Κληρονομικότητα & Υγεία (2008, Τριχόπουλος)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑΔ. Τριχόπουλος, Α.Σκαλκίδου, Ξ. Ζαβιτσάνος

Eπικαιροποίηση κεφαλαίου: Φεβρουάριος 2008Γ.Λαβράνος, Α.Σκαλκίδου, Ε. Πετρίδου

Θερμές ευχαριστίες εκφράζονται στις συναδέλφους κα. Σ.Κίτσιου και Φ.Μπακοπούλου που συνέβαλαν στην επικαιροποίηση του κεφαλαίου με τις υποδείξεις και τις εύστοχες παρατηρήσεις τους.

Διαβάζοντας το κεφάλαιο αυτό θα μπορείτε να απαντήσετε στα ακόλουθα ερωτήματα:

- Ποιές κατηγορίες επιδημιολογικών ερευνών χρησιμοποιούνται για την

αξιολόγηση της επίδρασης εξωγενών παραγόντων σε νοσήματα με οικογενή

συρροή;

- Με ποιό τρόπο διαιρούνται τα σωματικά κύτταρα και με ποιό τρόπο

δημιουργούνται τα γαμετοκύτταρα;

- Ποιές είναι οι κυριότερες αδρές χρωματοσωματικές ανωμαλίες;

- Τι είναι αλληλόμορφα, από τι χαρακτηρίζεται η ετερόζυγη κατάσταση και ποιό

γονίδιο θεωρείται υπολειπόμενο;

- Είναι δυνατόν σε περίπτωση γέννησης παιδιού με εμφάνιση παθολογικού

γονιδίου, που κληρονομείται με επικρατούσα κληρονομικότητα, να μην πάσχει

κανένας από τους γονείς και πού αποδίδεται αυτό το φαινόμενο;

- Τι είναι το θεώρημα Hardy-Weinberg;

- Ποιά νοσήματα κληρονομούνται με ενδιάμεση και ποιά με συνεπικρατούσα

κληρονομικότητα;

- Ποιά νοσήματα κληρονομούνται με φυλοσύνδετη κληρονομικότητα;

- Ποιοί είναι οι μηχανισμοί κληρονομικής μεταβίβασης σε γενετικά νοσήματα

που κληρονομούνται: α)με επικρατούσα, β) με υπολειπόμενη και γ) με

φυλοσύνδετη μορφή κληρονομικότητας;

- Ποιά μέτρα πρόληψης κληρονομικών νοσημάτων χρησιμοποιούνται σήμερα;

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η σημασία των γενετικών παραγόντων στην ανθρώπινη νοσολογία είναι μεγάλη και οι γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν λιγότερο ή περισσότερο στην αιτιολογία των περισσότερων νοσημάτων. Στην προληπτική ιατρική, γνώσεις πληθυσμικής γενετικής δίνουν τη δυνατότητα πρόληψης νοσολογικών καταστάσεων με αναμφισβήτητους κληρονομικούς χαρακτήρες. Πρέπει βέβαια να τονιστεί ότι ερευνητικό ενδιαφέρον στην επιδημιολογική μελέτη και πρόληψη ενός νοσήματος, δεν έχει τόσο αν οι γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν στην αιτιολογία του, αλλά αν είναι υπεύθυνοι, στη διαμόρφωση μιας συγκεκριμένης διαφοράς ή ενός επιδημιολογικού προτύπου, και κυρίως ενδιαφέρει η επισήμανση εξωγενών (περιβαλλοντικών) παραγόντων σε νοσήματα που θεωρούνται κατά βάση γενετικά. Για παράδειγμα, είναι παραδεκτό σήμερα ότι η διαχρονική αύξηση της επίπτωσης του βρογχογενούς καρκίνου οφείλεται αποκλειστικά σε εξωγενείς παράγοντες (κυρίως το κάπνισμα), μολονότι διάφοροι γενετικοί παράγοντες συμμετέχουν πιθανότατα στο αιτιολογικό σύμπλεγμα της νόσου. Σε αυτό το παράδειγμα, ο εξωγενής παράγοντας είναι ο δυνητικά προληπτός και η επισήμανση συμμετοχής γενετικού παράγοντα στην αιτιολογία δεν φαίνεται ότι συμβάλει ουσιαστικά - τουλάχιστον με τα σημερινά επιστημονικά δεδομένα - στη διαμόρφωση των επιδημιολογικών παραμέτρων του νοσήματος. Αντίθετα στη φαινυλοκετονουρία, όπου ο εξωγενής και ο γενετικός παράγοντας αποτελούν συνιστώσες ενός μοναδικού αιτιολογικού συμπλέγματος, η τροποποίηση του μικροπεριβάλλοντος των επιβαρυμένων γενετικά ατόμων (δίαιτα φτωχή σε φαινυλαλανίνη) οδηγεί στην πρόληψη των νευρολογικών εκδηλώσεων της νόσου. Επίσης, η αποφυγή των περιβαλλοντικών παραγόντων (φαρμάκων και τροφίμων) που προκαλούν αιμολυτικές κρίσεις σε άτομα με ανεπάρκεια γλυκοζο-6-φωσφορικής δεϋδρογενάσης (G6PD) οδηγεί στην πρόληψη αιμολυτικών κρίσεων.

Οι χρησιμοποιούμενες κατηγορίες επιδημιολογικών ερευνών, για την αξιολόγηση της επίδρασης εξωγενών παραγόντων σε νοσήματα με οικογενή συρροή ή άλλες ενδείξεις γενετικού υποστρώματος είναι:1. σύγκριση μονοωογενών με διωογενή δίδυμα,2. μελέτες σε μονοωογενή δίδυμα με διαφορετικές νοσολογικές εκδηλώσεις,3. μελέτη της διαχρονικής ενδοοικογενειακής συρροής,4. σύγκριση του χρόνου και της ηλικίας προσβολής σε οικογενή συρροή,5. μελέτη της ηλικίας των γονέων κατά τη γέννηση των προσβεβλημένων ατόμων,6. μελέτη της σειράς γέννησης των προσβεβλημένων ατόμων, και 7. σύγκριση της συχνότητας προσβολής των αδελφών των προσβεβλημένων

ατόμων.

1. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

1.1. Κυτταρογενετική

Ο όρος κυτταρογενετική αναφέρεται στην μελέτη των παραγόντων της κληρονομικότητας σε κυτταρικό επίπεδο. Πρακτικά, αφορά στην παρακολούθηση της ομαλής μετάδοσης της χρωματίνης από γενιά σε γενιά και στις μεταβολές του βαθμού συμπύκνωσής της, από την πλέον στοιχειώδη δομή (νουκλεόσωμα) έως την πιο συμπυκνωμένη (χρωματόσωμα). Με βάση την τεχνολογία που χρησιμοποιείται για

την εξέταση, διακρίνεται σε κλασική κυτταρογενετική, κατά την οποία αξιολογείται το γενετικό περιεχόμενο του πυρήνα με τον καρυότυπο και σε μοριακή κυτταρογενετική, η οποία αναζητεί δείκτες αναγνώρισης περιοχών των διαφόρων χρωματοσωμάτων και αναδεικνύει την παρουσία τους με χρήση χρωμοφόρου ανιχνευτή – ιχνηθέτη (probe). Η τυπικότερη εξέταση που χρησιμοποιείται στα πλαίσια της μοριακής κυτταρογενετικής είναι ο φθορίζων in situ υβριδισμός (FISH-Fluorescence In Situ Hybridisation) .

ΠΙΝΑΚΑΣ 5.1.: ΚΥΤΤΑΡΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΚΑΙ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ

1) Παραδείγματα νοσημάτων που ανιχνεύονται τυπικά με καρυότυπο

Τρισωμία 21 – Σύνδρομο DownΤρισωμία 18 – Σύνδρομο EdwardsΤρισωμία 13 – Σύνδρομο PatauΜονοσωμία Χ – Σύνδρομο TurnerΤρισωμία ΧΧΥ – Σύνδρομο Kleinefelter

Σχόλιο: Τα νοσήματα αυτά μπορούν να αναδειχθούν και με χρήση μοριακής κυτταρογενετικής, επιλέγοντας ανιχνευτή ειδικό για το ανάλογο χρωμόσωμα.

2) Παραδείγματα νοσημάτων που ανιχνεύονται τυπικά με FISH

Σύνδρομο Di GeorgeΣύνδρομο WilliamsΣύνδρομο RettΣύνδρομο εύθραυστου Χ

Xρωματοσώματα

Ο όρος χρωματοσώματα είναι σύνθετος (χρώμα+σώμα) και αναφέρεται στην πρώτη παρατήρηση των δομών αυτών στον πυρήνα των κυττάρων, πολύ πριν προσδιοριστεί η μοριακή τους σύσταση και η κλινική τους σημασία. Στην αγγλική γλώσσα ο όρος μεταφέρθηκε με φθορά (chromosomes), ενώ σε πολλά συγγράμματα της ελληνικής βιβλιογραφίας έχει αποδοθεί ως αντιδάνειο του αγγλικού όρου (χρωμοσώματα).

Τα χρωματοσώματα του πυρήνα αποτελούν την υποδομή του φαινομένου της κληρονομικότητας. Ο αριθμός των χρωματοσωμάτων είναι χαρακτηριστικός κάθε είδους. Τα περισσότερα σωματικά κύτταρα του ανθρώπου διαθέτουν 46 χρωματοσώματα, δηλαδή 22 «ζεύγη» ομόλογων σωματικών χρωματοσωμάτων (ή «αυτοσωμάτων») και ένα ζεύγος φυλετικών χρωματοσωμάτων. Εξαιρούνται ορισμένα μόνο είδη κυττάρων (κυρίως του αίματος) με πολλαπλά αντίγραφα των χρωματοσωμάτων (πολυπλοειδικά), καθώς και ορισμένα που δεν διαθέτουν πυρήνα, άρα ούτε και χρωματοσώματα (π.χ. ερυθρά αιμοσφαίρια, αιμοπετάλια). Τέλος, τα γαμετοκύτταρα του ανθρώπου διαθέτουν μόνο 23 χρωματοσώματα, δηλαδή 22 σωματικά και ένα φυλετικό χρωματόσωμα. Έτσι τα περισσότερα σωματικά κύτταρα βρίσκονται σε «διπλοειδή» κατάσταση όσον αφορά τον αριθμό των χρωματοσωμάτων, ενώ τα ώριμα γαμετοκύτταρα σε «απλοειδή». Ο υποδιπλασιασμός του αριθμού των χρωματοσωμάτων, στη διάρκεια της γαμετογένεσης, επιτυγχάνεται με μια ειδική μορφή κυτταρικής διαίρεσης, τη «μείωση». Μετά τη γονιμοποίηση του

ωοκυττάρου ΙΙ από το σπερματοζωάριο ο αριθμός των χρωματοσωμάτων αποκαθίσταται σε 23+23=46 και διατηρείται σταθερός στις επάλληλες κυτταρικές διαιρέσεις με τη διαδικασία της «μίτωσης». Στη φάση αυτή οι δύο αδερφές χρωματίδες συνάπτονται σε κάποιο σημείο το οποίο ονομάζεται «κεντρομερίδιο» (ή κεντρομερές).

Σημείωση: Είναι συχνή στη βιβλιογραφία η παρανόηση, σύμφωνα με την οποία η γονιμοποίηση γίνεται μεταξύ σπερματοζωαρίου και ωαρίου. Στην πραγματικότητα, το ωάριο είναι το ώριμο κύτταρο της γυναικείας γεννητικής σειράς, το οποίο έχει ολοκληρώσει τη διαδικασίας της μείωσης, όπως ακριβώς το σπερματοζωάριο είναι το προϊόν της μείωσης (και της μετέπειτα διαφοροποίησης) των κυττάρων της αρσενικής γεννητικής σειράς. Ωστόσο, για τη γυναίκα, η μείωση ολοκληρώνεται μόνο μετά τη γονιμοποίηση (ως τότε, το κύτταρο βρίσκεται σε καταστολή στη μετάφαση ΙΙ). Κατά συνέπεια, το ωάριο είναι προϊόν της γονιμοποίησης, ενώ με το σπερματοζωάριο δεν συζεύγνυται αυτό, αλλά η προγονική του μορφή, δηλαδή το ωοκύτταρο ΙΙ.

