В представленных материалах изложены некото-рые результаты работы Научно-исследовательского ин-ститута вирусологии имени Д.И. Ивановского РАМН по изучению новых и вновь возвращающихся вирусных ин-фекций в интересах биобезопасности населения и окру-жающей среды. Приведены примеры по комплексному экологическому, вирусологическому, молекулярно-ге-нетическому изучению вирусов: калифорнийского комп-лекса, энцефалита Западного Нила, птичьего вируса H5N1, нового пандемического вируса H1N1v. Обсуждается роль новых и вновь возникающих инфекций на территории Северной Евразии в механизмах эпидемиологических ка-таклизмов в национальном и международном масшта-бах, необходимость прогнозирования подобных событий с целью минимизации последствий на основе результатов мониторинга эволюции возбудителей.

Вирусы поражают все живущее на Земле: царства ар-хей, которым уже 3,5 млрд. лет, бактерий, водорослей, гри-бов, простейших, животных – беспозвоночных, позвоноч-ных, в том числе людей. Уже известны более 6 тыс. вирусов, из них более 500, относящихся к 50 родам 30 семейств, по-ражают человека начиная с внутриутробного периода: по-рядка 200 из них поражают желудочно-кишечный тракт, более 100 – органы дыхания, около 20 – кожу и слизистые, около 100 – центральную нервную систему (ЦНС). В мире только от острых вирусных инфекций гибнет более 10 млн. человек в год. Столько же – от их последствий.

Особое место занимает проблема новых и вновь возвращающихся (emerging-reemerging) инфекций, воз-никающих в результате природных катаклизмов или криминальных действий. Они способны вызывать чрез-вычайные эпидемические ситуации, борьба с которыми на этапе их возникновения трудна или невозможна. Они не знают границ. эпидемии возникают в мире все чаще и становятся все более грозными. Медицине ничтож-но мало известно об огромном потенциале патогеннос-ти этих возбудителей, по опасности сходных с дремлю-щим вулканом. этот постулат остается неизменным на протяжении последних 10 тыс. лет – с периода станов-ления человеческого общества. За это время практичес-ки все известные инфекции людей были интродуцирова-ны из популяций домашних и диких животных. Процесс продолжается и в наше время (Медицинская вирусоло-гия: руководство / под ред. Д.К. Львова. – М.: Медицин-ское информационное агентство, 2008. – 655 с.).

На протяжении длительного времени в рамках фе-деральных программ проводились исследования по вы-явлению, подобно радиационному, биологического фона в стране. это были перманентные маневры по прогнози-рованию и снижению последствий чрезвычайных эпиде-мических ситуаций природного и искусственного проис-хождения. Проведено зондирование Северной Евразии. Обследована территория свыше 15 млн. кв. км. Изолиро-вано около 90 вирусов, среди которых выявлено 25 доселе неизвестных науке. Выявлена этиологическая роль выде-ленных вирусов в патологии человека, описаны неизвест-ные ранее инфекции (рис. 1).

Определена потенциальная опасность возникно-вения эпидемических ситуаций в различных экосисте-мах. Например, показано серьезное значение передава-емых комарами вирусов комплекса калифорнийского энцефалита в заболеваемости населения в зонах тунд-ры, тайги и лиственных лесов, куда относится и Моск-ва. Летние гриппоподобные заболевания, пневмонии, а часто менингиты и менингоэнцефалиты этиологи-чески связаны с этой группой вирусов, зародившихся

ГРИПП И ДРУГИЕ

НОВЫЕ И ВОЗВРАщАЮщИЕСЯ

ИНФЕКЦИИ СЕВЕРНОЙ ЕВРАЗИИ:

ГЛОБАЛЬНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

Д И Р Е К Т О Р Н А У Ч Н О -

И С С Л Е Д О В А Т Е Л Ь С К О Г О

И Н С Т И Т У Т А В И Р У С О Л О Г И И

И М Е Н И Д . И . И В А Н О В С К О Г О

Р А М Н

Дмитрий Константинович

Львов

210С Н И ж Е Н И Е С М Е Р Т Н О С Т И О Т С О Ц И А Л Ь Н О З Н А Ч И М Ы Х З А б О Л Е В А Н И Й

в Восточной Сибири и проникших со временем в Аме-рику через древнюю Берингиду вместе с мамонтами и индейцами алгонкинами.

Зараженность комаров и уровень заражаемости на-селения наивысшие в таежном поясе и тундре, где до 80% населения на протяжении жизни заражается вирусом (в Москве – до 40%) (рис. 2). Поскольку вирусы этого ком-плекса имеют тропность к легочной ткани и ЦНС, а также склонность к персистированию, последствия заражения, прежде всего пневмония, могут быть найдены у пациен-тов соответствующих клиник. Разработаны диагности-ческие тест-системы. Молекулярно-генетическое изуче-ние штаммов, изолированных на западе и востоке страны, показало их принадлежность к новому вирусу Хатанга из группы калифорнийского энцефалита, который генети-чески близок к наиболее патогенным американским виру-сам Ла Кросс и зайцев-беляков по всем трем сегментам ге-нома S, M и L.

С 1999 года произошло резкое обострение эпидси-туации на юге России за счет энцефалита Западного Ни-ла, смертность от которого в начале эпидемии достигала 10%. В тот же период, казалось бы при загадочных обсто-ятельствах, аналогичная вспышка возникла в Нью-Йор-ке и за короткий срок заболевание охватило всю Америку за счет распространения вируса по основным миграцион-ным руслам птиц – атлантическому, миссисипскому, цен-тральному и тихоокеанскому.

