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Catania, 11 Gennaio 2007

Ricerca e Sviluppo dei Farmaci Ricerca e Sviluppo dei Farmaci

“Il Farmaco quale esempio di collaborazione Pubblico-Privato: Nuove frontiere, realtà e prospettive occupazionali”

Dr. Claudio Fracasso Assistant Regional Director

Clinical Research & DevelopmentWyeth Research, Wyeth Lederle SpA, Italy

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Le origini……………..Le origini……………..

PAUL EHRLICH (1854-1915)La teoria della “Therapia sterilisans magna” conosciuta come la teoria della “pallottola magica”.

Basata sulla “affinità chimica tra molecole coloranti e i recettori nutrizionali delle cellule batteriche o per sfruttare eventuali proprietà battericide del colorante stesso o per modificare le formule dei coloranti in modo da inserire agenti velenosi per i batteri o i protozoi infettivi.” (Die experimentelle Chemotherapie der Spirillosen)

Il primo “farmaco” frutto di una ricerca specifica fu il Salvarsan 606 (1909), un derivato arsenicale attivo contro il Treponema pallidum agente della sifilide.

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Oggi, la ricerca farmaceutica……………..(1)Oggi, la ricerca farmaceutica……………..(1)

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Spesa per R&D 2005

PAESI EU18’495 Milioni di €USA24’633 Milioni di €GIAPPONE6’744 Milioni di €

Fonte Farmindustria in 5° Rapporto Nazionale OsSC 2006

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Oggi, la ricerca farmaceutica……………..(2)Oggi, la ricerca farmaceutica……………..(2)

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Farmaceutica

Chimica

Meccanica

Elettronica

TOTALE INDUSTRIA

R&D Macchinari, Impianti e Tecnologie Altro

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CLINICALDISCOVERY PRE-CLINICAL

15 Anni di sviluppo 860 Milioni di USD

1:10’000 Possibilità di successo 1:100 Possibilità di registrazione 1:3 Possibilità di generare utili

I COSTI ED I RISCHI DELLA R&SI COSTI ED I RISCHI DELLA R&S

20’000 USD/Paziente arruolato

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Pre-Clinical Fase I Fase II Fase IIIDiscovery

SPERIMENTAZIONE CLINICASviluppo chimico

chimico-analitico,

formulativo,

farmacologico e

tossicologico, in

vitro ed in vivo

LE FASI DI SVILUPPO DEL FARMACOLE FASI DI SVILUPPO DEL FARMACO

LEARN & CONFIRM

Studi su effetti cronici (teratogenicità, carcinogenicità, riproduzione)

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Fase I Fase II Fase III

• Prima somministrazione uomo

• Tollerabilita’ (Definizione della MTD)

• Farmacocinetica

• Farmacodinamica

• Su un limitato numero di volontari (sani)

•Coinvolge Clinici e (auspicabilmente) Farmacologi Clinici

SPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase ISPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase I

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Fase I Fase II Fase III

•Tollerabilita’

• Attività - Efficacia

• Dose - ranging

• Un limitato numero di pazienti (di solito fino a 200)

SPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase IISPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase II

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Fase I Fase II Fase III

•Conferma dose

• Studi comparativi

• Indicazioni specifiche

• Popolazioni specifiche

• Eventi avversi/dosi

• SU un numero esteso di pazienti (1000-3000)

SPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase IIISPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase III

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SPERIMENTAZIONE CLINICA : Il Risultato !SPERIMENTAZIONE CLINICA : Il Risultato !

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efficacia, tollerabilità

valo

re

farmaco

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LA FASE IVLA FASE IV

• Conferma efficacia e tollerabilità

diversi setting assistenziali

• Confronto con altri farmaci

• Sviluppo di strategie terapeutiche

• Benefici / rischi a lungo termine

I II III FASE IV

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Trasferimento dalla ricerca di base alla clinica

Trasferimento dalla clinica alla assistenza

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La Sperimentazione Clinica basa il suo rigore scientifico e metodologico sulla base di documenti condivisi con gli Sperimentatori ed approvati dai Comitati Etici e dalle Autorità Competenti:

-Protocollo-Consenso Informato per il paziente-Schede tecniche del prodotto (I.D.B., I.M.P.D. o corrispondenti)-Accordi economici e coperture assicurative

Come regolamentare la Sperimentazione:Come regolamentare la Sperimentazione:

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Leggi Locali:

D.L. n.211 del 2003 e successivi Decreti attuativi

Direttive Europee:

EU Directive 2001/20/CECommission Directve on GMP 2003/94/ECCommission Directive on GCP 2005/28/EC

Regolamentazioni Internazionali:

ICH-Good Clinical Practice e corrispondente FDA

Linee Guida EMEA:

ADR Reporting 2006CTA Guideline rev 2EC Guidance rev1EudraCT Guidance rev1EudraVigilance CT guidanceAnnex 13 Manufacture of IMP, July 2003

Principi fondamentali di Etica condivisi:

Dichiarazione dei Diritti fondamentali dell’Uomo eDichiarazione di Helsinki

La Sperimentazione deve seguire:La Sperimentazione deve seguire:

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Dal 25 Maggio 2000 è attivo l’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC)

-Monitoraggio ed analisi delle sperimentazioni cliniche sul territorio Italiano-Raccordo con il database EudraCT-Supporto alle attività dei CE locali-Realizzazione di iniziative di formazione per il personale coinvolto nelle sperimentazioni

http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it

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2000 2001 2002 2003 2004 2005