Η ταξινόμηση των χρωματοσωμάτων γίνεται ανάλογα με το μέγεθός τους (το υπ΄ αριθμόν 1 ζεύγος αυτοσωμάτων είναι το μεγαλύτερο και το υπ΄ αριθμόν 22 ζεύγος αυτοσωμάτων το μικρότερο) και τη θέση του κεντρομερούς (κεντρική, μεσοκεντρική ή ακραία). Όλα τα διπλοειδικά σωματικά κύτταρα ενός θήλεος ατόμου διαθέτουν τα 22 ζεύγη των αυτοσωμάτων και επιπλέον 1 ζεύγος ομοιόμορφων «φυλετικών» χρωματοσωμάτων (ΧΧ). Όλα τα διπλοειδικά σωματικά κύτταρα ενός άρρενος ατόμου διαθέτουν τα 22 ζεύγη των αυτοσωμάτων, αλλά τα φυλετικά χρωματοσώματά τους είναι ανόμοια. Το ένα απ’ αυτά (Χ) είναι ομοιόμορφο με τα γυναικεία φυλετικά χρωματοσώματα, ενώ το άλλο (Υ) είναι μικρότερο με ακραίο κεντρομερές. Η ονοματολογία Χ και Υ δεν είναι τυχαία, αλλά αντιστοιχεί στην αδρή μακροσκοπική εικόνα των φυλετικών χρωμοσωμάτων, που ανττιστοιχεί στα ομώνυμα γράμματα του λατινικού αλφαβήτου. Για το λόγο αυτό, δεν είναι δόκιμο νααποδίδονται στα ελληνικά με το όνομα Χ και Ψ, αλλά, αντίθετα, με βάση τα αντίστοιχα ελληνικά γράμματα, δηλαδή «χι» και «ύψηλον».

Η φύση των φυλετικών χρωματοσωμάτων των σωματικών κυττάρων (δηλαδή η προέλευσή τους από άρρεν ή θήλυ άτομο) είναι δυνατόν να προσδιοριστεί και σε κύτταρα που δεν διαιρούνται (π.χ. με κατάλληλη χρώση επιχρισμάτων στοματικού βλεννογόνου). Έτσι στους πυρήνες των διπλοειδικών σωματικών κυττάρων των φυσιολογικών θηλέων βρίσκεται σταθερά το σωμάτιο του Barr (ή φυλετική χρωματίνη), το οποίο απουσιάζει σταθερά από τον πυρήνα των σωματικών κυττάρων των φυσιολογικών αρρένων. Το σωμάτιο του Barr αντιστοιχεί στο ένα από τα δύο Χ χρωμοσώματα του κάθε κυττάρου, που καταστέλλεται ήδη από την εμβρυϊκή ζωή, ώστε να εκφράζεται ίση ποσότητα γονιδίων με τα αρσενικά άτομα, που έχουν μόνο ένα Χ χρωμόσωμα ανά κύτταρα (φαινόμενο γονιδιακής αντιστάθμισης). Η διαδικασία της καταστολής της έκφρασης περιγράφεται στη βιβλιογραφία ως αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ και μπορεί να αφορά τυχαία το μητρικής ή πατρικής προέλευσης Χ σε κάθε κύτταρο. Ωστόσο, στην περίπτωση αυτή, δεν είναι εφικτό να προσδιοριστεί η προέλευση του αδρανούς Χ που έχει μετατραπεί σε σωμάτιο Barr, παρά μόνο αν με ειδικές τεχνικές συγκριθεί η έκφραση των γονιδίων του Χ με αυτή των γονέων. Σε παθολογικές καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από εκτροπές του φυσιολογικού αριθμού των φυλετικών χρωματοσωμάτων, ο αριθμός των χρωματινικών σωματιδίων ποικίλλει. Γενικά έχει παρατηρηθεί ότι ο αριθμός των σωματίων του Barr σε διπλοειδικά κύτταρα ισούται με τον αριθμό των Χ χρωματοσωμάτων, μείον 1 (κανόνας Χ-1). Σε περιπτώσεις που η αδρανοποίηση του Χ γίνεται τυχαία, όπως

συμβαίνει στην πλειοψηφία των γυναικών, το άτομο προστατεύεται σε κάποιο βαθμό από πιθανή παρουσία μεταλλάξεων στο Χ χρωμόσωμα του ενός γονέα (γιατί σε ορισμένα κύτταρα το Χ αυτό θα αδρανοποιηθεί, οπότε η έκφραση του Χ χρωμοσώματος που προέρχεται από τον άλλο γονέα επιτρέπει φυσιολογική λειτουργία). Αντίθετα, εάν υπάρχει εκλεκτική αδρανοποίηση του ενός Χ (φαινόμενο skewing), τότε το άτομο μπορεί να εμφανίζει ακραίο φαινότυπο (είτε εντελώς φυσιολογικό είτε εντελώς παθολογικό).

Μίτωση και μείωσηΗ μίτωση αποτελεί το χαρακτηριστικό τρόπο διαίρεσης των σωματικών

κυττάρων κατά την ανάπτυξη του οργανισμού (ανάπτυξη=αύξηση-μίτωση και διαφοροποίηση) και τη διαδικασία αντικατάστασης των κυτταρικών στοιχείων που φθείρονται. Το τελικό αποτέλεσμα της μίτωσης συνίσταται στο διαχωρισμό των ήδη διπλασιασμένων χρωματοσωμάτων σε δύο πανομοιότυπα θυγατρικά χρωματοσώματα, τα οποία συναθροίζονται στους πόλους του διαιρούμενου κυττάρου και στη συνέχεια συμβάλλουν στη σύνθεση των πυρήνων των δύο νεοσχηματιζόμενων θυγατρικών κυττάρων.

Η μείωση είναι χαρακτηριστική της γαμετογένεσης και βασίζεται σε δύο αλλεπάλληλες διαιρέσεις. Στην έναρξη της μείωσης τα ομόλογα χρωματοσώματα διατάσσονται το ένα έναντι του άλλου, στο ισημερινό επίπεδο του κυττάρου. Κατά την πρόφαση της πρώτης μειωτικής διαίρεσης, και όταν τα ομόλογα χρωματοσώματα βρίσκονται κατά ζεύγη στο ισημερινό επίπεδο, γίνεται ανταλλαγή αντίστοιχων τμημάτων χρωματοσωματικού υλικού ανάμεσα στα δύο ομόλογα χρωματοσώματα. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται χιασματυπία (crossing over) και είναι ο ένας από τους δύο βασικούς μηχανισμούς αύξησης της γενετικής ποικιλομορφίας στον άνθρωπο (ο άλλος είναι η κατά 50% μόνο χρήση του γονιδιώματος κάθε γονέα σε τυχαίο συνδυασμό, κατά τη γονιμοποίηση, με αποτέλεσμα τη δημιουργία απογόνων που διαφέρουν φαινοτυπικά από τους προγόνους τους). [Σχήμα 5.1.]. Αντίθετα, σε πιο στοιχειώδεις οργανισμούς, όπως τα μικρόβια, ο κύριος μηχανισμός γενετικής ποικιλομορφίας είναι οι μεταλλάξεις (που είναι πολύ συχνότερες από ότι στον άνθρωπο, λόγω της απουσίας πυρήνα, κυτταρικής διαμερισματοποίησης και εκλεπτισμένων συστημάτων κυτταρικού ελέγχου-επιδιόρθωσης λαθών στα μικρόβια).

Σχήμα 5.1. Χιασματυπία κατά την πρόφαση της 1ης μειωτικής διαίρεσης

Στη συνέχεια τα ομόλογα χρωματοσώματα αποσυνδέονται και απομακρύνονται το ένα από το άλλο. Έτσι ολοκληρώνεται η πρώτη φάση της μειωτικής διαίρεσης από την οποία προκύπτουν δύο θυγατρικά κύτταρα, κάθε ένα με 23 χρωματοσώματα. Το κάθε χρωματόσωμα αποτελείται από δύο ενωμένες χρωματίδες - σε «απλοειδή» κατάσταση - (αναγωγική μειωτική διαίρεση). Στη δεύτερη μειωτική διαίρεση οι διεργασίες είναι ανάλογες προς αυτές της μίτωσης (δηλαδή διαχωρισμός των χρωματίδων στο σημείο του κεντρομεριδίου). Κατά τη σπερματογένεση, από ένα σπερμογόνιο προκύπτουν 4 σπερματοζωάρια (ειδικότερα, η διαδικασία μετατροπής των σπερματογονίων σε σπερματίδες με τις διαδικασίες της μίτωσης και μείωσης ονομάζεται σπερματοκυτταρογένεση, ενώ η τελική διαφοροποίηση των σπερματίδων σε σπερματοζωάρια καλείται σπερμιογένεση), ενώ κατά την ωογένεση, ένα μόνο από τα προϊόντα των δύο διαδοχικών διαιρέσεων της μείωσης είναι βιώσιμο (το ωάριο), ενώ σε κάθε μειωτική διαίρεση το δεύτερο παράγωγο κύτταρο μετατρέπεται στο αδρανές πολικό σωμάτιο. Κατά τη σύντηξη ωοκυττάρου ΙΙ και σπερματοζωαρίου, το σπερματοζωάριο προσφέρει μόνο το γενετικό υλικό του, ενώ το κυτταρόπλασμα του νεοσχηματισμένου ζυγώτη προέρχεται αποκλειστικά από το ωάριο. Συνεπώς, τα μιτοχόνδρια του ζυγώτη στη συνέχεια όλων των υπόλοιπων κυττάρων του εμβρύου, έχουν αποκλειστικά μητρική προέλευση. Γι΄ αυτό, παθήσεις που απορρέουν από ανωμαλίες του μιτοχονδριακού χρωματοσωματικού υλικού μεταβιβάζονται μόνο από τη μητέρα.

(α) Η τετράδα(β) Μετάφαση 1ης μειωτικής διαίρεσης –χιασματυπία

(γ) Ανάφαση 1ης μειωτικής διαίρεσης –αποχωρισμός των ομόλογων χρωματοσωμάτων

(δ) Μετάφαση 2ης μειωτικής διαίρεσης (ε) Ανάφαση 2ης μειωτικής διαίρεσης -αποχωρισμός των χρωματίδων

ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Σύμφωνα με τη συμβιωτική θεωρία της κυτταρικής βιολογίας, το σύγχρονο ευκαρυωτικό κύτταρο είναι προϊόν αιώνων εξέλιξης, κατά τους οποίους υπέστη πολλές και ουσιαστικές μορφολογικές και λειτουργικές προσαρμογές. Μια εξ αυτών ήταν η συνένωση πρόδρομων απλοϊκών κυττάρων σε μια νέα πιο σύνθετη δομή, στην οποία ήταν εφικτή η πιο αποδοτική κατανομή λειτουργιών σε κάθε περιοχή (διαμερισματοποίηση), με αποτέλεσμα ένα ουσιαστικό πλεονέκτημα επιβίωσης. Με την πάροδο του χρόνου και την παγίωση της συμβίωσης αυτής, τα αρχικά κύτταρα μετατράπηκαν σε κυτταρικά οργανίδια της νέας δομής. Ωστόσο, διατήρησαν ορισμένα από τα χαρακτηριστικά της προηγούμενης ανεξάρτητης λειτουργίας τους, όπως την παρουσία γενετικού υλικού. Τα οργανίδια αυτά είναι τα μιτοχόνδρια (σε όλα τα είδη κυττάρων) και τα πλαστίδια (κατά βάση, οι χλωροπλάστες των φυτικών κυττάρων). Επειδή τα οργανίδια αυτά διαθέτουν δικό τους γενετικό υλικό, μπορούν να ενεργούν σε κάποιο βαθμό ανεξάρτητα από τον κύριο συντονιστή της κυτταρικής λειτουργίας, δηλαδή τον πυρήνα. Ωστόσο, γονίδια σχετιζόμενα με τη λειτουργία τους έχουν βρεθεί και στο πυρηνικό DNA, γεγονός που υποδηλώνει ότι για την ομαλή διαχείριση της ενέργειας μέσα στο κύτταρο, ο πυρήνας διατηρεί τον απώτερο έλεγχό τους (αρχή της ημιαυτονομίας). Τα γονίδια που συμπεριλαμβάνονται στο κυκλικό μόριο του μιτοχονδριακού DNA του ανθρώπου είναι λιγοστά και πολλά από αυτά ελέγχουν ρυθμιστικά ενζυμικά συστήματα διαφόρων μεταβολικών οδών. Ωστόσο, σε περίπτωση διαταραχής στο μιτοχονδριακό DNA της μητέρας, όλες οι γυναίκες-απόγονοι κινδυνεύουν από μια σειρά μιτοχονδριακών νοσημάτων, η πιθανότητα εμφάνισης και η βαρύτητα των οποίων δεν είναι εύκολο να προβλεφθεί εκ των προτέρων, επειδή εξαρτάται από τον αριθμό των μιτοχονδρίων με τη βλάβη στο κάθε κύτταρο. Επισημαίνεται επίσης ότι τα μιτοχόνδρια βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα, γεγονός που τα καθιστά πιο επιρρεπή στη βλάβη από περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου, σε σχέση με το πυρηνικό DNA. Από την άλλη, η παρουσία διπλής μεμβράνης σε κάθε μιτοχόνδριο, αλλά και ο μεγάλος αριθμός οργανιδίων ανά κύτταρο αποτελούν σημαντικά μέτρα προστασίας.