Родина этого вируса – Африка. Вирус не мог быть занесен в Америку естественным путем послед-ние 80 млн. лет со времени разделения Пангеи в ме-ловом периоде мезозойской эры. Он попал в Амери-ку с зараженными комарами в трюмах кораблей из портов Средиземного или Черного морей. Так неос-мотрительное или криминальное поведение челове-ка включает мощные природные механизмы, созда-ющие крайне опасные ситуации. Подобные события

СИСТЕМА МЕРИДИОНАЛЬНЫХ ЗОНДОВ И БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФОН (АРБОВИРУСЫ) СЕВЕРНОЙ ЕВРАЗИИ

6

34

21

18

19

Гета1

1

1

1

1

1

11

1

1

1

1

1

1

карельская лихорадка**

2

2

22

Кзыл-Агач**3

3

3

Синдбис4

4

4

4

Togaviridae (Alphavirus):

Номер зонда

Алма-Арасан**5

I

I

II III

IVV

VIVII

VIII

IX

X

XI XII

5

Западного Нила6

6

6

Карши**7

7

клещевого энцефалита8

8

8

88

8

8

8 8

8 8

8

8

8

8

8

8

8

88

8

8

8

омская геморрагическая лихорадка*

9

99

Повассан10

10

тюлений**11

11

11

11

11

11

японского энцефалита12

12

Flaviviridae (Flavivirus):

лихорадка долины Сырдарьи**

42

42

Сихотэ-Алинь**43

43

Picornaviridae (Cardiovirus):

Арташат*25

25

Бханджа26

26

Зевашен**27

27

Иссык-Куль**28

28

28

Раздан**29

29

Тамды** 30

30

Узун-Агач**31

31

Хасан**32

32

(неклассифи-цированные):

Анива**33

33

33

Баку**34

Вад-Медани35

35

Кемерово*36

36

36

охотский**37

37

37

37

37

Трибеч38

38

38

Ченуда39

39

Reoviridae (Orbivirus):

Исфаган40

40

Rhabdoviridae (Vesiculovirus):

Кло-Мор20

20

крымская-конго геморрагическая лихорадка*

21

21

21

21

Парамушир**22

22

22

22

22

22

Рукутама**23

23

23

Сахалин**24

24

(Nairovirus):

Батаи13

13

13

13

13

13

13

13

13

13

13

13

13

13

13

1313

13

13

13

13

зайца-беляка14

14

14

14

14

14

14 14

14

14

14

1414

Инко15

15 15

15

15

15

15

Тягиня16

16

16

16 16

16

16

Bunyaviridae (Orthobunyavirus):

залив Терпения**17

17

17

17

17

17

москитная лихорадка18

Укуниеми19

19

19

(Phlebovirus):

эфемерная лихорадка крупного рогатого скота

41

41

(Ephemerovirus):

Бурана**45

45

Чим**46

46

Хурдун**47

47

Неклассифицированные:

Дхори44

44

Orthomyxoviridae (Thogotovirus):

* Вирусы, впервые изолированные и описанные отечественными исследователями до начала мониторинга.** Вирусы, впервые изолированные и описанные в процессе мониторинга.

1

211Н О В Ы Е И В О З В Р А щ А ю щ И Е С я И Н Ф Е К Ц И И С Е В Е Р Н О Й Е В Р А З И И

происходят и в случае природного происхождения подобных катаклизмов.

На юге Европы происходит постоянная интродук-ция вируса с птицами во время сезонных миграций из Африки. Молекулярно-генетическое изучение показа-ло близость эпидемических штаммов из России и Аме-рики. Но они существенно отличаются от штаммов, изо-лированных у нас в этом же регионе 30 лет назад, когда не было эпидемии. Таким образом, эпидемическая си-туация, вероятно, обусловлена изменением генетичес-ких свойств вирусной популяции. В результате 6-летних исследований на эпидемической территории Северно-го Прикаспия определены популяционные взаимодей-ствия вируса с членистоногими переносчиками (кома-ры, клещи) и позвоночными хозяевами. Они достаточно разнообразны. Также различны и условия заражения лю-дей (рис. 3). У штаммов, выделенных в последние годы,

по сравнению с топотипным штаммом 1999 года, выяв-лены аминокислотные замены, чаще в позициях 154 (ас-парагин на серин или лизин) и 156 (серин на пролин или тирозин), что ведет к потере гликозилирования по-верхностного гликопротеина Е и к снижению нейро-инвазивности. это объясняет снижение летальности за последние годы и позволяет сделать прогноз развития событий. Практические рекомендации даны по диагно-стике, профилактике и лечению. эти примеры комплек-сного использования экологических, вирусологических и молекулярно-генетических методов показывают наши возможности прогнозирования и анализа чрезвычайных ситуаций, возникающих на национальном и междуна-родном уровнях.