Fase I Fase II Fase III Fase IV Bioeq/Biod

Andamento delle Sperimentazioni Cliniche in Italia (2000-2005)

Andamento delle Sperimentazioni Cliniche in Italia (2000-2005)

Sperimentazioni Totali: 3527

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Antineoplastici/Immunomodulatori

33%

SNC/SNP12%

Antimicrobici10%App.Gastroenterico

/Metabolismo8%

Cardio-Vasc.8%

Sangue/Emopoiesi7%

Muscolo Scheletrico

5%

G-U/Sessuali6%

Dermatologici2%

Respiratorio3%

Vari6%

55% delle Sperimentazioni

Distribuzione per Area Terapeutica - ItaliaDistribuzione per Area Terapeutica - Italia

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PROFIT NO PROFIT

0 50 100 150 200

NovartisGSK

RochePfizer

BMSSanofi-Aventis

AstraZenecaMSDLilly

WyethSigma-Tau

Schering PoughJanssen

BayerAstellas Pharma

285 Promotori Profit

50% dei Trial sono svolti da 15 Aziende

Distribuzione per Sponsor - ItaliaDistribuzione per Sponsor - Italia

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•Ruoli diversi: ricerca di base, ricerca clinica, sviluppo medico, affari regolatori, sviluppo farmaceutico, statistica e gestione dati, epidemiologia, marketing, informazione scientifica, …

•Responsabilità: sul progetto ed ai risultati, rispetto alla normativa, etiche nei confronti dei pazienti, scientifiche

•Competenze: tecniche nel ruolo e capacità di lavorare in team

•Competenze manageriali: gestire le risorse umane ed economiche

Quale il ruolo delle Aziende FarmaceuticheQuale il ruolo delle Aziende Farmaceutiche

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Quali gli ostacoli e le nuove opportunitàQuali gli ostacoli e le nuove opportunità

Le sperimentazioni cliniche sono via via più complesse, più costose e più lunghe ……..

Non sempre l’innovazione viene realmente premiata………

I processi approvativi sono ancora lunghi e complessi………..

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Quali gli ostacoli e le nuove opportunitàQuali gli ostacoli e le nuove opportunitàLA CULTURA DELLA RICERCA CLINICA: LO SPERIMENTATORE

Da JAMA 2005;294:1343

“A recent Association of American Medical Colleges task force on clinical research reccomended that physicians receive a more thorough education in the principles of translational and clinical research during both medical school and residency training.”**

* *

*

** Da Annals Int Med 2006;145:795

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Le nuove frontiere (1)Le nuove frontiere (1)

La BIOSIMULAZIONESviluppo di software in grado di effettuare trial clinici virtuali (già utilizzati nel campo della Artrite Reumatoide e del Diabete). Consente di testare le ipotesi iniziali prima ancora di effettuare test in vivo o di programmare sperimentazioni cliniche.

La TOXICOGENOMICAAnalisi della espressione genica applicata alla tossicologia. La toxicogenomica simula l’attività di un organo (fegato, cuore, etc.) e permette di prevedere come questo risponderà se esposto ad un particolare farmaco. Consente di prevedere possibili problemi di sicurezza o potenziali reazioni avverse prima ancora di iniziare un trial clinico.

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Le nuove frontiere (2)Le nuove frontiere (2)

LA FARMACOGENETICA

La farmacogenetica si occupa delle variazioni genetiche della risposta ai farmaci. L’obiettivo di tale scienza è la terapia adattata al singolo paziente.

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La FarmacogeneticaLa Farmacogenetica

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La N-acetiltransferasi epatica è più lenta in circa il 50% dei soggetti US.

ACETILATORI LENTI ACETILATORI VELOCIsono più suscettibili agli effetti indesiderati dei farmaci eliminati per acetilazione:

neuriti periferiche da isoniazide

lupus eritematoso da idralazina o procainamide

sedazione e nausea da fenelzina

tali individui richiedono dosi più elevate o più frequenti dei farmaci che vengono acetilati (p. es., l'isoniazide) per ottenere la risposta terapeutica desiderata.

Essi hanno inoltre una maggiore probabilità di sviluppare epatotossicità dovuta all'accumulo di acetilidrazina.

La Farmacogenetica: un esempioLa Farmacogenetica: un esempio

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Conclusioni (1)Conclusioni (1)

L’industria farmaceutica in Italia dà lavoro al 2.8% degli occupati e circa uno su dieci di questi si occupa direttamente o indirettamente di ricerca.

Le spese di Ricerca e Sviluppo nel settore farmaceutico assorbono il 18-20% dei fatturati delle Aziende.

Sicuramente uno dei principali motivi di “successo” è appunto la capacità di attrarre sia risorse finanziarie che umane.

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Ma il processo di “cross-fertilization”, ovvero il travaso reciproco di conoscenze scientifiche e manageriali tra Università e settori produttivi, seppur avviato non ha ancora prodotto i frutti auspicati venendo ancora a mancare la “Cultura della Ricerca”.

Conclusioni (2)Conclusioni (2)

Il settore rimane comunque ricco di prospettive:

- Nuovi farmaci (tradizionali e biotech)- Nuovi approcci (Farmacogenetica, Adaptive Trials)- Modelli manageriali e lavoro di Team internazionali

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Conclusioni (3)Conclusioni (3)

1920 : Aspettativa di vita media 54 anni

2000 : Aspettativa di vita media 78-83 anni

2100 (?) : Aspettativa di vita media prevista 96 anni