ΠΙΝΑΚΑΣ 5.2: ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΟΥ DNA

Σύνδρομο Kearns-Sayre (οφθαλμοπληγία-αμφιβληστροειδοπάθεια, μυοκαρδιοπάθεια)Σύνδρομο Pearson (ανεπάρκεια παγκρέατος και μυελού οστώνΟπτική Νευροπάθεια LeberMERRF (Myoclonic epilepsy, ragged red fibers)MELAS (Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis. Stroke-like symptoms)

Επειδή η κατανομή των ομόλογων χρωματοσωμάτων, κατά το ισημερινό επίπεδο του κυττάρου στη διάρκεια της πρώτης μειωτικής διαίρεσης είναι τυχαία, τα παραγόμενα γαμετοκύτταρα περιέχουν κληρονομικές καταβολές προερχόμενες τόσο από τον πατέρα όσο και από τη μητέρα με τρόπο όμως τυχαίο. Εξάλλου τα γαμετοκύτταρα του άρρενος (σπερματοζωάρια) είναι δυνατόν να διαθέτουν είτε το Χ, είτε το Υ φυλετικό χρωματόσωμα. Αντίθετα, τα γαμετοκύτταρα του θήλεος (ωάρια) διαθέτουν μόνο το Χ φυλετικό χρωματόσωμα. Κατά συνέπεια, ο προσδιορισμός του φύλου του νέου οργανισμού γίνεται τη στιγμή της γονιμοποίησης του ωοκυττάρου και ο προσδιοριστικός παράγοντας είναι το «είδος» του σπερματοζωαρίου που επιτελεί τη γονιμοποίηση (δηλαδή ο πατέρας καθορίζει το φύλο του παιδιού).

2. Κυτταρογενετική παθολογία – Αδρές χρωματοσωματικές ανωμαλίεςΦυσικοί, χημικοί και βιολογικοί παράγοντες, καθώς και λάθη κατά τη

διάρκεια της μείωσης, μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα τη μερική καταστροφή χρωματοσωματικού υλικού ή τη μεταβολή του συνολικού αριθμού των χρωματοσωμάτων στο κύτταρο. Στον πίνακα 5.3. που ακολουθεί, παρατίθενται συνοπτικά, οι πιθανές αυτές αλλαγές, και στη συνέχεια θα συζητηθούν εκτενέστερα ορισμένες απ’ αυτές.

Χωρίς αριθμητική εκτροπή

(Δομικές Ανωμαλίες)

Με αριθμητική εκτροπή Χρωματοσωμάτων

(Αριθμητικές Ανωμαλίες)

Έλλειψη τμήματος Ανευπλοειδία ΠολυπλοειδίαΔιπλασιασμός τμήματοςΑναστροφή τμήματος Τρισωμία π.χ. Τριπλοειδία

Διαμετάθεση τμήματος Μονοσωμία Τετραπλοειδία

Πίνακας 5.3. Αδρές χρωματοσωματικές ανωμαλίες

Η ανευπλοειδία είναι μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από εκτροπή του φυσιολογικού αριθμού των χρωματοσωμάτων των σωματικών κυττάρων. Η ανευπλοειδία είναι ο θεμελιώδης παθογενετικός παράγοντας για μια σειρά συνδρόμων, από τα οποία τα συχνότερα είναι το σύνδρομο Down και το σύνδρομο Klinefelter. Εξ ορισμού, στην ανευπλοειδία κάποιο χρωμόσωμα δεν υπάρχει σε φυσιολογικό αριθμό αντιγράφων ανά κύτταρο, σε σχέση με τα υπόλοιπα, οπότε κατ’αντιστοιχία με τον αριθμό των αντιγράφων γίνεται λόγος για μονοσωμία (μόνο ένα χρωμόσωμα ανά διπλοειδικό κύτταρο) τρισωμία (3 αντίγραφα αντί για 2) κτλ.

Το σύνδρομο Down οφείλεται συνήθως σε τρισωμία 21, δηλαδή σε ύπαρξη τριών αντί δύο σωματικών χρωματοσωμάτων 21. Το σύνδρομο αποδίδεται στο μη διαχωρισμό, κατά τη διαδικασία της γαμετογένεσης, των χρωματοσωμάτων 21 στη φάση της πρώτης ή της δεύτερης μειωτικής διαίρεσης. Έτσι προκύπτουν γαμέτες που διαθέτουν δύο χρωματοσώματα 21, με συνέπεια τη δημιουργία ζυγώτη με τρισωμία. Η συχνότητα γέννησης παιδιών με τρισωμία 21 σχετίζεται θετικά με την ηλικία της μητέρας. H θετική συσχέτιση του συνδρόμου Down με την ηλικία της μητέρας δεν έχει ακόμη εξηγηθεί. Υπάρχουν όμως ενδείξεις ότι οι γυναίκες μικρότερης ηλικίας έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αποβάλουν έμβρυα με σύνδρομο Down σε σχέση με γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας. Επιπλέον, με βάση τη γνώση ότι η γυναίκα φέρει όλα της τα γεννητικά κύτταρα στην ωοθήκη από τη γέννησή της (σε αντίθεση με τον άνδρα, που μπορεί να τα ανανεώνει διαρκώς), είναι πιθανόν η αύξηση του κινδύνου γέννησης παιδιού με σύνδρομο Down καθώς αυξάνεται η ηλικία της μητέρας, να αντανακλά τον αυξημένο κίνδυνο συσσώρευσης μεταλλάξεων στα ωοκύτταρα, λόγω της μακροχρόνιας παραμονής τους στην ωοθήκη. Ως οριακή ηλικία της μητέρας για να δικαιολογηθεί προληπτικός έλεγχος του εμβρύου για σύνδρομο Down έχει προταθεί το 35ο έτος της ηλικίας, επειδή μετά την ηλικία αυτή ο κίνδυνος αποβολής κατά την αμνιοκέντηση (τεχνική λήψης κυττάρων εμβρύου in vivo για χρωμοσωμικό έλεγχο) είναι μικρότερος από το στατιστικό κίνδυνο γέννησης παιδιού με σύνδρομο Down. Ωστόσο, ο έλεγχος πραγματοποιείται πλέον και με μη επεμβατικές μεθόδους (υπερηχοτομογράφημα, βιοχημικός έλεγχος) σε όλες τις γυναίκες, προκειμένου να

αναζητηθούν πρώιμα σημεία νόσησης από σύνδρομο Down, οπότε και το ζευγάρι συζητά με το γιατρό το ενδεχόμενο διακοπής κύησης.

Σε ορισμένες περιπτώσεις το σύνδρομο Down παρατηρείται σε άτομα με δύο φυσιολογικά χρωματοσώματα 21. Εδώ η ανωμαλία, που ονομάζεται διαμετάθεση (trans-location), οφείλεται σε αυξημένη ποσότητα γονιδιακού υλικού από το χρωματόσωμα 21, το οποίο βρίσκεται προσαρτημένο σε κάποιο άλλο χρωματόσωμα(π.χ. στο υπ’ αριθμόν 15). Σε αυτήν την ανωμαλία (διαμετάθεση 21-15) η πιθανότητα απόκτησης πάσχοντος παιδιού είναι η ίδια σε κάθε νέα σύλληψη (1/3), όπως φαίνεται στο σχήμα 5.2. Αν η διαμετάθεση είναι 21-21, τότε η πιθανότητα απόκτησης πάσχοντος σε κάθε νέα σύλληψη είναι πλέον 100%.

Σχήμα 5.2. Φυσιολογικό φαινοτυπικά άτομο (Α) με γονιδιακή διαμετάθεση 21-15 μπορεί να παράγει απόλυτα φυσιολογικούς γαμέτες (α) αλλά, ενίοτε, γαμέτες (δ) με υπερβολική ποσότητα γονιδίων του χρωματοσώματος 21 – και επομένως γαμέτες που μπορεί να οδηγήσουν σε ζυγώτη με σύνδρομο Down.

Γαμέτες:(α) = απόλυτα φυσιολογικός (β) = «φαινοτυπικά» φυσιολογικός – φορέας διαμετάθεσης(γ) = θνησιγενής (δ) = μετά τη γονιμοποίηση προκύπτει έμβρυο με σύνδρομο Down

Προσοχή: ο αρνητικός προγεννητικός έλεγχος για σύνδρομο Down (ή κάποια άλλη κληρονομούμενη πάθηση) δεν μηδενίζει την πιθανότητα νόσησης, καθώς η οποιαδήποτε διαγνωστική μέθοδος έχει αναγκαστικά λιγότερο από 100% ακρίβεια (π.χ. φαινόμενο μωσαϊκισμού) και είναι επίσης εφικτό να επισυμβεί μετάλλαξη ως νέο, τυχαίο γεγονός (de novo) μέχρι το τέλος της κύησης. Ωστόσο, η πιθανότητα αυτή είναι αρκετά μικρή και επομένως η αξία του ελέγχου ως μέτρου πρόληψης αναμφισβήτητη. Είναι ακόμα απαραίτητο να σημειωθεί ότι ο προγεννητικός έλεγχος

αφορά κάθε φορά συγκεκριμένη πάθηση και δεν αποκλείει σε καμία περίπτωση την πιθανότητα να νοσήσει το έμβρυο από κάποια άλλη πάθηση που δεν ελέγχθηκε.

To σύνδρομο Klinefelter οφείλεται σε ανευπλοειδία των χρωματοσωμάτων του φύλου. Οι ασθενείς είναι άρρενες αλλά στείροι και στην πλειονότητα υπολείπονται διανοητικά. Στα σωματικά τους κύτταρα τα άτομα αυτά έχουν το σωμάτιο του Barr. Στον καρυότυπο φαίνεται ότι υπάρχουν 47 χρωματοσώματα, λόγω της ύπαρξης τριών χρωματοσωμάτων του φύλου (ΧΧΥ). Η ανωμαλία αυτή προκύπτει από το μη-διαχωρισμό (non-disjunction) των φυλετικών χρωματοσωμάτων στη διάρκεια των μειωτικών διαδικασιών της γαμετογένεσης.

Το σύνδρομο Turner έχει ανάλογη παθογένεια. Οι ασθενείς είναι θήλεις, αλλά στα κύτταρά τους δεν υπάρχει το σωμάτιο του Barr. Στον καρυότυπο διαπιστώνεται ότι υφίσταται ένα μόνο φυλετικό χρωματόσωμα (Χ), δηλαδή ο συνολικός αριθμός χρωματοσωμάτων είναι 45. Αξίζει να σημειωθεί ότι το σύνδρομο Turner αποτελεί τη μοναδική γνωστή περίπτωση μονοσωμίας με δυνατότητα μακρόχρονης επιβίωσης, καθώς έχει διαπιστωθεί ότι μονοσωμίες ως προς τα σωματικά χρωματοσώματα δεν είναι συμβατές με τη ζωή. Άλλες ανευπλοειδικές καταστάσεις που αφορούν φυλετικά χρωματοσώματα (π.χ. ΧΧΧ, ΧΧΧΥ, ΧΥΥ) έχουν επίσης παρατηρηθεί, με ποικίλουσα κλινική εικόνα, που αφορά την σωματική και πνευματική ανάπτυξη, διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου και προβλήματα συμπεριφοράς.

3. Απλή (Μεντελική) κληρονομικότητα«Γονότυπος» ονομάζεται η γονιδιακή σύνθεση ενός οργανισμού, ενώ

«φαινότυπος» ονομάζεται η συνιστάμενη έκφραση γονιδιακών καταβολών και περιβαλλοντικών επιδράσεων. Τα γονίδια που αφορούν ένα δεδομένο χαρακτηριστικό του οργανισμού, καταλαμβάνουν ορισμένη θέση (locus) σε ένα χρωματόσωμα ή σε ομόλογα χρωματοσώματα.

Αλληλόμορφα (alleles) γονίδια, είναι αυτά που προσδιορίζουν την ίδια ή διαφορετική ποιότητα (φυσιολογική ή παθολογική) ενός ορισμένου χαρακτηριστικού (π.χ. χρώμα οφθαλμών, ομάδες αίματος, χορεία Huntington κλπ.).

Η παρουσία όμοιων αλληλόμορφων σε αντίστοιχες θέσεις δύο ομόλογων χρωματοσωμάτων χαρακτηρίζει την ομόζυγη κατάσταση, ενώ η παρουσία διάφορων αλληλόμορφων χαρακτηρίζει την ετερόζυγη κατάσταση. Έτσι προκύπτει ότι στην ομόζυγη κατάσταση (ως προς ένα χαρακτηριστικό) ο φαινότυπος αντικατοπτρίζει τη γονιδιακή σύνθεση, ενώ στην ετερόζυγη κατάσταση η φαινοτυπική έκφραση ποικίλλει ανάλογα με τα αλληλόμορφα, δηλαδή είναι δυνατόν το επικρατούν γονίδιο να επικρατεί πλήρως έναντι του υπολειπόμενου ή και να παρατηρείται συνεπικράτηση των αλληλόμορφων. Παράδειγμα πλήρους επικράτησης είναι η ινοκυστική νόσος του παγκρέατος (όπου το παθολογικό γονίδιο είναι υπολειπόμενο) και η αχονδροπλασία (όπου το παθολογικό γονίδιο είναι επικρατούν). Παράδειγμα συνεπικράτησης των αλληλόμορφων είναι τα γονίδια των ομάδων Α και Β τα οποία επικρατούν έναντι των γονιδίων της ομάδος αίματος O, αλλά δεν επικρατούν (ή συνεπικρατούν) μεταξύ τους.