Но наиболее опасными могут быть новые панде-мические вирусы гриппа рода А семейства Orthomyxovi-ridae, патогенные для широкого круга позвоночных,

РАСПРОСТРАНЕНИЕ ВИРУСОВ КАЛИФОРНИЙСКОГО СЕРОКОМПЛЕКСА (BUNYAVIRIDAE, ORTHOBUNYAVIRUS) В СЕВЕРНОЙ ЕВРАЗИИ

Арктика

Климатические пояса: Физико-географические страны:

ТайгаАрктика

Климатические пояса: Физико-географические страны:

Субарктика (тундра)

Тайга

Лиственный лес

Лесотундра Места изоляции штаммов

I – Фенноскандия

II – Север Русской равнины

III – Север Западно-Сибирской низменности

IV – Средняя Сибирь

V – Якутская котловина

VI – Северо-Восточная Сибирь

VII – Северо-Притихоокеанская страна

VIII – Арктические острова

VIII

VII

IVV

VI

I

II

III

Зараженность комаров, % Уровень иммунной прослойки людей, % (по правой шкале)

0,000

0,005

0,010

0,015

0,020

Тундра

0,009

10

Лесотундра

0,012

22

Севернаятайга

0,017

47

Средняятайга

0,020

46

Южнаятайга

0,013

62

Лиственныйлес

0,005

38

Лесостепь

0,001

15

0

Степь

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Смешанный лес

0,010

43

2

212С Н И ж Е Н И Е С М Е Р Т Н О С Т И О Т С О Ц И А Л Ь Н О З Н А Ч И М Ы Х З А б О Л Е В А Н И Й

включая человека (рис. 4). Все новые пандемические вирусы происходят от вирусов гриппа птиц. Сейчас это общеизвестно, но для этого понадобились десятки лет напряженных исследований. Среди диких птиц обычно циркулируют низковирулентные штаммы. это являет-ся свидетельством взаимной адаптации птиц и вирусов в результате очень длительного их взаимодействия – возможно, на протяжении миллионов лет. Но после проникновения в популяции домашних птиц эти штам-мы трансформируются в высоковирулентные, в част-ности за счет замены в позиции 627 белка РВ2 глютами-на на лизин.

Основной задачей наших исследований в России было изучение популяционных взаимодействий вирусов и формирование штаммов с эпидемической потенцией. Выделены 14 из 16 известных вирусов гриппа А. Все они могут генетически взаимодействовать между собой. Со-

вокупность их популяций обладает единым защищенным генофондом (рис. 5).

За три месяца до первых сообщений в конце 2003 года о начале эпизоотии птичьего гриппа в Юго-Восточ-ной Азии Конгрессу по гриппу в Японии стало извес-тно о выделении в России низковирулентных штаммов Н5 от диких птиц – на Алтае и на юге Приморья. Тогда же был сделан наш первый прогноз о возможности зано-са этого вируса с перелетными птицами в птичьи хозяй-ства Юго-Восточной Азии, где они через какое-то время могли бы превратиться в высоковирулентные. Прогноз подтвердился. Тогда был сделан второй прогноз: в случае заражения в местах зимовок диких птиц высоковирулен-тными штаммами становится очень высоким риск их за-носа на территорию России во время весенних миграций. И этот прогноз подтвердился. Летом 2005 года на юге За-падной Сибири мы выделили от домашних и диких птиц

ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИРУСА ЗАПАДНОГО НИЛА (FLAVIVIRIDAE, FLAVIVIRUS) С ЧЛЕНИСТОНОГИМИ ПЕРЕНОСЧИКАМИ И ПОЗВОНОЧНЫМИ ХОЗЯЕВАМИ

ВЕ

СН

А

А Ф Р И К АПтицы-мигранты

А Ф Р И К А

Д Е Л Ь Т А В О Л Г ИН и ж н и й п о я с

Природные биоценозы

Д Е Л Ь Т А В О Л Г ИС р е д н и й п о я с

Природные биоценозы

Д Е Л Ь Т А В О Л Г ИС р е д н и й п о я с

Антропогенные биоценозы

ЛЕ

ТО

К о м а р ыCoq. richiardiiAn. hyrcanusCx. modestus

И к с о д о в ы е к л е щ иHyalomma marginatum

К о м а р ыСx. pipiensAn. messeaeAn. hyrcanus

Coq. richiardiiCx. modestus

ОС

ЕН

Ь

Л ю д иРыбаки

Охотники Пограничники

МорякиТуристы

П т и ц ыБакланыЛысухиЦаплиКрачкиКуликиДругие

виды водного комплекса

П т и ц ыВрановые

Другие видыназемно-водного

комплекса

Д о м а ш н и еж и в о т н ы е

ЛошадиКРС

ОвцыВерблюды

Свиньи

Л ю д иНаселениеПортовики

МорякиРыбакиТуристы

ЗИ

МА К о м а р ы

Coq. richiardii (личинки)An. hyrcanus (имаго)Cx. modestus (имаго)

П т и ц ыВрановые

Другие видынемигранты

И к с о д о в ы е к л е щ иHyalomma marginatum

(яйца, личинки,нимфы, имаго)

К о м а р ыСx. pipiens (имаго)An. messeae (имаго)An. hyrcanus (имаго)

Coq. richiardii (имаго)

3

213Н О В Ы Е И В О З В Р А щ А ю щ И Е С я И Н Ф Е К Ц И И С Е В Е Р Н О Й Е В Р А З И И

высоковирулентные штаммы H5N1. Они были депониро-ваны в Государственную коллекцию вирусов, а полнораз-мерные сиквенсы генома – в международную базу дан-ных. Других данных из России на тот момент в GenBank не было. Сиквенирование показало их идентичность штаммам, изолированным весной того же года от ди-ких птиц на озере Кукунор в северо-западной провинции Цинхай в Китае (это на границе Тибета и Джунгарии). Третий наш прогноз заключался в том, что когда осенью птицы полетят обратно в места зимовок через густона-селенные районы России и других стран, они вновь раз-несут вирус. И этот прогноз подтвердился. Вирус осенью 2005 года долетел до Африки, Юго-Западной Азии, боль-шинства европейских стран – это были сибирские брызги цинхай-сибирского генотипа 2.2. Через полтора года мы описали сибирско-тувинский кластер цинхай-сибирского генотипа. А еще через год – ирано-северокавказский клас-тер, вызвавший в феврале 2007 года эпизоотию в Подмос-ковье, имевшую рукотворное происхождение.

