脊髄小脳変性症

臨床研究の進歩

下畑 享良

新潟大学脳研究所 神経内科

多系統萎縮症を中心に

総論

脊髄小脳変性症とは？

分類方法

多系統萎縮症

症状と治療・ケア

脊髄小脳変性症の２つの分類法

• 小脳のみ

• 小脳以外も含む

変性部位による分類

• 孤発性

• 遺伝性

• 常染色体優性遺伝

• 常染色体劣性遺伝

遺伝形式による分類

小 脳

小脳の変性・萎縮

→ 失調歩行，構音障害

断綴言語，測定障害

A) 小脳のみ

失調歩行

構音障害

断綴言語

測定障害

変性部位による分類

小脳症状・失調症状

→ 失調歩行，構音障害

断綴言語，測定障害

→ 手足のつっぱり，痙性歩行

→ パーキンソン症状

（振戦，筋強剛，無動など）

→ 便秘，排尿障害

起立性低血圧

A) 小脳のみ

B) 小脳以外の部位

錐体路

錐体外路

自律神経

変性部位による分類

パーキンソン症状

振戦

歩行障害無動すくみ足

筋強剛

姿勢反射障害

自律神経症状

便秘 排尿障害 起立性低血圧

脊髄小脳変性症の２つの分類法

• 小脳のみ

• 小脳以外も含む

変性部位による分類

• 孤発性

• 遺伝性

• 常染色体優性遺伝

• 常染色体劣性遺伝

遺伝形式による分類

遺伝形式による分類

A) 孤発性（非遺伝性）B) 遺伝性

常染色体優性遺伝 ・・・ 頻度が高い常染色体劣性遺伝

常染色体優性 常染色体劣性

孤発性が多い

平成13-14年度厚労省特定疾患対策事業

孤発性のなかでMSAが多い

平成13-14年度厚労省特定疾患対策事業

遺伝性脊髄小脳変性症（新潟）

Nozaki et al. Mov Disord 2007

歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症

1: Ataxin-1; 6p232: Ataxin-2; 12q243: Ataxin-3; 14q324: PLEKHG4; 16q225: β-III Spectrin; 11q136: α1A Ca channel; 19p137: Ataxin-7; 3p148: 13q2110: ATXN10 gene; 22q1311: TTBK2; 15q1412: PPP2R2B; 5q3113: KCNC3; 19q1314: PRKCG; 19q13.4-qter

15 & 16: ITPR1; 3p2629: 3p26

17: TBP; 6q2718: 7q3119: 1p21-q2120: 1121: 7p2122: 1p21-1q2323: 20p13-p12.225: 2p15-p2126: 19p1327: FGF14; 13q3428: 18p1131: PLEKHG4; 16q22.136: NOP56; 20p13DRPLA

常染色体優性脊髄小脳変性症

小括１

1.２つの分類 → 変性の部位，遺伝形式

2.小脳症状（失調症状）失調歩行，構音障害，断綴言語，測定障害

3.孤発性・遺伝性

「脊髄小脳変性症」といっても人それぞれ

他人の症状・情報は自分に当てはまらない

ワンポイントアドバイス

総論

脊髄小脳変性症とは？

分類方法

多系統萎縮症

症状と治療・ケア

多系統萎縮症Multiple system atrophy

MSA

概 略

１．特徴 ２．予後

３．治療４．生活の注意事項

Shy-Drager症候群 MSA-P

小脳症状

錐体外路症状

自律神経症状

１．多系統萎縮症の特徴

×

MSA-C

１．多系統萎縮症の特徴

MSAーC Cerebellar（小脳型）

MSA－P Parkinsonism（パーキンソン型）

Tada M. et.al. Arch Neurol. 2007

MSA-C MSA-P P value Total

発症年齢 ，平均±SD (範囲) (歳)

59.8±7.0(44-70)

59.9±5.7 (46-69)

NS 59.8±6.5 (44-74)