Τέλος, είναι δυνατόν ο φαινότυπος του ετεροζυγώτη να λαμβάνει ενδιάμεση θέση μεταξύ του φαινότυπου του φυσιολογικού ομοζυγώτη και του φαινότυπου του παθολογικού ομοζυγώτη. Για παράδειγμα, η στάθμη της φαινυλαλανίνης στους ετεροζυγώτες ως προς το γονίδιο της φαινυλοκετονουρίας είναι σαφώς χαμηλότερη της αντίστοιχης στάθμης στους πάσχοντες ομοζυγώτες, αλλά είναι ανώτερη της στάθμης των φυσιολογικών ομοζυγωτών (ατελής επικράτηση).

3.1. Επικρατούσα κληρονομικότηταΟ μηχανισμός κληρονομικής μεταβίβασης αυτής της μορφής

κληρονομικότητας φαίνεται στον πίνακα 5.4.

Γονείς(φαινότυπος)

ΕΥ(Παθολογικός)

ΥΥ(Φυσιολογικός)

Παιδιά(φαινότυπος)

ΕΥ(Παθολογικό)

ΕΥ(Παθολογικό)

ΥΥ(Φυσιολογικό)

ΥΥ(Φυσιολογικό)

50% πιθανότητα εμφάνισης παθολογικού παιδιού, που παραμένει σταθερή σε κάθε επόμενη γέννηση.

Πίνακας 5.4. Γάμος μεταξύ ενός ομοζυγώτη ως προς το υπολειπόμενο γονίδιο και ενός ετεροζυγώτη (Ε=Επικρατούν γονίδιο, παθολογικό - Υ=Υπολειπόμενογονίδιο, φυσιολογικό)

Αξίζει να σημειωθεί ότι εξαιτίας της φυσικής επιλογής ο γάμος μεταξύ δύο ετεροζυγωτών ως προς το παθολογικό επικρατούν γονίδιο είναι σπάνιος και είναι επίσης σπάνια η ύπαρξη ομοζυγωτών ως προς το γονίδιο αυτό. Σε περίπτωση γέννησης παιδιού με εμφάνιση του παθολογικού γονιδίου, ο ένας τουλάχιστον από τους γονείς πάσχει επίσης. Εξαιρέσεις που παρατηρούνται αποδίδονται: α) σε μετάλλαξη, β) σε καθυστέρηση της εκδήλωσης ακόμη στον πάσχοντα γονέα της υπάρχουσας κληρονομικής νόσου (π.χ. χορεία Huntington, όπου ενίοτε η νόσος εκδηλώνεται σε μεγαλύτερη ηλικία), ή γ) σε ατελή διαπεραστικότητα (penetrance) της κληρονομικής έκφρασης, εξαιτίας περιβαλλοντικών επιδράσεων, ή παρουσίας τροποποιούντων γονιδίων σε διαφορετικές χρωματοσωματικές θέσεις.

Σήμερα, με αμνιοκέντηση και βιοψία χοριακών λαχνών, υπάρχει δυνατότητα συλλογής υλικού προς εξέταση με σύγχρονες μοριακές τεχνικές, έτσι ώστε να πιστοποιηθεί αν το έμβρυο είναι φορέας επικρατούντος παθολογικού γονιδίου. Οι τεχνικές αυτές βασίζονται στον πολυμορφισμό τμημάτων γονιδιακού υλικού [Restriction Fragment Length Polymorphisms (RFLPs) και Variable Number ofTandem Repeats (VNTRs)] που βρίσκονται κοντά στα γονίδια που διερευνούνται και συχνά αποτελούνται από διαφορετική σειρά βάσεων DNA, αναλόγως του ατόμου. Χρησιμοποιώντας ειδικά ένζυμα που κόβουν την αλυσίδα DNA σε σημεία στα οποία συναντούν μια χαρακτηριστική ακολουθία βάσεων, προκύπτουν τμήματα DNAδιαφορετικού μήκους. Ανάλογα με το μήκος των τμημάτων αυτών και σε σύγκριση με τα αντίστοιχα τμήματα του γονιδιώματος μελών της οικογένειας, αναγνωρίζονται τα άτομα που φέρουν το παθολογικό γονίδιο και διευκρινίζεται το αν αυτό βρίσκεται σε ομόζυγο ή ετερόζυγο κατάσταση.

Σήμερα, χρησιμοποιούνται ανάλογες τεχνικές, οι οποίες ερευνούν το γονιδίωμα σε επίπεδο νουκλεοτιδίων.

ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΕΠΙΣΠΕΥΣΗ

Μια πρόσφατη σχετικά διαπίστωση στον τομέα της κλινικής γενετικής, είναι το φαινόμενο κατά το οποίο επιδεινώνεται βαθμιαία η φαινοτυπική εκδήλωση μιας νόσου στους απογόνους ενός ατόμου . Έτσι, για παράδειγμα, είναι πιθανόν το άτομο της πρώτης γενιάς να μην εμφάνισε καθόλου ή μόνο πολύ ήπια συμπτώματα, ένα παιδί του να νόσησε και ένα παιδί αυτού / αυτής (τρίτη γενιά) να νόσησε πολύ

σοβαρά ή ακόμα και να κατέληξε από την ίδια κληρονομική νόσο. Το φαινόμενο αυτό χαρακτηρίζεται στη βιβλιογραφία ως γονιδιακή επίσπευση.

Παράδειγμα τέτοιας κληρονομικότητας υπάρχει στην ανδρική υπογονιμότητα. Όπως έχει προαναφερθεί, οι άνδρες διαθέτουν ένα Υ χρωμόσωμα σε κάθ διπλοειδικό τους κύτταρο, που κληρονομούν απευθείας από τον πατέρα τους και φέρει τα κυριότερα ρυθμιστικά γονίδια της σπερματογένεσης. Σε ορισμένες περιπτώσεις όμως, το χρωμόσωμα Υ δεν είναι ακέραιο, αλλά παρουσιάζει ελλείψεις περιοχών κρίσιμων για τη διατήρηση της γονιμότητας. Αυτές οι ελλείψεις μπορεί να μην είναι αρκετά σοβαρές αρχικά για να εμποδίσουν την απόκτηση απογόνων, αλλά επειδή το Υ μεταφέρεται αυτούσιο από τον πατέρα στο γιο, συσσωρεύονται και αυξάνονται στις επόμενες γενιές, ώσπου πλέον υπάρχει πραγματική αδυναμία για απόκτηση βιολογικού απογόνου (και το άτομο κατευθύνεται στην επιλογή του δότη σπέρματος ή της υιοθεσίας). Αυτή την πιθανότητα πρέπει να τη γνωρίζουν όλοι οι ιατροί που ασχολούνται με τη συμβουλευτική αναπαραγωγικής υγείας, προκειμένου να ενημερώνουν έγκυρα άτομα που προσέρχονται για να ενταχθούν σε προγράμματα σπερματέγχυσης - υποβοηθούμενης αναπαραγωγής.

Μια εντυπωσιακή περίπτωση του φαινομένου της γονιδιακής επίσπευσης αφορά σε νοσήματα όπου η κληρονομούμενη αλλοίωση στο γονιδίωμα προκαλεί μια μετρήσιμη ποσοτική μεταβολή σε κάποια λειτουργία (π.χ. ποσότητα ενζύμων, ποσότητα και ποιότητα κυττάρων περιφερικού αίματος, χρώση και λειτουργία εξαρτημάτων δέρματος). Στην περίπτωση αυτή, ο βαθμός εκτροπής προς τον παθολογικό φαινότυπο μπορεί να υπολογιστεί σε κάθε γενιά από την αναλογία φυσιολογικών / παθολογικών κυττάρων ή την απόκλιση μετρούμενης και αναμενόμενης τιμής της αντίστοιχης βιολογικής μεταβλητής (στο βιοχημικό - αιματολογικό έλεγχο). Με τον τρόπο αυτό, η ύπαρξη γονιδιακής επίσπευσης σε μια οικογένεια τεκμηριώνεται με αντικειμενικό τρόπο.

Ιδιαίτερη μορφή αυτού του φαινομένου αποτελούν επίσης τα λεγόμενα νοσήματα επέκτασης τριπλέτας νουκλεοτιδίων. Σε αυτά, μια χαρακτηριστική τριπλέτα που στο φυσιολογικό άτομο εμφανίζεται σε μερικές επαναλήψεις σε συγκεκριμένη θέση στο γονιδίωμα αρχίζει για άγνωστο λόγο να πολλαπλασιάζεται. Αρχικά (π.χ. στην πρώτη γενιά) αυτό μπορεί να μην είναι αρκετό για να προκληθεί κλινική συνδρομή (προμετάλλαξη). Όταν όμως αυτό συνεχιστεί σε επόμενες γενιές, τελικά απορρυθμίζει σημαντικά τη λειτουργία του αντιστοίχου γονιδίου, με αποτέλεσμα την εκδήλωση της νόσου σε αυξανόμενη βαρύτητα για κάθε απόγονο (μετάλλαξη). Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περισσότερα από δέκα τέτοια νοσήματα, με επικρατή τρόπο κληρονόμησης και εντόπιση που αφορά κατά κανόνα σε αυτοσωμικά, αλλά επίσης και σε φυλοσύνδετα γονίδια (π.χ. το σύνδρομο εύθραυστου Χ, που αποτελεί το συχνότερο κληρονομικό αίτιο πνευματικής καθυστέρησης).

ΠΙΝΑΚΑΣ 5.5 Τα κυριότερα νοσήματα επέκτασης τριπλέτας νουκλεοτιδίων

Νόσος γονιδιακής επίσπευσης Επεκτεινόμενη τριπλέτα νουκλεοτιδίωνΑταξία Friedreich GAAΜείζων Χορεία / Χορεία Huntington CAGΜυοτονική Δυστροφία CTG

Σύνδρομο Εύθραυστου Χ CGG

3.2. Υπολειπόμενη κληρονομικότηταΣε αντίθεση με την περίπτωση της επικρατούσας κληρονομικότητας, επειδή οι

ετεροζυγώτες υπολειπόμενου παθολογικού γονιδίου δεν μειονεκτούν συνήθως σε σχέση με τους φυσιολογικούς ομοζυγώτες, η εξάλειψη των παθολογικών υπολειπόμενων γονιδίων μέσω φυσικής επιλογής είναι δύσκολη. Συνεπώς, η συχνότητα εμφάνισης παθολογικών υπολειπόμενων γονιδίων στον πληθυσμό είναι σχετικά μεγάλη, όπως σχετικά μεγάλη είναι και η συχνότητα των φαινοτυπικά υγιών φορέων. Παρ’ όλα αυτά, ο γάμος μεταξύ δύο υγιών ετεροζυγωτών, ο οποίος και αποτελεί τη συνηθέστερη προϋπόθεση για γέννηση πάσχοντος ομοζυγώτη, παραμένει σχετικά σπάνιος.

Συνεπώς, αν η γονιδιακή συχνότητα του υπολειπόμενου παθολογικού γονιδίου είναι q=1/20, η συχνότητα των υγιών ετεροζυγωτών στο γενικό πληθυσμό είναι ίση με:

(όπου p η συχνότητα του επικρατούντος φυσιολογικού γονιδίου και p+q=1).

Επειδή ο εκ σύμπτωσης γάμος μεταξύ δύο ετεροζυγωτών είναι σπάνιος, η συχνότητα γέννησης πάσχοντος παιδιού είναι ίση με:

Από τα παραπάνω συνάγεται ότι η συχνότητα των υγιών ετεροζυγωτών για ένα παθολογικό υπολειπόμενο γονίδιο στο γενικό πληθυσμό είναι σχετικά μεγάλη, ώστε να είναι πρακτικά βέβαιο ότι όλοι μας είμαστε φορείς ενός ή περισσότερων υπολειπόμενων παθολογικών γονιδίων.

Ο γονέας ή ο αδελφός ενός ατόμου έχει το 1/2 των γονιδίων κοινά με το άτομο αυτό. Άρα ο πρώτος εξάδελφός του θα έχει το 1/8 των γονιδίων κοινά. Επομένως οι γάμοι μεταξύ στενών συγγενών έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης κληρονομικών νόσων που μεταβιβάζονται με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα.

Άλλο ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της υπολειπόμενης κληρονομικότητας είναι ότι, σε αντιδιαστολή με την επικρατούσα, αν ένα πάσχον άτομο επιβιώσει και αποκτήσει παιδιά, τότε αυτά είναι συνήθως φαινοτυπικά υγιείς φορείς. Εξαίρεση βέβαια αποτελεί η περίπτωση που ο/η σύζυγος του πάσχοντος είναι φορέας του ίδιου υπολειπόμενου παθολογικού γονιδίου.