В апреле 2008 года высоковирулентный вирус на-конец попал на Дальний Восток в период весенней миг-рации. Полный сиквенс генома выявил принципиальные отличия от цинхай-сибирского генотипа 2.2. Вирус при-надлежит к генотипу 2.3.2. Вирус этого генотипа продол-жает распространяться в Восточной Сибири. Мы опять его выделили летом 2009 года. Таким образом, на терри-тории России теперь имеются природные очаги двух ге-нотипов высоковирулентного вируса H5N1 – 2.2 на запа-де и 2.3.2 на востоке (рис. 6).

Возможно появление реассортантов с сезонны-ми и пандемическими вирусами с непредсказуемыми биологическими свойствами. Вполне реален теперь за-нос высоковирулентного вируса в Америку, поскольку до 20% птиц, гнездящихся на северо-востоке Азии, уле-тают туда на зимовку.

Сравнительная оценка вирулентности штаммов, изолированных с 2005 года и позже, показала ее сущес-твенное снижение. Возможно, это связано с появлени-ем аминокислотных замен в вирусных белках РВ2, РВ1, РА, НА, NP и М2. Анализ этих данных был бы темой от-дельного сообщения. Циркуляция этого грозного виру-са в мире продолжается. Смертность по сводным миро-вым данным по-прежнему составляет около 60%.

Мы получили патенты по способу обнаружения вируса H5N1 и на разработку инактивированной вакци-ны флу-протект Н5 ветеринарного назначения при ис-пользовании выделенных нами штаммов.

Вирусы гриппа А широко распространены среди свиней. Свиньи восприимчивы ко всем вирусам грип-па А и популяция этих животных является ареной, где происходит обмен генетическим материалом двух и бо-лее вирусов с образованием реассортантов с новыми свойствами.

Неоднократно происходило заражение людей от животных и даже наблюдались небольшие локальные вспышки. Но все эти эпизоды не перерастали в эпиде-мию, пока вирус не поменял рецепторную ориентацию. Инфекционный процесс начинается с прикрепления вируса к клеточному рецептору, минимальной детер-минантой которого для всех вирусов гриппа является сиаловая кислота. Она присоединена к галактозе или глюкозамину α2-3 или α2-6 связью, которая опознает-ся вирусами гриппа в зависимости от хозяйской при-надлежности. Терминированные сиаловой кислотой са-харидные цепочки входят в состав клеточных мембран. За связь с клеточными мембранами отвечает рецептор, связывающий участок на верхушке молекулы гемагглю-тинина.

Рецепторные фенотипы вирусов гриппа чело-века, свиней и птиц различны: вирусы гриппа человека

ВИРУСЫ ГРИППА А (ORTHOMYXOVIRIDAE, INFLUENZA A VIRUS) В ВОДНОЙ СРЕДЕ

ВИРУСЫ ГРИППА АВ ВОДНОЙ СРЕДЕ

Домашние птицы(куры, цесарки)

Морскиемлекопитающие(киты, тюлени)

Водоплавающие птицы(утки, чайки)

Лошади Свиньи

Л Ю Д И

4

214С Н И ж Е Н И Е С М Е Р Т Н О С Т И О Т С О Ц И А Л Ь Н О З Н А Ч И М Ы Х З А б О Л Е В А Н И Й

распознают α2-6 связь, птиц – α2-3, а свиньи, помимо α2-3, могут иметь смешанную рецепторную специфич-ность, что и создает возможность размножения в их популяции вирусов и птиц, и человека (рис. 7). Вирусы гриппа человека лучше инфицируют клетки, на которых представлены α2-6 рецепторы, расположенные на на-зальной слизистой оболочке. Содержание этих рецепто-ров постепенно убывает в ряду: параназальный синус – глотка – трахея – бронхи – бронхиолы. Рецепторы α2-3 выявлены на бронхиолярных и альвеолярных клетках, с убыванием вверх по респираторному тракту. С этим связана слабая репродукция вирусов птичьего гриппа в верхних дыхательных путях человека и, как следствие, неэффективность воздушно-капельной трансмиссии. Таким образом, клетки мишени для вирусов человека расположены в основном в верхних дыхательных пу-тях, для вирусов птиц – в терминальных бронхиолах и альвеолах.

Новый пандемический вирус H1N1, появившийся в конце марта 2009 года на границе Мексики и США, яв-ляется реассортантом двух свиных вирусов американ-ского и евроазиатского кластеров. Шесть сегментов PB2, PB1, PA, HA, NP и NS он приобрел от американского, а NA и M от европейского. И конечно, в нем присутству-ет генетический материал от птичьих вирусов, впрочем как и у всех вирусов гриппа А. Вирус сменил рецептор-ную ориентацию α2-3 на α2-6, получив возможность репродукции в верхних отделах респираторного трак-та, и приобрел тем самым уникальную способность ви-

русов гриппа человека к неограниченному распростра-нению среди людей.