初発症状 運動症状 (%) 77.4 77.8 NS 77.6

自律神経症状 (%) 22.6 22.2 NS 22.4

自律神経障害 (%) 93.5 94.4

小脳症状 (%) 100 44.4

四肢失調 96.8 38.9 <0.001 75.5

眼振 51.6 27.8 NS 42.9

パーキンソニズム (%) 74.2 100

筋強剛 74.2 100 0.05 83.7

振戦 48.4 83.3 0.03 61.2

その他 知能低下 22.6 27.8 NS 24.5

嚥下障害 67.7 94.4 0.04 79.6

MSA-C63.3%31例

MSA-P36.7%18例

MSAの臨床像（当施設例 49例）

60才前後の発症

自律神経症状での発症が2割

認知症も生じる

MSA-Pで嚥下障害が高頻度

睡眠時無呼吸症候群

無呼吸 いびき

MSA-P の画像

Putaminal slit sign

putaminal slit sign

被殻の外側に直線状の高信号

背側から出現

MSA-C の画像

Hot cross bun sign

脳幹萎縮は進行する

小括２

1.多系統萎縮症には2つのタイプがある1.小脳型2.パーキンソン型

2.自律神経障害や睡眠時無呼吸を合併する

２．予後

病気の経過

予測因子は？

進行速度

他の疾患との比較

予後改善

治療のターゲットは？

予後予測因子（新潟大学）

definite MSA 49名（C：P＝31：18）

中央値車椅子使用 3.5年寝たきり 5.0年

自律神経症状出現 2.5年

Tada M. et.al. Arch Neurol. 64:256-60. 2007

発症～車椅子までの期間

14121086420

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

prob

abilit

y

(years)

p<0.001

自律神経症状出現 発症2.5年未満（28例）発症2.5年以降（21例）

発症～臥床までの期間

14121086420

(years)

p<0.001

prob

abilit

y1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

自律神経症状出現 発症2.5年未満（28例）発症2.5年以降（21例）

罹病期間

201612840

(years)

p=0.03

prob

abilit

y1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

自律神経症状出現 発症2.5年未満（28例）発症2.5年以降（21例）

イギリスから同様の報告（O'Sullivan, et al. Brain 131; 1362-72 2008）

201612840

(years)