To θεώρημα των Hardy-Weinberg χρησιμοποιείται για να περιγράψει γονιδιακές συχνότητες σε στατικούς από πλευράς εξέλιξης πληθυσμούς. Tέτοιοι πληθυσμοί ονομάζονται "πληθυσμοί που βρίσκονται σε ισορροπία κατά Hardy-Weinberg". Σύμφωνα με το θεώρημα αυτό, οι συχνότητες των αλληλόμορφων σε ένα πληθυσμό παραμένουν σταθερές κατά τις διάφορες γενιές , αν δεν επιδράσουν άλλοι παράγοντες εκτός από την ανακατανομή των γονιδίων κατά τη διαδικασία της γαμετογένεσης. Για την περίπτωση χαρακτηριστικού που καθορίζεται από δύο αλληλόμορφα (A και α), το θεώρημα ορίζει ότι:p+q = 1, όπου p η συχνότητα του ενός αλληλόμορφου του γονιδίου (Α) και q η συχνότητα του άλλου (α), και ότι p2+2pq+q2 = 1, όπου p2 η συχνότητα των ΑΑ ατόμων, 2pq η συχνότητα των Αα και αΑ ατόμων και q2 η συχνότητα των αα ατόμων.

2 219

20

1

200 095pq X X .

q 22

1

20

1

400

Το θεώρημα των Hardy-Weinberg επιτρέπει τον υπολογισμό της συχνότητας των αλληλόμορφων σε ένα πληθυσμό, αν γνωρίζουμε τη συχνότητα των γονοτύπων, και αντίστροφα.

Στον πίνακα 5.5. παρουσιάζεται ο μηχανισμός μεταβίβασης των γονιδίων μετά από γάμο μεταξύ δύο ετεροζυγωτών ως προς το υπολειπόμενο παθολογικό γονίδιο.


ΕΥ(Φυσιολογικός)



ΕΕ(Φυσιολογικό)

ΕΥ(Φυσιολογικό)


ΥΥ(Παθολογικό)


Πίνακας 5.5. Γάμος μεταξύ δύο ετεροζυγωτών ως προς υπολειπόμενο παθολογικό γονίδιο. (Ε=Επικρατούν φυσιολογικό γονίδιο, – Υ=Υπολειπόμενο γονίδιο)

Στον πίνακα 5.6. φαίνεται ο μηχανισμός μεταβίβασης των γονιδίων σε γάμο μεταξύ ομοζυγώτη ως προς τον φυσιολογικό και ομοζυγώτη ως προς το παθολογικό γονίδιο.


ΥΥ(Παθολογικός)

ΕΕ(Φυσιολογικός)


ΕΥ ΕΥ ΕΥ ΕΥ(Φυσιολογικά)

100% πιθανότητα εμφάνισης φαινοτυπικά υγιούς ετεροζυγώτη που παραμένει σταθερή σε κάθε επόμενη γέννηση.

Πίνακας 5.6. Γάμος μεταξύ ομοζυγώτη ως προς τον υπολειπόμενο παθολογικό γονίδιο και ομοζυγώτη ως προς τον επικρατούντα φυσιολογικό γονίδιο. (Ε=Επικρατούν γονίδιο, φυσιολογικό – Υ=Υπολειπόμενο γονίδιο, παθολογικό)

Στον πίνακα 5.7. παρουσιάζεται ο μηχανισμός μεταβίβασης των γονιδίων σε γάμο μεταξύ ομοζυγώτη ως προς το υπολειπόμενο παθολογικό γονίδιο και ετεροζυγώτη ως προς αυτό.


ΥΥ(Παθολογικός)








Πίνακας 5.7. Γάμος μεταξύ ομοζυγώτη ως προς το υπολειπόμενο παθολογικό γονίδιο και ετεροζυγώτη ως προς το ίδιο γονίδιο. (Ε=Επικρατούν γονίδιο, φυσιολογικό Υ=Υπολειπόμενο γονίδιο, παθολογικό)

ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΑΠΟΤΥΠΩΣΗ

Εκτροπή από την απλή "Μεντελική" κληρονομικότητα παρατηρείται κατά την επιγενετική μεθυλίωση του χρωματοσωματικού υλικού, η οποία επιφέρει αλλαγές στη φαινοτυπική έκφραση των γονιδίων (γονιδιακή αποτύπωση - imprinting). Κατά τη διαδικασία αυτή, το ίδιο γονίδιο μπορεί να έχει διαφορετική επίδραση στον απόγονο ενός ζευγαριού, ανάλογα με το αν προήρθε από το ωοκύτταρο ή από το σπερματοζωάριο, τα οποία σχημάτισαν τον αρχικό ζυγώτη. Σε κάθε νέα γενιά, οι μητρικές και πατρικές αυτές "εγγραφές" σβήνονται κατά τη διαδικασία της γαμετογένεσης και όλα τα χρωματοσώματα των γαμετών εγγράφονται εκ νέου, ανάλογα με το φύλο του συγκεκριμένου ατόμου. Το φαινόμενο αυτό μπορεί να εξηγήσει τους περίπλοκους κανόνες που διέπουν την κληρονομική μεταβίβαση των συνδρόμων Prader-Willi και Angelman. Και στα δύο αυτά σύνδρομα, η βλάβη φαίνεται να είναι η έλλειψη του ίδιου τμήματος του χρωματοσώματος 15. Αν ένα παιδί πάρει το ελαττωματικό χρωματόσωμα 15 του πατέρα του, τότε αναπτύσσει το σύνδρομο Prader-Willi (με κύρια συμπτώματα την παχυσαρκία και την πνευματική καθυστέρηση). Αν όμως έχει το ελαττωματικό χρωμόσωμα 15 της μητέρας του, τότε αναπτύσσει το σύνδρομο Angelman (με προεξάρχουσα την ψυχοκινητική και πνευματική καθυστέρηση και τυπική αποσύνδεση συμπεριφοράς από τα περιβαλλοντικά ερεθίσματα π.χ. αναίτιο παρατεταμένο γέλιο). H γονιδιακή αποτύπωση έχει επίσης βοηθήσει στην εξήγηση διαφορών στη φαινοτυπική εκδήλωση και βαρύτητα του συνδρόμου του εύθραυστου X, όπως και άλλων γενετικών συμβαμάτων (πίνακας 5.8).

Πίνακας 5.8 Τα κυριότερα νοσήματα όπου έχει περιγραφεί φαινόμενο αποτύπωσης

Όνομα Πάθησης Γενετικός ΤόποςΣύνδρομο Prader Willi 15q 1.1-1.3.Σύνδρομο Angelman 15q 1.1.-1.3.Σύνδρομο Beckwith - Wiedemann 11p 1.5.5.Σύνδρομο Silver-Russell mUPD7

3.3. Ενδιάμεση (ατελώς επικρατούσα) κληρονομικότηταΌταν ο φαινότυπος των ετεροζυγωτών καταλαμβάνει ενδιάμεση θέση μεταξύ

των ομοζυγωτών ως προς το φυσιολογικό γονίδιο και των ομοζυγωτών ως προς το παθολογικό γονίδιο, τότε μιλάμε για ενδιάμεση κληρονομικότητα. Έτσι οι ετεροζυγώτες ως προς το παθολογικό γονίδιο της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας διαθέτουν την παθολογική S αιμοσφαιρίνη σε ποσοστό ενδιάμεσο μεταξύ του υπάρχοντος σε υγιή άτομα και σε πάσχοντες ομοζυγώτες. Η σημασία της ενδιάμεσης κληρονομικότητας έγκειται αφενός στη δυνατότητα διαπίστωσης των ετεροζυγωτών και αφετέρου στη συμβολή της στο βιολογικό φαινόμενο του ισορροπούμενου γενετικού πολυμορφισμού (balanced polymorphism), δηλαδή στη διαπίστωση αυξημένης θνησιμότητας στους ομοζυγώτες και μειωμένης θνησιμότητας (αυξημένη βιολογική προσαρμοστικότητα) στους ετεροζυγώτες, ώστε τελικά η συχνότητα του παθολογικού υπολειπόμενου γονιδίου να παραμένει υψηλή. Πράγματι, έχει παρατηρηθεί ότι η συχνότητα του παθολογικού υπολειπόμενου γονιδίου της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας είναι εξαιρετικά υψηλή σε περιοχές που επιπολάζει ή επιπόλαζε στο παρελθόν η ελονοσία κι αυτό γιατί οι ετεροζυγώτες της

δρεπανοκυτταρικής αναιμίας πλεονεκτούν σε βιολογική προσαρμοστικότητα έναντι των υγιών ομοζυγωτών σε «ελονοσιακό περιβάλλον».

3.4. Συνεπικρατούσα κληρονομικότηταΚατά τη συνεπικρατούσα κληρονομικότητα, τα αλληλόμορφα δεν έχουν

μεταξύ τους επικρατούντα, υπολειπόμενο ή ενδιάμεσο χαρακτήρα.Στη μορφή αυτή κληρονομικότητας η φαινοτυπική έκφραση του ενός

αλληλόμορφου είναι ανεξάρτητη από τη γονοτυπική παρουσία και τη φαινοτυπική έκφραση του άλλου. Συνεπώς, σε γάμο μεταξύ ενός ομοζυγώτη ΜΜ και ενός άλλου ομοζυγώτη ΝΝ, όλα τα παιδιά που θα γεννηθούν θα είναι γονοτυπικά και φαινοτυπικά ΜΝ, σύμφωνα με τον παρακάτω πίνακα 5.9.


ΜΜ(Μ)

ΝΝ(Ν)

Γαμέτες Μ Μ Ν ΝΠαιδιά(φαινότυπος)

ΜΝ(ΜΝ)

ΜΝ(ΜΝ)

ΜΝ(ΜΝ)

ΜΝ(ΜΝ)

Πίνακας 5.9. Γάμος μεταξύ ονοζυγώτη ως προς το γονίδιο Μ και ομοζυγώτη ως προς το γονίδιο Ν, που είναι συνεπικρατούν του Μ.

Παράδειγμα τέτοιας μορφής κληρονομικότητας είναι η περίπτωση των αλληλόμορφων που προσδιορίζουν τις ομάδες αίματος Α και Β, ενώ το αλληλόμορφο Ο είναι υπολειπόμενο τόσο προς το Α όσο και προς το Β.

3.5. Πολλαπλά αλληλόμορφαΗ ύπαρξη τριών ή περισσότερων αλληλόμορφων για μια ορισμένη

χρωματοσωματική θέση δεν μεταβάλλει εννοιολογικά όσα περιγράφηκαν για τις περιπτώσεις ύπαρξης δύο αλληλόμορφων γονιδίων. Έτσι, προκειμένου για τις ομάδες αίματος του συστήματος ΑΒΟ, υπάρχουν 3 αλληλόμορφα, εκ των οποίων τα Α και Β είναι συνεπικρατούντα και επικρατούντα σε σχέση με το υπολειπόμενο Ο. Κατά συνέπεια, οι δυνατοί συνδυασμοί είναι πολυάριθμοι. Τέσσερις από τους συνδυασμούς αυτούς περιγράφονται στους παρακάτω πίνακες (5.10.-5.13.):


ΑΒ(ΑΒ)

ΟΟ(Ο)

Γαμέτες Α Β Ο ΟΠαιδιά(φαινότυπος)

ΑΟ(Α)

ΒΟ(Β)

ΑΟ(Α)

ΒΟ(Β)

Πίνακας 5.10. Γάμος μεταξύ ετεροζυγώτη που φέρει τα αλληλόμορφα Α και Β, που είναι συνεπικρατούντα και ομοζυγώτη ως προς το αλληλόμορφο Ο, που είναι υπολειπόμενο τόσο προς το Α όσο και προς το Β


ΒΟ(Β)

ΟΟ(Ο)

Γαμέτες Β Ο Ο ΟΠαιδιά(φαινότυπος)

ΒΟ(Β)

ΟΟ(Ο)

ΒΟ(Β)

ΟΟ(Ο)

Πίνακας 5.11. Γάμος μεταξύ ετεροζυγώτη που φέρει τα αλληλόμορφα Β και Ο, και ομοζυγώτη ως προς το αλληλόμορφο Ο, που είναι υπολειπόμενο προς το Β


ΑΑ(Α)

ΒΒ(Β)

Γαμέτες Α Α Β ΒΠαιδιά(φαινότυπος)

ΑΒ(ΑΒ)

ΑΒ(ΑΒ)

ΑΒ(ΑΒ)

ΑΒ(ΑΒ)

Πίνακας 5.12. Γάμος μεταξύ ομοζυγώτη ως προς το αλληλόμορφο Α και ομοζυγώτη ως προς το αλληλόμορφο Β, τα οποία είναι συνεπικρατούντα


ΑΟ(Α)

ΒΟ(Β)

Γαμέτες Α Ο Β ΟΠαιδιά(φαινότυπος)

ΑΒ(ΑΒ)

ΟΟ(Ο)

ΒΟ(Β)

ΑΟ(Α)

Πίνακας 5.13. Γάμος μεταξύ ετεροζυγώτη που φέρει τα αλληλόμορφα Α και Ο και ετεροζυγώτη που φέρει τα αλληλόμορφα Β και Ο, όπου τα Α και Β είναι συνεπικρατούντα και το Ο υπολειπόμενο προς τα Α και Β

Σημειώνεται ότι παλαιότερα η εξέταση ομάδων αίματος χρησιμοποιήθηκε για την ταυτοποίηση ατόμων και την αναγνώριση πατρότητας, καθώς δεν υπήρχαν μοριακές δοκιμασίες ελέγχου. Όπως είναι αντιληπτό, αυτή η μέθοδος έχει περιορισμένη διαγνωστική αξία, κυρίως με τη λογική του αποκλεισμού ασύμβατων συνδυασμών (π.χ. γονείς ομάδας Ο δεν μπορεί να απέκτησαν παιδί ομάδας ΑΒ). Στη συνέχεια, επιχειρήθηκε να αξιοποιηθούν τα αντιγόνα του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας, που παρουσιάζει σημαντικού βαθμού ποικιλομορφία ανάμεσα στα άτομα. Ωστόσο, και αυτή η μέθοδος είχε σημαντικούς περιορισμούς, αφού δεν μπορεί να αποκλείσει τη συμβατότητα μεταξύ μη συγγενών ατόμων (άλλωστε σε αυτή την αρχή βασίζεται η μεταμόσχευση οργάνων και ιστών), ενώ σπανιότερα, είναι επίσης δυνατή και η μη συμβατότητα ακόμη και στενών συγγενών. Σήμερα, με την αξιοποίηση της ανάλυσης DNA, η ταυτοποίηση ατόμων και η αναγνώριση της πατρότητας βασίζονται στη σύγκριση επιλεγμένων πολλαπλών υπερμεταβλητών περιοχών στο γονιδίωμα, ο συνδυασμός των οποίων είναι μοναδικός για κάθε άτομο (εκτός από μονοωικούς διδύμους).