В связи с угрозой возникновения пандемии в ин-ституте была создана группа немедленного реагирова-ния и разработана система обеспечения полной готов-ности к анализу поступающих на экспертизу материалов от больных из 1-й Московской инфекционной больни-цы, 10 опорных баз на Дальнем Востоке, Урале, в Сиби-ри и европейской части (рис. 8). Налажена постоянная связь с ВОЗ, с Международным центром по гриппу CDC, США, а в РФ – с 1-й Московской инфекционной больни-цей, с институтами РАМН и РАН, структурами Федераль-ного медико-биологического агентства и Роспотребнад-зора. Исследования проводились в предпандемическом, начальном пандемическом и пандемическом периодах. О результатах, полученных на всех этапах исследова-ния, немедленно докладывалось в Минздравсоцразвития, ФМБА России и Роспотребнадзор.

В предпандемическом периоде (27 апреля – 11 июня 2009 года) 21 мая был поставлен первый в Рос-сии диагноз, выделен первый штамм, а затем еще два, депонированные в Государственную коллекцию виру-сов, проведен полный сиквенс генома, данные о кото-ром размещены в международном генобанке, оформ-лена заявка на патент, принятая Роспатентом.

Проведено изучение в клеточной линии и путем молекулярно-генетического анализа данных по чувст-вительности изолированного штамма к коммерческим противовирусным этиотропным препаратам: ремантади-

ИЗОЛЯЦИЯ ШТАММОВ ВИРУСА ГРИППА А (ORTHOMYXOVIRIDAE, INFLUENZA A VIRUS)НА ТЕРРИТОРИИ СЕВЕРНОЙ ЕВРАЗИИ (1962–2009 ГОДЫ)

2005H5N1

H5N1

2006H5N1

H5N1

2008H5N1

H5N1

изолированы в 2000–2004 подтип НАH5N1

H3N8

H13N6

NDV

H5N8

H4N6H3N8

H4N2

H4N9

H5N2

H5N3

H9N2

NDV

H13N1

2009H5N1

H5N1

2007H5N1

H5N1

H5N1

H5N1

H5N1

H4N8

H13N6

H3

H3

H3

H3

H3

H3H3

H3

H3

H3

H3 H3

H3

H3

H3

H3

H3H3

H3 H3

H3

H3

H3

H3

H3

H1

H1

H1

H2

H5

H5

H5

H5

H6

H6

H7

H8

H8

H9

H9

H10

H13

H13

H13

H13

H13

H13

H13

H13

H13

H13

H13

H4

H4H4H4

H4

H4

H1

H1

H1

H1

H1

H1

5

215Н О В Ы Е И В О З В Р А щ А ю щ И Е С я И Н Ф Е К Ц И И С Е В Е Р Н О Й Е В Р А З И И

ну (резистентен), тамифлю, арбидолу, виразолу, ингави-рину – ко всем чувствителен. Со временем эти свойства вируса могут измениться, что определяет необходи-мость дальнейшего мониторинга чувствительности виру-са к противовирусным препаратам. Появление резистен-тности к тамифлю обнаружили при замене гистидина на тирозин в сайте 274 белка NA, а к ремантадину – при за-мене серина на аспарагин в сайте 31 белка М2.

В начальном пандемическом периоде (с 11 июня по 15 августа) резко возросло число положительных диа-гнозов по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени и биочипам у прибывающих из-за рубежа больных. Выявлено 64 больных, прибывших из 14 стран Европы, Америки и Азии. Конечно, число неуч-тенных больных было больше. Каждый из них до госпи-тализации заражал окружающих, учесть которых было невозможно. В этом периоде началось широкое распро-странение пандемического вируса по стране (рис. 9).

За этот период группа НИИ вирусологии изоли-ровала 19 штаммов, депонированных в Госколлекцию и полностью или частично сиквенированных. Сиквенс выявил во всех случаях единичные аминокислотные за-мены в большин-стве сегментов генома по сравнению с исходным американским штаммом, что указывает на начавшуюся эволюцию пандемического вируса. Однако при этом выявлена высокая степень гомологии. Генети-ческая дистанция не превышала в НА сегменте 0,4%.

В пандемическом периоде (с 15 августа) в ми-ре, по официальным данным, смертность выросла

в три раза, достигнув в октябре более 1%, что на поря-док выше в сравнении с сезонным гриппом. Наивыс-шая смертность наблюдается среди беременных, хро-ников (особенно с заболеваниями респираторного тракта, кардиоваскулярными, онкологическими), затем молодых взрослых, детей, ниже – среди контингентов старше 60 лет. В госпитализации и интенсивной тера-пии, по данным США и Канады, нуждаются 20% боль-ных. эти цифры следует учитывать при планировании развертывания мест, выделения оборудования и меди-каментов, необходимость в которых нарастает по мере развития пандемии.

Никто, никогда и нигде не был в состоянии предо-твратить эпидемию, и тем более пандемию гриппа. Воз-можно, дальнейшее нарастание вирулентности, появление реассортантов пандемического и сезонных вирусов грип-па с непредсказуемыми последствиями и – как наиболее грозный вариант развития событий – возникновение ре-ассортанта пандемического вируса и высоковирулентного птичьего вируса H5N1. Опасность возникновения такого реассортанта возрастает в случае попадания пандемичес-кого вируса в природные биоценозы, а этого никак нельзя исключить. Еще одной возможностью является ускорение эволюции пандемического вируса за счет его циркуля-ции среди контингентов, у которых увеличивается иммун-ная прослойка за счет инфекции и вакцинации. это будет приводить к изменению антигенных свойств, что со вре-менем потребует смены существующих вакцинных штам-мов и их замены адекватными.

