Post on 28-Feb-2019
Zespół nerczycowy i nefrytyczny od objawu do rozpoznania
Marian Klinger Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny
Transplantacyjnej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
Postacie kliniczne kłębuszkowych zapaleń nerek - I
Skąpoobjawowa: białkomocz (0.15-3.0 g/24h), krwinkomocz > 2 erytrocytów w dużym polu widzenia w odwirowanym osadzie moczu lub > 10 x 10₆ komórek/L, erytrocyty zwykle dysmorficzne
Makroskopowy krwiomocz: brązowo-czerwonawy kolor moczu (bez skrzepów i dolegliwości bólowych), typowo współistniejący z zakażeniem, najczęściej górnych dróg oddechowych, w okresach między atakami krwinkomocz białkomocz
Zespół nerczycowy: białkomocz > 3.5 g/dobę dobę (dorośli), > 40 mg/h/m² (dzieci), hipoalbuminemia < 35g/L, obrzęki, hipercholesterolemia, lipiduria
Postacie kliniczne kłębuszkowych zapaleń nerek - II
Zespół nefrytyczny: skąpomocz, krwinkomocz z wałeczkami erytrocytarnymi, białkomocz zwykle < 3 g/dobę, umiarkowane obrzęki, nadciśnienie, nagły początek, przebieg samoograniczający: popaciorkowcowe kzn
Gwałtownie postępujące kzn: rozwój niewydolności nerek w ciągu dni/tygodni, białkomocz zwykle < 3g/dobę, krwinkomocz z wałeczkami erytrocytarnymi, ciśnienie tętnicze często prawidłowe, objawy zapalenia naczyń
Zaawansowane przewlekłe kzn: nadciśnienie, białkomocz ~3g/dobę, ubytek filtracji, zmniejszona wielkość nerek
Submikroskopowe kzn
Nefropatia błoniasta
Submikroskopowe kzn
FSGS
Nefropatia IgA
Błoniastorozplemowe kzn
Ostre poinfekcyjne kzn
Półksiężycowe kzn
Etiologia zespołu nerczycowego zależnie od wieku
Office Urine Dipstick
Trace 15 mg/dl
1+ 30 mg/dl
2+ 100 mg/dl
3+ 300 mg/dl
4+ 2000 mg/dl
Białkomocz – interpretacja testów paskowych
Ślad
Jakościowa i ilościowa ocena nerczycowego białkomoczu
• ZN z selektywnym białkoczem: stosunek klirensu IgG (160 kd) do klirensu transferyny (88 kd) < 0.1 – submikroskopowe KZN
• Szacowanie dobowej utraty białka na podstawie badania jednorazowej próbki moczu: białko 500 mg/dl do kreatyniny 100 mg/dl – białkomocz dobowy 5 g
Definicja
Zespół nerczycowy [ZN] charakteryzuje się białkomoczem przekraczającym 3,5 g/ 1,73 m2 (50 mg/kg), lipidurią, hipoalbuminemią (poniżej 30 g/l), hiperlipidemią, obrzękami i przesiękami do jam ciała.
Występowanie obrzęków łączy się zwykle z utratą białka przekraczającą 5 g/ 24h i stężeniem albumin w surowicy 25 G/L.
Ciężki ZN – nieuchronnym następstwem tzw. masywnego białkomoczu > 10 g/dobę
Często już dane anamnestyczne pozwalają na postawienie wstępnego rozpoznania przyczyny ZN. Pierwszymi czynnikami ukierunkowującymi mogą być wiek i rasa. U dzieci najczęstszą przyczyną ZN jest submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek, u dorosłych odpowiednio są to nerkowe powikłania cukrzycy, FSGS. W wyższych przedziałach wiekowych rośnie częstość skrobiawicy i ZN na podłożu schorzeń nowotworowych. Dla ustaleniu rozpoznania istotne jest także uwzględnienie chorób towarzyszących ZN.
Etiologia
Poranne obrzęki wokół oczu u dziecka z ciężkim ZN
Masywne nerczycowe obrzęki z podskórnymi pęcherzami
Obrzęki problem od zarania ludzkości
Sumerowie IV w p.n.e w inwokacji do bóstwa Narduk: możesz zesłać karę puchliny, z której nie wyleczą żadne zaklęcia
Obrzękom poświęcona jest jedna z ksiąg Hipokratesa (V-IV w p.n.e.) ze wzmianką o obrzękach obejmujących całe ciało
O obrzękach mowa jest w ewangelii św. Łukasza, w której opisano uzdrowienie obrzękniętego człowieka przez Jezusa w domu Faryzeuszów
Areteus z Cappadocii (I w. n.e) powiązał obrzęki z ostrymi i przewlekłymi chorobami nerek
Historia ciąg dalszy
W 1722 roku szwajcarski pediatra Teodor Zwinger po raz pierwszy powiązał obrzęki nerczycowe z nerkami i przypisał ich powstanie uszkodzeniu cewek nerkowych.