3.6. Πολλαπλές χρωματοσωματικές θέσεις (Loci)Πολλά χαρακτηριστικά δεν καθορίζονται μόνο από ένα γονίδιο, το οποίο

βρίσκεται σε συγκριμένη χρωματοσωματική θέση, αλλά από περισσότερα.To αντιγονικό σύστημα Rhesus, παραδείγματος χάρη, πιστεύεται ότι

βρίσκεται κάτω από τον έλεγχο τριών (ή περισσότερων) γονιδίων, που βρίσκονται στο ίδιο χρωματόσωμα και μάλιστα πολύ κοντά και για κάθε ένα από τα οποία υφίστανται δύο αλληλόμορφα γονίδια, δηλαδή C και c, D και d, E και e.

Το ισχυρότερο αντιγόνο είναι το D και έτσι ως Rhesus θετικά θεωρούνται τα άτομα που διαθέτουν το D αντιγόνο είτε σε ομόζυγη (DD), ή σε ετερόζυγη κατάσταση (Dd). Αντίθετα ως Rhesus αρνητικά άτομα θεωρούνται οι ομοζυγώτες dd.

Αν κύτταρα ενός Rh(+) εμβρύου εισέλθουν στην κυκλοφορία μιας Rh(-) μητέρας, προκαλούν τη δημιουργία αντισωμάτων αντι-D, τα οποία σε μελλοντική κύηση Rh(+) εμβρύου είναι δυνατόν να προκαλέσουν αιμόλυση των ερυθρών αιμοσφαιρίων του εμβρύου άλλοτε άλλης βαρύτητας και κλινικών επιπτώσεων. Rh(-) γυναίκες συλλαμβάνουν Rh(+) έμβρυα:

α) σε όλες τις περιπτώσεις που ο πατέρας είναι Rh(+) και γονοτυπικώς DD.β) σε 50% των περιπτώσεων όταν ο πατέρας είναι Rh(+) και γονοτυπικώς Dd.γ) σε 0% των περιπτώσεων όταν ο πατέρας είναι Rh(-) και γονοτυπικώς dd.


dd (μητέρα)(RH-)

DD (πατέρας)(RH+)

Γαμέτες d D D DΠαιδιά(φαινότυπος)

dD(RH+)

dD(RH+)

Dd(RH+)

Dd(RH+)

Πίνακας 5.14. Γάμος μεταξύ γυναίκας ομοζυγώτη ως προς το υπολειπόμενο αλληλόμορφο d και άνδρα ομοζυγώτη ως προς το επικρατούν αλληλόμορφο D



Dd (πατέρας)(RH+)

Γαμέτες d D D dΠαιδιά(φαινότυπος)

dD(RH+)

dd(RH-)

Dd(RH+)

dd(RH-)

Πίνακας 5.15. Γάμος μεταξύ γυναίκας ομοζυγώτη ως προς το υπολειπόμενο αλληλόμορφο d και άνδρα ετεροζυγώτη ως προς το ίδιο γονίδιο



dd (πατέρας)(RH-)

Γαμέτες d d d dΠαιδιά(φαινότυπος)

dd(RH-)

dd(RH-)

dd(RH-)

dd(RH-)

Πίνακας 5.16. Γάμος μεταξύ δύο ομοζυγωτών ως προς το υπολειπόμορφο αλληλόμορφο d

Στις περιπτώσεις που υπάρχει ασυμβατότητα των ομάδων αίματος ΑΒΟμεταξύ μητέρας και εμβρύου, η οποία και συνεπάγεται καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων του εμβρύου μετά την είσοδό τους στην κυκλοφορία της μητέρας (π.χ. όταν η μητέρα είναι ομάδας αίματος Ο και το έμβρυο ομάδας ΑΒ), η ευαισθητοποίηση ως προς τον παράγοντα Rhesus είναι λιγότερο συχνή από την αναμενόμενη. Το φαινόμενο αυτό αποδίδεται στην έγκαιρη καταστροφή των εισερχόμενων στη μητρική κυκλοφορία ερυθρών αιμοσφαιρίων του εμβρύου ήδη από τα υπάρχοντα αντι-Β και αντι-Α αντισώματα και συνεπώς την αποφυγή δημιουργίας επικίνδυνων αντι-D αντισωμάτων.

Φυλοσύνδετη κληρονομικότηταΗ φυλοσύνδετη κληρονομικότητα αναφέρεται σε γονίδια που βρίσκονται

συνήθως στο Χ-χρωματόσωμα. Νοσήματα που μεταδίδονται με αυτόν τον τρόπο είναι η αιμορροφιλία τύπου Α, η μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne, η δυσχρωματοψία (δαλτωνισμός) κλπ. Τα παθολογικά φυλοσύνδετα γονίδια είναι γενικώς υπολειπόμενα και κατά συνέπεια οι νοσολογικές επιπτώσεις εμφανίζονται:

α) όταν και τα δύο Χ-χρωματοσώματα μιας γυναίκας φέρουν το παθολογικό υπολειπόμενο γονίδιο

β) όταν το μοναδικό Χ-χρωματόσωμα ενός άνδρα φέρει το παθολογικό γονίδιο (ημιζυγώτης)

Δεδομένου ότι τα παθολογικά γονίδια είναι σχετικώς σπάνια, λόγω του φαινομένου της φυσικής επιλογής, η συνύπαρξή τους και στα δύο Χ-χρωματοσώματα μιας γυναίκας είναι εξαιρετικά απίθανη, ενώ είναι σχετικά συχνότερη η ύπαρξη ενός παθολογικού γονιδίου στο μοναδικό Χ-χρωματόσωμα ενός άνδρα. Σε αυτό οφείλεται το γεγονός ότι στη φυλοσύνδετη κληρονομικότητα «τα άρρενα νοσούν αλλά φορείς είναι τα θήλεα άτομα».

Στους πίνακες 5.17 και 5.18 παρουσιάζεται ο μηχανισμός μεταβίβασης με φυλοσύνδετη κληρονομικότητα.


X*X(γυναίκα ¨φορέας¨)

ΧΥ(άνδρας υγιής)


Χ*Χ(γυναίκα φορέας)

Χ*Υ(άνδρας ασθενής)

ΧΧ(γυναίκα

υγιής)


25% πιθανότητα εμφάνισης της νόσου στα παιδιά, που παραμένει σταθερή σε κάθε επόμενη γέννηση.

Πίνακας 5.17. Φυλοσύνδετη κληρονομικότητα: Χ και Υ τα χρωματοσώματα του φύλου. Με αστερίσκο σημειώνεται η παρουσία παθολογικού αλληλόμορφου στο αντίστοιχο χρωματόσωμα. Γάμος μεταξύ υγιούς άνδρα και φαινοτυπικά υγιούς αλλά γονοτυπικά φορέα γυναίκας


XX(γυναίκα υγιής)

Χ*Υ(άνδρας ασθενής)


ΧΧ*(γυναίκα φορέας)

ΧΧ*(γυναίκα φορέας)



Όλα τα κορίτσια είναι φορείς, ενώ όλα τα αγόρια υγιή.

Πίνακας 5.18. Φυλοσύνδετη κληρονομικότητα: Χ και Υ τα χρωματοσώματα του φύλου. Με αστερίσκο σημειώνεται η παρουσία παθολογικού αλληλόμορφου στο αντίστοιχο χρωματόσωμα. Γάμος μεταξύ πάσχοντος άνδρα και υγιούς γυναίκας

Πρέπει να σημειωθεί εδώ μια ιδιαιτερότητα που αφορά τις γενετικές πληροφορίες του χρωματοσώματος Χ. Όπως προαναφέρθηκε, το ένα από τα δύο χρωματοσώματα Χ στα κύτταρα των θηλέων ατόμων απενεργοποιείται πλήρως κατά την εμβρυική ζωή και εμφανίζεται ως μια πυκνή ωοειδής μάζα στην περιφέρεια του πυρήνα όλων των κυττάρων (σωμάτιο Barr). Σύμφωνα με την υπόθεση της Lyon, η επιλογή του Χ χρωματοσώματος που θα απενεργοποιηθεί είναι τυχαία σε καθένα από τα κύτταρα του εμβρύου. Συνεπώς, κάθε θήλυ άτομο αποτελεί μωσαϊκό κυττάρων, εκ των οποίων περίπου τα μισά έχουν ενεργό το Χ χρωματόσωμα πατρικής προέλευσης, και τα υπόλοιπα το Χ χρωματόσωμα μητρικής προέλευσης. Αν μια γυναίκα είναι ετεροζυγώτης για ένα γονίδιο που εδράζεται στο Χ χρωματόσωμα, τότε περίπου μισά από τα κύτταρά της θα εκφράζουν το ένα αλληλόμορφο και μισά το άλλο.

ΟΛΑΝΔΡΙΚΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Το χρωμόσωμα Υ κατέχει τη μοναδική ιδιαιτερότητα να αποτελεί λειτουργικό γενετικό υλικό σε κατάσταση μονοσωμίας στα διπλοειδικά κύτταρα των ανδρών (όπως και το χρωμόσωμα Χ). Αν και είναι σαφώς μικρότερο από το Χ, διαθέτει αρκετά γονίδια, τα οποία δεν έχουν ομόλογο στο Χ (τα κοινά-ομόλογα γονίδια περιορίζονται κυρίως στα άκρα των δύο χρωμοσωμάτων, στις λεγόμενες ψευδοαυτοσωμικές περιοχές 1 και 2, οι οποίες και είναι οι μόνες ζώνες όπου επιτρέπεται φυσιολογικά σύζευξη και ανταλλαγή γενετικού υλικού μεταξύ των Χ και Υ κατά τη μείωση, με το σχηματισμό του λεγόμενου φυλετικού κυστιδίου). Από τα γονίδια που υπάρχουν μόνο στο Υ, τα περισσότερα αφορούν στη σπερματογένεση και τη ρύθμιση των δράσεων των ανδρογόνων στη διαφοροποίηση των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου. Κατά συνέπεια, βλάβη στα γονίδια αυτά μπορεί να σχετίζεται με παθολογικές εκδηλώσεις σχετιζόμενες με ατελή αρρενοποίηση. Επειδή το χρωμόσωμα Υ μεταφέρεται αυτούσιο από άνδρα σε άνδρα, η κληρονομικότητα που αφορά νόσους με υπεύθυνο γονίδιο στο Υ ονομάζεται ολανδρική (όλοι+άνδρες), αφού προσβάλλονται μόνο αρσενικά άτομα και η πιθανότητα να ασθενήσει άνδρας με πάσχοντα πατέρα είναι 100% (εκτός αν τροποποιηθεί ο φαινότυπος από δράση άλλων γονιδίων ή περιβαλλοντικών παραγόντων). Τυπικό παράδειγμα κληρονόμησης με ολανδρικό πρότυπο είναι η μετάδοση της ανδρογενετικής αλωπεκίας.

3.8. Συνδεδεμένα γονίδιαΓονίδια που βρίσκονται στο ίδιο χρωματόσωμα ονομάζονται συνδεδεμένα, και

τα αντίστοιχα αλληλόμορφα μεταβιβάζονται μαζί κατά τη διαδικασία της μείωσης. Για τα γονίδια αυτά, δεν ισχύει ο νόμος του ανεξάρτητου διαχωρισμού του Mendel. Τα αλληλόμορφα είναι όμως δυνατόν να διαχωριστούν, μέσω της διαδικασίας της χιασματυπίας, γι΄αυτό και προκύπτουν και γονότυποι/φαινότυποι που δεν αναμένονταν, με βάση το γεγονός ότι τα γονίδια βρίσκονται κοντά στο ίδιοχρωματόσωμα. Το ποσοστό μάλιστα στο οποίο συμβαίνει διαχωρισμός των

συνδεδεμένων γονιδίων αποτελεί ένα δείκτη της απόστασης των δύο γονιδίων πάνω στο χρωματόσωμα. Συγκεκριμένα, όσο μεγαλύτερο είναι το ποσοστό διαχωρισμού, τόσο μεγαλύτερη η απόσταση ανάμεσα στα συνδεδεμένα γονίδια και το στοιχείο αυτό χρησιμοποιείται στη χαρτογράφηση του γενετικού υλικού.