ПРИЧИНЫ И ПОСЛЕДСТВИЯ ПРОНИКНОВЕНИЯ ВЫСОКОВИРУЛЕНТНОГО ВИРУСА ГРИППА А (H5N1) НА ТЕРРИТОРИЮ СЕВЕРНОЙ ЕВРАЗИИ (2005–2009 ГОДЫ)

2.2

2.3.2

HPAIHPAI

LPAI

Западная Европа(2005–2007)

Западная Сибирь(2005–2007)

Озеро Кукунор, провинция Цинхай

(весна 2005)

Подмосковье (зима 2007)

Дельта Волги(осень 2005)

Ростов-на-Дону(осень 2007)

Краснодар(2006–2007)

Турция(2005–2007) Иран

(2005–2007)

Индостан(2005–2007)Африка

(2005–2007)

Озеро Убсу-Нур (2006–2007)

Озеро Убсу-Нур (весна 2009)

Озеро Ханка(осень 2001)

Озеро Ханка(весна 2008)

Алтай (осень 1991)

Перелетные птицы

Перелетные птицы

Перелетные птицы

Перелетные птицыП

ерелетные

птицыПерелетные

птицы

Водоплавающиептицы

Перелетные птицы

Перелетныептицы

Домашниептицы

ДомашниептицыЧеловек

Перелетные птицы

Домашниептицы

6

216С Н И ж Е Н И Е С М Е Р Т Н О С Т И О Т С О Ц И А Л Ь Н О З Н А Ч И М Ы Х З А б О Л Е В А Н И Й

На основании накопленного опыта по противови-русным препаратам по-прежнему ВОЗ рекомендует лишь озелтамивир и как препарат резерва – занамивир (релен-за). При использовании тамифлю в момент заражения эффективность достигает 100%, через один-два дня – 50–60%, на третий-четвертый день – около 20%, дальше – препарат неэффективен. На этом фоне перспективным,

по данным клинического отдела Института вирусологии (профессор Л.В. Колобухина) и 1-й инфекционной боль-ницы г. Москвы (главный врач профессор Н.А. Малышев), является использование отечественного противовирус-ного препарата ингавирин (ингибитор олигомеризации нуклеопротеина). Показаны близкие результаты лечения больных ингавирином и тамифлю по длительности лихо-

РЕЦЕПТОРНАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ ВИРУСОВ ГРИППА А (ORTHOMYXOVIRIDAE, INFLUENZA A VIRUS)

СТРУКТУРА ЦЕНТРА эКОЛОГИИ И эПИДЕМИОЛОГИИ ГРИППА ПРИ НИИ ВИРУСОЛОГИИ ИМЕНИ Д.И. ИВАНОВСКОГО РАМН

Л Ю Д Иα2-6

У Т К Иα2-3

C В И Н Ь Иα2-3, α2-6

Ц Э Э Г В О Т Д Е Л Е Э К О Л О Г И И В И Р У С О В Н И И В Р А М Н ( М О С К В А )

Лаборатории НИИВв составе ЦЭЭГ:

– экологии вирусов;– этиологии и эпиде-

миологии гриппа;– экспериментальной

экологии;– молекулярной генетики

Лаборатории НИИВ,сотрудничающие с ЦЭЭГ:

– Государственная коллекция вирусов РФ;

– молекулярной диагностики;

– антивирусных агентов;– клиника

Кафедра вирусологииФППО ММА

имени И.М. Сеченова

Минздравсоцразвития России

Институт гриппа РАМН (Санкт-Петербург)

МЧС России

ФМБА России

Роспотребнадзор

Россельхознадзор

Всероссийский центр кольцевания птиц (Москва)

Официальныеопорные базы ЦЭЭГ:

– Новгородская область;– Владимирская область;– Пензенская область;– Республика Чувашия;– Ярославская область;– Липецкая область;– Оренбургская область;– Томская область;– Еврейская автономная

область;– Приморский край

Неофициальныеопорные базы ЦЭЭГ:

– Белгородская область;– Астраханская область;– Республика Калмыкия;– Ставропольский край;– Курганская область;– Новосибирская область;– Иркутская область;– Республика Бурятия;– Хабаровский край;– Магаданская область;– Сахалинская область;– Чукотский автономный

округ

7

8

217Н О В Ы Е И В О З В Р А щ А ю щ И Е С я И Н Ф Е К Ц И И С Е В Е Р Н О Й Е В Р А З И И

радки, исчезновению респираторных симптомов и инток-сикации. Среди пролеченных больных удалось избежать летальных исходов и осложнений. Ингавирин можно ре-комендовать для этиотропной терапии взрослых больных (Грипп, вызванный новым пандемическим вирусом A/H1N1 SWL: клиника, диагностика, лечение: методические рекомендации №28. Правительство Москвы, Департамент здравоохранения. / сост. Д.К. Львов, Н.А. Малышев, Л.В. Ко-лобухина, Л.Н. Меркулова, Е.И. Бурцева, М.Ю. щелканов, М.В. Базарова).

Число выявленных подтвержденных случаев – это лишь вершина айсберга, а реальное число инфициро-ванных – в разы больше. Так, в США и Японии число ин-фицированных составило 2 млн. человек.

