定，极性溶剂有利于 SN1 ，且随着溶剂极性增强而加速。

4.3.2.2 对 SN2 反应的影响

+ L-RNuLRNuLR+Nu-- -

电荷分散

溶剂极性增大，不利于反应；极性减小，有利于反应

+ L-R+NuLRNuLR+Nu+ -

形成电荷，极性增加

溶剂极性增大，有利于反应

+ LRNuLRNuL+R+Nu-- +

溶剂极性减低，有利于反应

极性质子性溶剂使亲核试剂溶剂化增加亲核试剂的稳定性，降低其亲核活性。

+ Nu -3ROHG

OR

OR

H

HNu-HRO

L-

G'

LR - -

+LRNu Nu-R

¡÷ G' + ¡÷G''=¡÷ G 不利于 SN2 不利于 SN2

使用极性非质子溶剂如DMF、DMSO和HMPT

等，亲核试剂完全暴露未溶剂化，对 SN2 有利的。

I Na+CH3N3

SN2NaN3+I CH3

溶剂 DMF MeOH

k 3×103 3×10-2

4.3.3 离去基的影响不论 SN1 还是 SN2 的定速步骤中均存在 C-X 断裂，故 C-X愈易断裂， SN1 和 SN2 反应的速度愈快。稳定性： F-<Cl-<Br-<I- (I- 原子半径大，负电荷愈分散 )

碱性： F->Cl->Br->I-

离去能力： I->Br->Cl->F-

离去基碱性越弱，离去能力越强离去基碱性越弱，离去能力越强离去基碱性越弱，离去能力越强离去基碱性越弱，离去能力越强

R OH + Br- 不反应

强碱 OH- 为不好的离去基

R OH + H+ R OH2Br-

R Br + H2OH2O 碱性弱，为好的离去基

4.3.4 空间效应4.3.4.1 对 SN1 的影响

C L

R

R2

R1

RR2

R1

- L

慢sp3 sp2

张力得到释放，空间位阻越大，反应越快

SN1 的速度： 3°RX > 2°RX > 1°RX4.3.4.2 对 SN2 的影响

L-+

R2

R1

R

CNu

--

R2R1

R

LCNu慢

R2

R1

L

R

C+Nu-

过渡态为五配位，空间位阻增大 过渡态为五配位，空间位阻增大

SN2 的速度： 3°RX < 2°RX < 1°RX

4.4 邻基参与 如果亲核试剂与离去基共处于同一分子中，则发生分子内 SN2 。

HO CH2 CH2ClCa(OH)2

CH2 CH2

Cl

O-

CH2 CH2

O

NH

离去基 Cl- 的离去是由氧负离子（或氮原子）的帮助下完成的，通常称为邻基协助，邻基参与或邻基效应（分子内的 SN2 ）。

CH2CH2CH2CH2 NH2ClKOH

H2O

条件条件：：当邻近基团具有未共用电子对或键时，在与反应中心的距离适当时，就能发生邻基参与。结果及特点结果及特点：：①生成环状化合物或环状中间体，②限制产物的构型，③反应速度异常增大。

4.4.1 n 参与4.4.1.1氧参与

k 反 /k 顺＝ 6

反式反应物的产物构型保持不变 反式反应物的产物构型保持不变

O- OH OCH3 OCR

O

C-OR

O

CHO CAr

O

, , , , , ,

三元环或五元环

OTsMeOOAc-

OAcMeO + OTs-

MeO OTs

O+

Me

AcO- MeO OAc

反式反式

反式反式

H H

OAcOTs

H

OAc H

OAcCH3COO-

CH3COOH k1=2.9¡Á10-7L.mol-1.S-1

SN2 历程，由于 AcO- 的吸电子使得碳正离子的形成较困难。

OAc

H

H

OTs

OAc

H

H

OAc

CH3COO-

CH3COOH+ H

OAcH

OAc k2=1.9¡Á10£ 4L.mol-1.S-1

外消旋体

O

H

H

OTs

C OMe

O

H H

CO

Me

12

OAc-

+OAc

H

H

OAc

H

OAc

OAc

H

50% 50%

镜面对称性（非手性分子）镜面对称性

（非手性分子）

邻基参与历程邻基参与历程邻基参与历程邻基参与历程

只有一个手性碳且反应中心为手性碳时，邻基参与的结果将是构型保持。

CEt Et

HO C ClMe

H

OH- C

EtEt

-O C

Me H

Cl

1-Cl- C

Et Et

O C

HMe

2

OH-

CEt Et

-O C OHMe

H

3

邻基参与，构型翻转 SN2 反应，构型翻转 3 和 1 与底物构型相同，邻基参与和 SN2 反应的总结果为构型保持。

C

Br

CO-

HMe O C

H

MeC

O

O-Br-

¹¹ ÐÍ· ת

OH- C C

HO

H

MeO-

O

¹¹ ÐÍ· ת

总结果为构型保持 总结果为构型保持 4.4.1.2 硫参与

ClCH2CH2 SCH2

CH2 Cl ClCH2CH2 S

CH2

CH2ÁÚ»ù²Î Óë

OH-

SN2

ClCH2CH2S

CH2

CH2OH

4.4.1.3 卤素参与

CH3 H

OHBr

H CH3

H CH3

OHBr

CH3 H

H CH3

BrBr

CH3 H

HBr+

³à ʽdl¶Ô ³à ʽmeso

H CH3

OHBr

H CH3

H CH3

BrBr

H CH3

CH3 H

OHBr

CH3 H

CH3 H

BrBr

CH3 H

HBr++

ËÕʽdl¶Ô ËÕʽdl¶Ô

Br

H CH3

H CH3

OH

Br

H CH3H CH3

OH2

H+

Br

C CH H

CH3 CH3

-H2O

Br-

(2S,3S) (2S,3S) (2R,3S)

H CH3

BrBr

H CH3

CH3 H

BrBr

CH3 H

+

(2R,3R) (2S,3S)

非手性的meso

Br

H CH3CH3 H

OH2

(2R,3S)

-H2O

Br

C CCH3 H

H CH3

(2S,3S)

Br-

H Br

H Br

CH3

CH3meso

手性中间体

4.4.2 π参与1． C=C 的参与

OTsH

AcO-

AcOH

OAcH

反式反式 反式反式

-TsO-

+

AcO-

构型不变

OTsH OTsH

kÒÒËá½â 1011 1

kÒÒËá½â 1 13.2

ONBH

H3C

ONBH ONBH

H3C

CH3

148 C

O

NO2NB£º

ΠΠ 键的供电性增加，速度增加 键的供电性增加，速度增加 2．苯基参与

C C

H

H

Ph

OTs

CH3

CH3

ËÕʽ(2R,3S)

-OTs-

C C

CH3

H

CH3

H23

+

(2S,3R)meso

OAc-

50%

50% (2R,3S)

(2S,3R)

ËÕʽdl

50% 构型转化， 50% 构型翻转，结果为外消旋化。

½ø¹¥ C2

½ø¹¥ C3

C C

H

HCH3

CH3

Ph

OAc

C C

H PhCH3

HOAcCH3

³à ʽ(2R,3R)

C C

H

CH3

Ph

OTs

CH3

H-OTs-

C C

H

H

CH3

CH323

+

(2S,3S)ÊÖÐÔ

OAc-

½ø¹¥ C2

½ø¹¥ C3

C C

H

CH3H

CH3

Ph

OAc

C C

CH3 PhH

HOAc CH3

(2R,3R)

(2R,3R)

³à ʽ

构型保持不变