4. Αθροιστική (πολυγονική) κληρονομικότηταΜέσω της απλής μονογονικής κληρονομικότητας ερμηνεύονται οι μηχανισμοί

μεταβίβασης φυσιολογικών ποιοτικών χαρακτηριστικών από γενιά σε γενιά. Αντίθετα, η ερμηνεία της κληρονομικής μεταβίβασης ποσοτικών χαρακτηριστικών, δηλαδή όσων υπόκεινται σε ευρεία και συνεχή μεταβλητότητα, προϋποθέτει την παραδοχή της αθροιστικής ή πολυγονικής κληρονομικότητας.

Με τη μορφή αυτή κληρονομικότητας μεταβιβάζονται συνεχή ποσοτικά χαρακτηριστικά όπως το ανάστημα, η αρτηριακή υπέρταση κλπ. Στην αθροιστική πολυγονική κληρονομικότητα το ποσοτικό χαρακτηριστικό που κληρονομείται προσδιορίζεται με «άθροιση» των επιδράσεων που προέρχονται από γονίδια που βρίσκονται σε δύο ή περισσότερες χρωματοσωματικές θέσεις που διαθέτουν (σε κάθε θέση, locus) ένα, δύο ή περισσότερα αλληλόμορφα.

Οι αρχές της αθροιστικής κληρονομικότητας επιδεικνύονται μέσω του παρακάτω απλουστευμένου παραδείγματος:

Έστω ότι το ανάστημα προσδιορίζεται, όσον αφορά τις κληρονομικές του συνιστώσες, από δύο χρωματοσωματικές θέσεις Ι και ΙΙ. Στη χρωματοσωματική θέση Ι, το αλληλόμορφο Α προσφέρει δύο μονάδες αναστήματος και το αλληλόμορφο α, 1 μονάδα αναστήματος. Στη χρωματοσωματική θέση ΙΙ, το αλληλόμορφο Β προσφέρει 2 μονάδες αναστήματος και το αλληλόμορφο β, 1 μονάδα αναστήματος. Όσον αφορά τη χρωματοσωματική θέση Ι, ένα άτομο μπορεί να είναι ΑΑ ή Αα ή αΑ ή αα, ενώ όσον αφορά τη χρωματοσωματική θέση ΙΙ, ένα άτομο μπορεί να είναι ΒΒ ή Ββ ή βΒ ή ββ. Συνδυάζοντας τις παραπάνω δυνατότητες και των δύο χρωματοσωματικών θέσεων, προκύπτουν τελικά 16 δυνατότητες που περιγράφονται στον πίνακα 5.19.

άλφα ΑΑ Αα ΑΑ ααβήτα

ΒΒΑΑΒΒ

8

ΑαΒΒ

7

αΑΒΒ

7

ααΒΒ

6

ΒβΑΑΒβ

7

ΑαΒβ

6

αΑΒβ

6

ααΒβ

5

βΒΑαβΒ

7

ΑαβΒ

6

αΑβΒ

6

ααβΒ

5

ΑΑββ Ααββ αΑββ ααββ

ββ6 5 5 4

Οι αριθμοί σε κάθε τετράγωνο του σχήματος αντιστοιχούν με το σύνολο μονάδων αναστήματος

Πίνακας 5.19. Οι διαφορετικές δυνατότητες που προκύπτουν από συνδυασμό δύο αλληλομόρφων για δύο χρωματοσωματικές θέσεις που προσδιορίζουν το ανάστημα

Με άθροιση των μονάδων που συνεισφέρει καθένα από τα τέσσερα γονίδια, σε καθένα από τους 16 πιθανούς συνδυασμούς, προκύπτουν οι αντίστοιχες αναγραφόμενες συνολικές μονάδες αναστήματος. Το ανώτατο ανάστημα των 8 μονάδων εμφανίζεται μόνο μια φορά, όπως και το κατώτατο ανάστημα των 4 μονάδων. Το σχετικώς υψηλό ανάστημα των 7 μονάδων εμφανίζεται σχετικά συχνά (4 φορές), όπως και το σχετικά χαμηλό ανάστημα των 5 μονάδων, ενώ το συχνότερα εμφανιζόμενο, είναι το μέσο ανάστημα των 6 μονάδων (έξι φορές).

Η κατανομή αυτή παρατηρείται στα περισσότερα ποσοτικά χαρακτηριστικά, τα οποία - σε ότι αφορά τις κληρονομικές τους συνιστώσες - καθορίζονται από αθροιστικούς πολυγονικούς μηχανισμούς. Συγκεκριμένα, όσον αφορά την αρτηριακή πίεση, οι περισσότεροι νέοι άνθρωποι έχουν φυσιολογική αρτηριακή πίεση, ενώ λίγοι είναι όσοι εμφανίζουν πολύ υψηλή ή αντίθετα πολύ χαμηλή πίεση.

Πρέπει να σημειωθεί ότι οι τρόποι πραγμάτωσης των μηχανισμών αυτών ενδέχεται να είναι περισσότερο σύνθετοι από ότι περιγράφηκε παραπάνω. Η φυσική επιλογή δεν είναι δυνατόν να εξαλείψει ή να περιορίσει μειονεκτικά γονίδια τα οποία επιδρούν μέσω σύνθετων αθροιστικών πολυγονικών μηχανισμών, ενώ είναι δυνατόν να εξαλείψει ή να περιορίσει τη συχνότητα παθολογικών γονιδίων της απλής μονογονικής κληρονομικότητας. Κατά συνέπεια, οι συχνά βαριές νόσοι για τις οποίες πιθανολογείται συμμετοχή κληρονομικών παραγόντων (π.χ. υπέρταση, αθηροσκλήρωση) θεωρούνται πλέον ως παραδείγματα αθροιστικής κληρονομικότητας και όχι απλής μονογονικής κληρονομικότητας.

ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝΣτον πίνακα 5.20 παρουσιάζεται ο επιπολασμός κατά τη γέννηση ορισμένων

συνήθων κληρονομικών νοσημάτων, ενώ στον πίνακα 5.21 η κληρονομική επιβάρυνση γέννησης παιδιού με κληρονομικό νόσημα ανάλογα με το βαθμό συγγένειας προς πάσχοντα από επιλεγμένα κληρονομικά νοσήματα.

Η πρόληψη νοσημάτων που κληρονομούνται με την απλή μεντελική κληρονομικότητα και χαρακτηρίζονται από υψηλή διαπεραστικότητα βασίζεται στη γενετική συμβουλευτική. Ο ρόλος του γιατρού είναι να προσδιορίσει την πιθανότητα γέννησης γενετικά επιβαρυμένου παιδιού, να περιγράψει τα κλινικά όρια της νοσολογικής επιβάρυνσης και να επισημάνει την αποτελεσματικότητα ενδεχόμενων παρεμβάσεων. Η συμβουλευτική γενετική έχει χαρακτηριστικά πρωτογενούς πρόληψης.

Η προγεννητική διάγνωση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, με αμνιοκέντηση – ή με βιοψία χοριακών λαχνών – έχουν σήμερα μεγάλες και συνεχώς διευρυνόμενες δυνατότητες. Μειονεκτήματα της προσέγγισης αυτής είναι η πιθανότητα επιπλοκών στο έμβρυο, η οποία είναι υπαρκτή αλλά περιορισμένη, το ενδεχόμενο ακούσιας διακοπής της εγκυμοσύνης και οι προβληματισμοί που μπορεί να υπάρχουν για τη διακοπή της εγκυμοσύνης σε περίπτωση διάγνωσης πάσχοντος

εμβρύου. Επισημαίνεται ακόμη ότι τόσο η ευαισθησία όσο και η ειδικότητα της προγεννητικής διάγνωσης ενδέχεται να υπολείπονται του επιθυμητού 100%, για αρκετά κληρονομούμενα νοσήματα.

Μετά τη γέννηση ενός γενετικά επιβαρυμένου παιδιού, είναι δυνατή για ορισμένα νοσήματα, η εξασφάλιση μιας κατά τεκμήριο φυσιολογικής επιβίωσης με μικρές διαφοροποιήσεις της καθημερινής ζωής. Κλασικό παράδειγμα για την περίπτωση αυτή αποτελεί η φαινυλοκετονουρία, ενώ υπάρχουν ή προδιαγράφονται ανάλογες προσεγγίσεις και για άλλα κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα.

Η πρόληψη νοσημάτων με σημαντικές γενετικές συνιστώσες μετακινείται προοδευτικά στο κέντρο του ιατρικού επιστητού. Στον τομέα αυτό, το πρόβλημα είναι σύνθετο, όχι μόνο επιστημονικά και τεχνολογικά, αλλά επίσης και από ηθική και φιλοσοφική άποψη.

ΣΥΝΟΨΗΗ σημασία των γενετικών παραγόντων στην ανθρώπινη νοσολογία είναι μεγάλη

και οι γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν λιγότερο ή περισσότερο στην αιτιολογία των περισσότερων νοσημάτων. Στην προληπτική ιατρική, γνώσεις πληθυσμικής γενετικής συμβάλλουν στη δυνατότητα πρόληψης νοσολογικών καταστάσεων με αναμφισβήτητους κληρονομικούς χαρακτήρες.

Τα χρωματοσώματα του πυρήνα αποτελούν την υποδομή του φαινομένου της κληρονομικότητας. Ο αριθμός των χρωματοσωμάτων είναι χαρακτηριστικός κάθε είδους. Τα σωματικά κύτταρα του ανθρώπου διαθέτουν 46 χρωματοσώματα, δηλαδή 22 «ζεύγη» ομόλογων σωματικών χρωματοσωμάτων (ή «αυτοσωμάτων») και ένα ζεύγος φυλετικών χρωματοσωμάτων. Τα γαμετοκύτταρα του ανθρώπου διαθέτουν μόνο 23 χρωματοσώματα, δηλαδή 22 σωματικά και ένα φυλετικό χρωματόσωμα.

Η μίτωση αποτελεί το χαρακτηριστικό τρόπο διαίρεσης των σωματικών κυττάρων κατά την ανάπτυξη του οργανισμού, και συμβάλει στην ιστική και οργανική διαφοροποίηση καθώς και στη διαδικασία αντικατάστασης των κυτταρικών στοιχείων που φθείρονται με την πάροδο του χρόνου. Η μείωση είναι χαρακτηριστική της γαμετογένεσης.

Η ανευπλοειδία είναι μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από εκτροπή του φυσιολογικού αριθμού των χρωματοσωμάτων των σωματικών κυττάρων. Αποτελεί το θεμελιώδη παθογενετικό παράγοντα για μια σειρά συνδρόμων, από τα οποία τα συχνότερα είναι το σύνδρομο Down και το σύνδρομο Klinefelter. Το σύνδρομο Down οφείλεται συνήθως σε τρισωμία 21, δηλαδή σε ύπαρξη τριών αντί δύο σωματικών χρωματοσωμάτων 21. Το σύνδρομο αποδίδεται στο μη διαχωρισμό των χρωματοσωμάτων 21, κατά τη διαδικασία της γαμετογένεσης. Έτσι προκύπτουν γαμέτες που διαθέτουν δύο χρωματοσώματα 21, με συνέπεια τη δημιουργία ζυγώτη με τρισωμία. Η συχνότητα γέννησης παιδιών με τρισωμία 21, σχετίζεται θετικά με την ηλικία της μητέρας.

Σε ορισμένες περιπτώσεις το σύνδρομο Down παρατηρείται σε άτομα με δύο φυσιολογικά χρωματοσώματα 21. Εδώ η ανωμαλία που ονομάζεται διαμετάθεση (trans-location) οφείλεται σε υπερβολική ποσότητα γονιδιακού υλικού από το χρωματόσωμα 21, το οποίο βρίσκεται προσαρτημένο σε κάποιο άλλο χρωματόσωμα (π.χ. στο υπ’ αρ. 15). Σε αυτή την ανωμαλία (διαμετάθεση 21-15) η πιθανότητα γέννησης πάσχοντος είναι η ίδια σε κάθε νέα σύλληψη (1/3). Αν η διαμετάθεση είναι 21-21, τότε η πιθανότητα γέννησης πάσχοντος σε κάθε νέα σύλληψη είναι πλέον 100%.

«Γονότυπος» είναι η γονιδιακή σύνθεση ενός οργανισμού, ενώ «φαινότυπος» είναι η συνιστάμενη έκφραση γονιδιακών και περιβαλλοντικών επιδράσεων. Τα γονίδια που αφορούν ορισμένο χαρακτηριστικό του οργανισμού, καταλαμβάνουν ορισμένη θέση (locus) σε ένα χρωματόσωμα ή σε ομόλογα χρωματοσώματα.