В конце августа нами был установлен первый ла-бораторный диагноз пандемического гриппа у боль-ной, скончавшейся при явлениях двусторонней пнев-монии с острой дыхательной недостаточностью, что и является абсолютно доминирующей в мире причи-ной гибели от пандемического гриппа H1N1. Первич-

ная или вторичная пневмония ведет к гибели больных, особенно при отсутствии ранней противовирусной те-рапии. Именно поэтому необходим возможно ранний этиологический диагноз, что дает возможность свое-временного этиотропного лечения и предупреждения летальных исходов.

В мире происходило лавинообразное нарастание пандемии. Причем даже на волне сезонного гриппа пан-демический вирус абсолютно доминировал.

По данным нашего обследования госпитализи-рованных и амбулаторных больных с острыми респи-раторными инфекциями в Москве, эти предположения полностью подтверждаются. Рост за октябрь – с 10 до 50%, а среди всех диагностированных случаев гриппа в России доля пандемического гриппа в октябре – де-кабре возросла до 80–96% (рис. 11). Об этом же сви-детельствует и динамика изоляции уже выделенных 314 штаммов с Дальнего Востока, Сибири, Урала и ев-ропейской части, являющихся уникальным фондом, ко-торый мы используем для изучения эволюции панде-

ПРОНИКНОВЕНИЕ ПАНДЕМИЧЕСКОГО ВАРИАНТА ВИРУСА ГРИППА А (H1N1) SWL НА ТЕРРИТОРИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ В 2009 ГОДУ

КОЛИЧЕСТВО ДИАГНОСТИРОВАННЫХ СЛУЧАЕВ ГРИППА А / H1N1 SWL В 2009 ГОДУ ПО НЕДЕЛЯМ

Липецк

Пенза

Элиста Оренбург

> 100> 10< 10

Число лабораторно подтвержденных случаев

Магадан

Биробиджан

Хабаровск

Южно-СахалинскТомск

Челябинск

МОСКВАЯрославль

Владимир

Владивосток

АМЕРИКАСШАЧили

ДоминиканскаяРеспублика

АЗИЯТурцияИндия

ТаиландИндонезия

Тайвань

Китай

США

ЕВРОПАВеликобритания

ИспанияЧехия

ИталияБолгария

ГрецияМальта

Кипр

1

21

1

22

1 0 0 0 0 0

23 24 25 26 27 28

8

29

11

30

19

31

15

32

20

33

14

34

31

35

18

36

6

37

4

38

5

39

8

40

14

41

75

42

155

43

245

44

310

45

398

46

649

47

538

48

512

490

100

200

300

400

500

600

700

9

10

218С Н И ж Е Н И Е С М Е Р Т Н О С Т И О Т С О Ц И А Л Ь Н О З Н А Ч И М Ы Х З А б О Л Е В А Н И Й

мического вируса. В октябре – декабре изолировано 86% штаммов.

Рост вирулентности, в частности, связан с мутаци-ей в рецепторсвязывающем сайте 222 субъединицы га-магглютинина HA1 с аминокислотной заменой аспара-

гиновой кислоты на глицин и аспарагин. Вирус в этом случае меняет рецепторную специфичность с α2-6 на α2-3 и приобретает способность к поражению нижних отделов респираторного тракта, вызывая пневмонию с летальным исходом. Подобные мутанты обнаружены,

СООТНОШЕНИЕ СЕЗОННОГО И ПАНДЕМИЧЕСКОГО ГРИППА НА ДАЛЬНЕМ ВОСТОКЕ И В ЕВРОПЕЙСКОЙ ЧАСТИ РОССИИ В 2009 ГОДУ, % Источник: данные выявления эпидемического гриппа среди больных с острыми респираторными инфекциями.

Сезонный грипп Пандемический грипп

0 5 10 15 20 25 30 35 40

48

47

46

45

44

43

42

41

40

39

38

37

36

35

34

33

32

31

30

29

28

27

26

25

24

23

22

21

20

19

18

17

16

15

14

13

12

11

10

Ноя

брь

неде

ля

Окт

ябрь

Сен

тябр

ьАв

густ

Ию

льИ

юнь

Май

Апре

льМ

арт

48

47

46

45

44

43

42

41

40

39

38

37

36

35

34

33

32

31

30

29

28

27

26

25

24

23

22

21

20

19

18

17

16

15

14

13

12

11

10

Ноя

брь

неде

ля

Окт

ябрь

Сен

тябр

ьАв

густ

Ию

льИ

юнь

Май

Апре

льМ

арт

2,87,6

0,213,8

1,622,6

22,3

29,4

35,96,5

9,220,1

1,02,9

1,9

1,1

2,3

2,9

1,92,3

4,3

7,6

3,1

2,5

1,4

2,3

2,0

1,5

2,4

2,8

2,0

1,8

9,3

19,0

13,2

19,5

22,3

12,3

13,6

36,2

33,8

39,7

28,4

15,5

16,2

9,7

3,9

3,4

2,5

2,2

3,6

10,7

19,6

12,2

13,5

15,7

14,3

7,1

14,8

1,9

1,15,9

1,53,4

3,2

4,2

7,0

1,7

3,2

6,5

21,7

24,0

24,9

16,9

11,7

1,3

2,6

0,8

6,8

0,2

0,7

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Сезонный грипп Пандемический грипп

В ЕВРОПЕЙСКОЙ ЧАСТИ РОССИИ НА ДАЛЬНЕМ ВОСТОКЕ РОССИИ

11

219Н О В Ы Е И В О З В Р А щ А ю щ И Е С я И Н Ф Е К Ц И И С Е В Е Р Н О Й Е В Р А З И И

по данным ВОЗ (http://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/briefing_20091120/en/), в Норвегии, Бразилии, КНР, Японии, Мексике, Украине, США, Испании, Ита-лии (Puzelli S., Facchini V. Spagnolo D. et al. Transmission of hemagglutinin D222G mutant strain of pandemic (H1N1) 2009 virus // Emerging Infectious Diseases. 2010. V. 16, №5. P. 863–865).