p=0.03

prob

abilit

y1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

自律神経症状出現 発症2.5年未満（28例）発症2.5年以降（21例）

早期からの自律神経障害は予後予測因子として重要イギリスから同様の報告（O'Sullivan, et al. Brain 131; 1362-72 2008）

罹病期間

小括３

自律神経障害が早く出現する症例では，

より注意深く対策を立てていく必要がある

２．予後

病気の経過

予測因子は？

進行速度

他の疾患との比較

予後改善

予後改善のターゲットは？

進行速度（他の疾患との比較）

パーキンソン病 PD

進行性核上性麻痺 PSP

多系統萎縮症 MSA

パーキンソン症状＝パーキンソン病

振戦

歩行障害無動すくみ足

筋強剛

姿勢反射障害

進行性核上性麻痺

垂直方向性眼球運動障害

頸部後屈姿勢反射障害易転倒性

進行速度（他の疾患との比較）

O'Sullivan, et al. Brain 131; 1362-72 2008

F 転倒Ｃ 認知障害R 寝たきり

PD N=97

F 転倒Ｃ 認知障害R 寝たきり

PSP N=110

進行速度（他の疾患との比較）

PD N=97

転倒 認知障害嚥下障害排尿障害 車椅子寝たきり

MSAN=83

さまざまな症状が短期間に出現

進行速度（他の疾患との比較）

PSP N=110

PD N=97

小括４

多系統萎縮症ではさまざまな症状が一度に出現する点が特徴的

症状を予測し，早め早めに対策をたてる

ワンポイントアドバイス

２．予後

病気の経過

予測する因子は？

進行速度

他の疾患やサブタイプごとの比較

予後改善

予後改善のターゲットは？

健常者

MSA

吸気時 呼気時

ロバのいななき

窒息のおそれ

睡眠中に呼吸が止まる患者さんがいる

CPAP導入

CPAP持続的陽圧換気療法

気管切開術

CPAP 気管切開術

完全に防止することはできない場合によっては人工呼吸器が必要

わかったこと

中枢性呼吸調節の不調

脳幹萎縮

睡眠中呼吸不安定

呼吸トラブル

小括５

1.睡眠中の呼吸停止が起こることがある

2.単なる気道の閉塞による窒息ではない

3.いびきが強くなったら睡眠検査を受けたほうが良い

３．治療

根本的治療法

• 成長ホルモン

• リルゾール

• ミノサイクリン

• 炭酸リチウム

• ラサジリン

無効

• 免疫グロブリン点滴

• 間葉系細胞移植

有望

• フルオキセチン（抗うつ薬）

• リファンピシン（αシヌクレイン凝集抑制）

中断

パーキンソン症状

小脳症状 自律神経症状

起立性

低血圧

排尿

障害

Wenning GK et al. J Neurol. 256:1791-1808, 2009

対症療法

第１選択

• L-DOPA

～1000 mg/day

第２選択

• ドパミン作動薬

第３選択

• アマンタジン

リハビリ：理学療法，作業療法，言語療法

パーキンソン症状

有効な薬剤なし

リハビリ：理学療法，作業療法，言語療法

小脳症状

第１選択

非薬物療法

• 弾性ストッキング

• 高塩分食

• 夜間頭部挙上

• 小分けの食事

必要あれば

• フロリネフ®

• メトリジン®

• ドプス®

• エフェドリン®

起立性低血圧

蓄尿障害• ポラキス®

• デトルシトール®

• スパスメックス®

排出障害

（残尿 >100 ml）

• 間欠的自己導尿

• フォーレ留置

排尿障害

小括６

1.多系統萎縮症の根本療法の開発が，今後，期待されている

2.対症療法としては様々なものがあり，困った症状を緩和することができる

４．生活の注意事項

① 睡眠中の高度のいびき・無呼吸

軟口蓋

舌根

喉頭蓋

披裂部

声帯

① 睡眠中の高度のいびき・無呼吸

睡眠時無呼吸症候群の検査をおすすめします

主治医に相談してください

② 食後の胸の不快感，ゲップ，嘔吐

睡眠中に食物逆流による窒息を繰り返した症例

Taniguchi et al. in submission 2014食道における食物貯留

睡眠中に食物逆流による窒息を繰り返した症例

食べ物が停滞

食べてすぐ寝ると

食べて胸焼け，胸のつかえ，嘔吐があれば注意！食べてすぐに寝ない！CPAP療法の中止の検討主治医に相談 → 食道の造影検査

③ CPAP 治療中の呼吸困難

CPAP導入後，呼吸困難の出現した症例

→陽圧の影響を喉頭内視鏡により直接確認

CPAP導入後，呼吸困難の出現した症例

→陽圧の影響を喉頭内視鏡により直接確認

③ CPAP 治療中の呼吸困難

安静時 鎮静下 CPAP 4 cmH2O

酸素飽和度↓

Floppy epiglottisに対するCPAPの効果

Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011

Floppy epiglottisの原因

喉頭蓋の支持組織の脆弱化？と陽圧による押し込み

継続率

月

CPAP導入29名中央値13.0ケ月（1～53ケ月）

13.0ヶ月

CPAPを長期継続できない場合がある

Shimohata et al. Sleep med, 2014 対策を立てる必要がある

小括７

1.睡眠中のいびき・無呼吸

2.食後の胸のつかえ，ゲップ，嘔吐

3.CPAPが苦しくなった

以上の症状が出たら主治医に相談してください

新潟大学病院では神経内科呼吸器内科耳鼻咽喉科歯科

が協力して多系統萎縮症の治療を行っています（主治医 → 大学病院下畑まで）

トピック

トピック MSA発症に関わる遺伝子発見

東京大学辻 省次 教授

N Engl J Med 2013; 369:233-244

コエンザイムQ10の合成酵素遺伝子COQ2のみが残った．

多発家系のうち2家系遺伝子変異が見つかった．

発症者1例の脳組織でコエンザイムQ10の含有量が低下

コエンザイムQ10

ミトコンドリア内でエネルギー産生に関わる抗酸化作用

健康食品やサプリメントとしてアンチエイジング（抗老化作用）が期待され普及

コエンザイムQ10の大量投与による臨床治験

過剰摂取

悪心，下痢，腹部痛などの胃腸症状

神経疾患ブレイン（脳）バンク

トピック

病気の仕組みを解明し，

根本治療を開発するための

研究に用いる脳をご提供いただき

保存する全国規模の試み

目 的

ご本人が元気な状態（体力・判断力）で

お考えお決めいただく

生前同意ドナー登録

①神経疾患

②20歳以上

③自分で決定する能力が保たれる

対象

東京，新潟，名古屋で開始されています．

生前同意ブレインバンクのご案内

説明文書

同意文書署名（事務局へ）

ドナーカード発行

データベース登録

ドナー登録

登録の条件は，２０歳以上，同意能力が保たれていること

死亡時の剖検システム

ご遺族→事務局

事務局→ご遺族の同意確認

剖検実施病院決定

ご遺体の搬送 or

病理医の出張主治医と事務局で相談

死亡時の剖検システム

ご遺族の同行

文書による説明同意

病理解剖（全身 or 脳・脊髄）

帰宅

死亡病院・解剖実施病院往復費用負担

30分

２－３時間

ブレインバンク

事務局までお問い合わせください

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