Αλληλόμορφα (alleles), είναι αυτά που προσδιορίζουν την ίδια ή διαφορετική ποιότητα (φυσιολογική ή παθολογική) ενός ορισμένου χαρακτηριστικού (π.χ. χρώμα οφθαλμών, ομάδες αίματος, χορεία Huntington κλπ.).

Η παρουσία όμοιων αλληλόμορφων σε αντίστοιχες θέσεις δύο ομόλογων χρωματοσωμάτων χαρακτηρίζει την ομόζυγη κατάσταση, ενώ η παρουσία διαφορετικών αλληλόμορφων χαρακτηρίζει την ετερόζυγη κατάσταση. Έτσι προκύπτει ότι στην ομόζυγη κατάσταση (ως προς ένα χαρακτηριστικό) ο φαινότυπος αντικατοπτρίζει κατά κανόνα την γονιδιακή σύνθεση, ενώ στην ετερόζυγη κατάσταση η φαινοτυπική έκφραση ποικίλλει, επειδή είναι δυνατόν το επικρατούν γονίδιο να επικρατεί πλήρως έναντι του υπολειπόμενου, ή και να παρατηρείται συνεπικράτηση των

αλληλόμορφων. Παράδειγμα πλήρους επικράτησης είναι η ινοκυστική νόσος του παγκρέατος (όπου το παθολογικό γονίδιο είναι υπολειπόμενο) και η αχονδροπλασία (όπου το παθολογικό γονίδιο είναι επικρατούν). Παράδειγμα συνεπικράτησης των αλληλόμορφων γονιδίων είναι τα γονίδια των ομάδων Α και Β τα οποία επικρατούν έναντι του αλληλόμορφου της ομάδος αίματος O, αλλά δεν επικρατούν (ή συνεπικρατούν) μεταξύ τους.

Τέλος, είναι δυνατόν ο φαινότυπος του ετεροζυγώτη να λαμβάνει ενδιάμεση θέση μεταξύ του φαινότυπου του φυσιολογικού ομοζυγώτη και του φαινότυπου του παθολογικού ομοζυγώτη. Παράδειγμα η στάθμη της φαινυλαλανίνης στους ετεροζυγώτες ως προς το γονίδιο της φαινυλοκετονουρίας είναι σαφώς χαμηλότερη της αντίστοιχης στάθμης στους πάσχοντες ομοζυγώτες, αλλά είναι ανώτερη της στάθμης των φυσιολογικών ομοζυγωτών.

Όσον αφορά νοσήματα κληρονομούμενα με επικρατούντα τρόπο, αξίζει να σημειωθεί ότι, επειδή υπεισέρχεται το φαινόμενο της φυσικής επιλογής, ο γάμος μεταξύ δύο ετεροζυγωτών ως προς το παθολογικό επικρατούντα γονίδιο είναι σπάνιος όπως σπάνια είναι η ύπαρξη ομοζυγωτών ατόμων ως προς το γονίδιο αυτό.

Σε περίπτωση γέννησης παιδιού με έκφραση παθολογικού γονιδίου, ο ένας τουλάχιστον από τους γονείς πάσχει επίσης. Εξαιρέσεις που παρατηρούνται αποδίδονται α) σε μετάλλαξη, β) σε καθυστερημένη εκδήλωση στο γονέα της υπάρχουσας κληρονομικής νόσου (π.χ. χορεία Huntington, όπου ορισμένες φορές η νόσος εκδηλώνεται σε μεγαλύτερη ηλικία και γ) σε ατελή διαπεραστικότητα (penetrance) της κληρονομικής έκφρασης (εξαιτίας της τροποποιητικής επίδρασης περιβαλλοντικών παραγόντων, ή της παρουσίας τροποποιούντων γονιδίων σε διαφορετικές χρωματοσωματικές θέσεις).

Ο μηχανισμός κληρονομικής μεταβίβασης της υπολειπόμενης μορφής κληρονομικότητας είναι όμοιος με την επικρατούσα, αλλά επειδή οι ετεροζυγώτες των παθολογικών γονιδίων δεν μειονεκτούν σαφώς έναντι των φυσιολογικών ετεροζυγωτών, η εξάλειψη των γονιδίων αυτών με φυσική επιλογή είναι δύσκολη.

Το θεώρημα των Hardy-Weinberg χρησιμοποιείται για να περιγράψει γονιδιακές συχνότητες σε στατικούς πληθυσμούς, δηλαδή σε πληθυσμούς που βρίσκονται σε ισορροπία κατά Hardy-Weinberg. Σύμφωνα με το θεώρημα αυτό, οι συχνότητες των αλληλόμορφων σε ένα πληθυσμό παραμένουν σταθερές στις διάφορες γενιές, αν, εκτός από την ανακατανομή των γονιδίων κατά τη διαδικασία της γαμετογένεσης, δεν επιδράσουν άλλοι παράγοντες. Για την περίπτωση χαρακτηριστικού που καθορίζονται από δύο αλληλόμορφα (Α και α), το θεώρημα ορίζει ότι:p+q=1, όπου p η συχνότητα του ενός αλληλόμορφου (Α) και q η συχνότητα του άλλου (α), καιp2+2pq+q2=1, όπου p2 η συχνότητα των ΑΑ ατόμων, 2pq η συχνότητα των Αα και αΑ ατόμων και q2 η συχνότητα των αα ατόμων.

Το θεώρημα των Hardy-Weinberg επιτρέπει τον υπολογισμό της συχνότητας των αλληλόμορφων σε ένα πληθυσμό, αν είναι γνωστή η συχνότητα των γονοτύπων, και αντίστροφα.

Η φυλοσύνδετη κληρονομικότητα αναφέρεται σε γονίδια που βρίσκονται συνήθως στο Χ-χρωματόσωμα. Νοσήματα που μεταδίδονται με αυτόν τον τρόπο είναι η αιμορροφιλία τύπου Α, η μυοδυστροφία τύπου Duchenne, η δυσχρωματοψία κλπ.

Όταν ο φαινότυπος των ετεροζυγωτών καταλαμβάνει ενδιάμεση θέση μεταξύ των ομοζυγωτών ως προς το φυσιολογικό γονίδιο και των ομοζυγωτών ως προς το παθολογικό γονίδιο, τότε πρόκειται για ενδιάμεση κληρονομικότητα. Έτσι οι ετεροζυγώτες ως προς το παθολογικό γονίδιο της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας

διαθέτουν την παθολογική S αιμοσφαιρίνη σε ποσοστό ενδιάμεσο μεταξύ αυτού σε υγιή άτομα και εκείνου σε πάσχοντες ομοζυγώτες.

Στη συνεπικρατούσα κληρονομικότητα η φαινοτυπική έκφραση του ενός αλληλόμορφου είναι ανεξάρτητη από τη γονοτυπική παρουσία και τη φαινοτυπική έκφραση του άλλου.

Γονίδια που βρίσκονται στο ίδιο χρωματόσωμα ονομάζονται συνδεδεμένα, και τα αντίστοιχα αλληλόμορφα μεταβιβάζονται κατά κανόνα μαζί κατά τη διαδικασία της μείωσης (εκτός αν γίνει χιασματυπία ή crossing-over). Για τα γονίδια αυτά δεν ισχύει ο νόμος του ανεξάρτητου διαχωρισμού του Mendel.

Με τη μορφή αθροιστικής (πολυγονικής) κληρονομικότητας μεταβιβάζονται συνεχή ποσοτικά χαρακτηριστικά, όπως το ανάστημα και η αρτηριακή πίεση.

Στην αθροιστική πολυγονική κληρονομικότητα το ποσοτικό χαρακτηριστικό που κληρονομείται προσδιορίζεται με «άθροιση», των επιδράσεων που προέρχονται από γονίδια σε δύο ή περισσότερες χρωματοσωματικές θέσεις ενός ή περισσοτέρων χρωματοσωμάτων.

Η πρόληψη νοσημάτων που κληρονομούνται με την απλή μεντελική κληρονομικότητα και χαρακτηρίζονται από υψηλή διαπεραστικότητα βασίζεται κυρίως στη συμβουλευτική γενετική. Ο ρόλος του γιατρού είναι να προσδιορίσει την πιθανότητα γέννησης γενετικά επιβαρυμένου παιδιού, να περιγράψει τα κλινικά όρια της νοσολογικής επιβάρυνσης και να επισημάνει την αποτελεσματικότητα ενδεχόμενων παρεμβάσεων. Η συμβουλευτική γενετική έχει χαρακτηριστικά πρωτογενούς πρόληψης.

Η πρόληψη νοσημάτων με σημαντικές γενετικές συνιστώσες μετακινείται προοδευτικά στο κέντρο του ιατρικού επιστητού. Στον τομέα αυτό, το πρόβλημα είναι σύνθετο, όχι μόνο επιστημονικά και τεχνολογικά, αλλά επίσης και από ηθική και φιλοσοφική άποψη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ

Αγγελοπούλου Ρ. Εμβρυολογία (2η Έκδοση. Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης 2006-2008, τόμοι Ι και ΙΙ

Αγγελοπούλου Ρ. Πειραματική Εμβρυολογία (2η Έκδοση). Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης 2005

Αγγελοπούλου Ρ, Λαβράνος Γ. Σταδιοποίηση και κλινικές εκδηλώσεις στην αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ. Ιατρική 2005, 88(2): 152-166

Βασιλειάδης Π: Μαθήματα Υγιεινής και Επιδημιολογίας. Αθήνα, Εκδόσεις Παρισιάνος, 1971

Τριχόπουλος Δ: Επιδημιολογία Αρχές – Μέθοδοι – Εφαρμογές. Αθήνα, Εκδόσεις Παρισιάνος, 1982

Γρανίτσας ΑΝ: Γενική Βιολογία. Τόμος ΙΙΙ Γενετική. 4η έκδοση. Θεσσαλονίκη: Εκδόσεις Παρατηρητής, 1986

Τριχοπούλου Α, Τριχόπουλος Δ: Προληπτική Ιατρική. Αθήνα, Εκδόσεις Παρισιάνος, 1986

Campbell NA.: Biology. 3rd edition. California: Benjamin/Cummings Publishing Company; 1993

Connor G, Ferguson-Smith M. Βασικές Αρχές Ιατρικής Γενετικής. Ιατρικές Εκδόσεις Π. Χ. Πασχαλίδης 2006

Gelehrter T, Collins F. Αρχές Ιατρικής Γενετικής, 3η Έκδοση. Ιατρικές Εκδόσεις Π. Χ. Πασχαλίδης 2006

Therman E, Susman M: Human Chromosomes: Structure, Behavior, and Effects. 3rd

edition. New York, Springer Verlag, 1993

Hartl DL, Clark AG: Principles of Population Genetics. 3rd edition. Sunderland, Mass, Sinauer Assoc., 1997

Gersen SL, Keagle MB: The Principles of Clinical Cytogenetics. Totowa, N.J.,Humana Press, 1999

Mange EJ, Mange AP: Basic human genetics. Sunderland, Mass, Sinauer Associates, Inc., 1999

Strachan T, Read AP: Human molecular genetics-2. 2nd edition. New York, Wiley-Liss, 1999

ΠΙΝΑΚΑΣ 5.20

Επιπολασμός συνήθων γενετικών νοσημάτων κατά

τη γέννηση

Nόσημα Επιπολασμός

Κυστική ίνωση 1/ 1 600 (Λευκοί)

Μυική δυστροφία Duchenne 1/ 3 000 (Αγόρια, φυλοσύνδετο –χ)

Νόσος Gaucher 1/ 2 500 (Εσκενάζι)

1/ 75 000 (Άλλοι)

Tay-Sachs 1/ 3 500 (Εσκενάζι)

1/ 35 000 (Άλλοι)

Φαινυλοκετονουρία 1/ 15 000

Γαλακτοζαιμία 1/ 40 000

Αιμοσφαιρινοπάθειες

Δρεπανοκυτταρική αναιμία 1/400 (Μαύροι, ΗΠΑ)

Β- μεσογειακή αναιμία 1/400

Κλασική αιμορροφιλία

(VIII)

1/ 10 000 (Αγόρια φυλοσύνδετο-χ)

C:\msoffice\winword\trichopo\biblio\πληθυσμική γενετική.doc 30

ΠΙΝΑΚΑΣ 5.21

Συχνότητα (‰) κατά τη γέννηση των συνήθων συγγενών ανωμαλιών, στο γενικό πληθυσμό και σε άτομα

με διάφορο βαθμό συγγένειας

Είδος πληθυσμού Επιπολασμός (‰)

Λυκόστομα

ή/και

λαγώχειλος

Ραιβοϊπποποδία Συγγενές

εξάρθρημα

ισχύου (αγόρια)

Πυλωρική

στένωση

Δισχιδής ράχη

με ανεγκεφαλία

Γενικός πληθυσμός 1 1 2 5 8

Συγγενείς Α' Βαθμού 40 25 50 50 56

Συγγενείς Β' Βαθμού 7 5 6 25 --

Συγγενείς Γ' Βαθμού 3 2 4 7.5 --

Κληρονομικότητα & Υγεία (2008, Τριχόπουλος)

Documents

Transcript of Κληρονομικότητα & Υγεία (2008, Τριχόπουλος)