До ноября мы выявили такую замену только в од-ном случае. Но в ноябре – декабре мы получили на экс-пертизу более 80 материалов от летальных случаев, в том числе от 10 беременных. Смерть наступила во всех слу-чаях от пневмонии без прижизненного этиологическо-го диагноза, а следовательно, без ранней этиотропной те-рапии. В 70% сиквенирование выявило наличие мутантов пандемического вируса в легочной ткани умерших паци-ентов (рис. 12). Замены аспарагиновой кислоты были на глицин, аспарагин и в одном случае на глутаминовую кис-лоту. В 38% выявлена смесь мутантов. У погибших боль-ных с Чукотки в пробах из носоглотки найден немутиро-вавший пандемический вирус, в трахее – бронхах – смесь немутанта и мутанта, а в легких только мутанты с из-мененной рецепторной специфичностью.

это прямое подтверждение на клиническом ма-териале формирования мутантов с их последующей се-лекцией. Отсутствие диагноза и лечения создает оран-жерейные условия для мутантов. Хотя, казалось бы, не ставить диагноз – это лучший способ борьбы с пан-демией. Но, как видно, это может привести к катаст-рофическим последствиям. Предварительные прямые данные изучения взаимодействия гемагглютинина мутантов из европейской части страны и с Чукотки с девятью аналогами клеточных рецепторов выяви-ли двойную рецепторную специфичность α2-3 и α2-6 с преобладанием α2-3.

Дальнейшее распространение таких мутантов, приобретших высокую вирулентность и сохранивших способность к респираторному пути заражения, при-ближает их к недоброй памяти пандемическому виру-

су «испанки» 1918–1919 годов, унесшему свыше 50 млн. жизней. Другая возможность в процессе дальнейшей эво-люции вируса – сохранение специфичности α2-3 с вы-сокой вирулентностью, но потеря α2-6 специфичности, а следовательно, и способности к респираторному пути заражения. Тогда пандемия пойдет на спад. Пока мы не исключаем оба сценария. Продолжение молекулярно-ге-нетического мониторинга циркуляции пандемического вируса абсолютно необходимо для изучения дальнейшей его эволюции с изучением фундаментальных свойств возбудителя. это позволит прогнозировать ситуацию в обозримом будущем.

В постановлении Президиума Российской ака-демии медицинских наук по докладу «Динамика разви-тия пандемии гриппа в Российской Федерации» (прото-кол от 17.05.2010 №4, §1) и последующей дискуссии рекомендовано Министерству здравоохранения и соци-ального развития РФ рассмотреть вопрос о необходимос-ти оснащения и дооснащения лабораторий современной аппаратурой для диагностики гриппа методами ПЦР в ре-альном времени, решить вопрос об оснащении реанима-ционных отделений аппаратурой для искусственной вен-тиляции легких и разработке других неотложных мер по оказанию медицинской помощи больным пандемичес-ким гриппом, отягощенным пневмонией.

Анализу ситуации по пандемии гриппа была по-священа Российско-германская конференция в Марбур-ге. Российскими учеными была сделана половина до-кладов, девять из них из научно-исследовательского института вирусологии имени Д.И. Ивановского РАМН. Были представлены еще четыре института РАМН: НИИ гриппа РАМН; НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи; НИИ вакцин и сывороток име-ни И.И. Мечникова; Институт полиомиелита и вирус-ных энцефалитов РАМН имени М.П. Чумакова. Конфе-ренция проходила в рамках форума «Кох – Мечников», проведенного по инициативе В.В. Путина и А. Меркель в сентябре 2006 года в Санкт-Петербурге.

ВЫЯВЛЕНИЕ АМИНОКИСЛОТНЫХ ЗАМЕН В ПОЗИЦИИ 222 РЕЦЕПТОРСВЯЗЫВАЮщЕГО САЙТА СУБъЕДИНИЦЫ НА1 ПАНДЕМИЧЕСКОГО ВИРУСА ГРИППА A (H1N1) SWL В ПЕРВИЧНЫХ ПРОБАХ ОТ ПАЦИЕНТОВ С БЛАГОПРИЯТНЫМ И ЛЕТАЛЬНЫМ ИСХОДАМИ

99 100

1 0 0 0

30

15 15

2

38

0

20

40

60

80

100

D/gat G/ggt N/aat E/gaa СмесьДо

ля о

бсле

дова

нны

х ш

там

мов

, %

Число обследованных

пациентов: 83 20 47

70

Период: май – октябрь

Нелетальныеслучаи

Нелетальныеслучаи

Летальныеслучаи

ноябрь – декабрь

12

220С Н И ж Е Н И Е С М Е Р Т Н О С Т И О Т С О Ц И А Л Ь Н О З Н А Ч И М Ы Х З А б О Л Е В А Н И Й

Приведенные данные свидетельствуют о реальной угрозе биобезопасности за счет новых и возвращающих-ся инфекций и необходимости дальнейшего проведения

фундаментальных и прикладных исследований по про-блеме на национальном и международном уровнях. Надо помнить, что дремлющие вулканы просыпаются.