W początkach XIX wieku stwierdzono obecność koagulującej substancji w moczu chorych z ZN. Wkrótce potem William Wells wykazał, że białko obecne w moczu pochodzi z krwi.
Richard Bright (1789-1858) powiązał albuminurię z chorobą nerek.
John Bostock, r. 1827: ZN – choroba polegająca na niezdolności zatrzymywania albumin we krwi i ich ucieczce przez nerki
W 1872 roku Teodor Krebs odkrył zmiany w kłębuszku nerkowym, które określił jako glomerulonephritis
Epidemiologia ZN
1.1-1.2 nowych zachorowań rocznie w populacji 100 tys. dorosłych chorych w wieku 20 – 75 lat
Źródło: Czeski Rejestr Biopsji Nerek [4004 biopsji ; NDT 2004 19:3040-3049]
Polski rejestr kłębuszkowych zapaleń nerek
Patogeneza nerczycowych obrzęków
Teoria niedopełnionego łożyskia naczyniowego (underfilling) w oligowolemicznym ZN – kluczowe zaburzenie – spadek ciśnienia onkotycznego z wtórnym zwiększeniem resorpcji sodu i wody w kanalikach zbiorczych i głębokich nefronach rdzeniowych – mniejszość chorych ( 23 –30%) z najgłębszą hipoalbuminemią < 20g/l
Teoria przepełnionego łożyska naczyniowego (overflow) w ZN z prawidłową lub zwiększoną objętością krążącego osocza – ponad 70% chorych z umiarkowaną hipoalbuminemią 20 – 30 g/l – kluczowe zaburzenie – wewnątrznerkowy defekt wydalania sodu i wody, m.in. oporność na ANP w rdzeniowych cewkach zbiorczych
Patogeneza nerczycowych obrzęków Przelewanie nadmiaru
wody Niedopełnione łożysko
naczyniowe
Zaburzenia humoralne w zespole nerczycowym
Patofizjologia rozwoju nerczycowych obrzęków
Eric J. Siddall and Jai Radhakrishnan Kidney International 82, 635-642 (September (2) 2012)
Korowe cewki zbiorcze – miejsce reabsorpcji sodu w ZN
Kidney International 82, 635-642 (September (2) 2012
Mechanizmy retencji sodu w zespole nerczycowym
Kidney International 82, 635-642 (September (2) 2012
Zasady leczenia nerczycowych obrzęków
• Ograniczenie soli w diecie do 3-4 g NaCl (50-70 mmol/Na)
• Kilkugodzinny wypoczynek w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami –– przemieszczenie ok. 400 ml płynu z tkanki śródmiąższowej do przestrzeni wewnątrznaczyniowej
• Lżejsze obrzęki – tiazydy, amilorid, spironolakton
• Ciężkie obrzęki utrudniające poruszanie – diuretyki pętlowe: furosemid, torasemid, bumetanid
• Stopniowe usuwanie obrzęków – ubytek wagi o ok. 0.5 kg/dobę
Przypomnienie przyczyn słabszej efektywności furosemidu w ZN
• Furosemid krąży związany z albuminami i wydzielany jest do światła cewek bliższych przez transportery organicznych anionów. Ciężka hipoalbuminemia mniej furosemidu dostarczonego do miejsca sekrecji
• W płynie cewkowym furosemid ulega wiązaniu przez albuminy mniej dociera do miejsca działania części grubej ramienia wstępującego pętli Henlego. Ocenia się, że przy stężeniu albumin w moczu > 4 g/l wiążą one 1/2 do 2/3 dostępnego w płynie cewkowym furosemidu. Dlatego dawki furosemidu muszą być w ZN 2-3 x wyższe, żeby dostarczyć wystarczającą ilość niezwiązanego leku do miejsca działania
Schemat kłębuszka nerkowego
glomerulus
afferent arteriole
efferent arteriole
distil convoluted tubule
proximal convoluted tubule
capsular
space
Glomerulus, a knot of capillaries
afferent
arteriole
efferent arteriole
venuole
Bowman’s capsule
proximal
tubule
distil
tubule
loop of Henle
ascending loop
descending loop
Collecting duct
to renal pelvis
capillary net
FFarmakokinetyka furosemidu w ZN - tor przeszkód z krwi obwodowej do miejsca działania
Clinical Condition Dose of furosemide
(mg)
intravenous Oral
Renal Insufficiency
ClCr < 50 80 160
Renal Insufficiency
ClCr < 20 200 400
Nephrotic Syndrome 120 240
Cirrhosis 40 80
Congestive Heart
Failure 40-80 80-160
Data from Brater, DC. Pharmacology of Diuretics. Am. J. Med. Sci. 2000, 319:38-50.
Maksymalne dawki diuretyków pętlowych
Sytuacja kliniczna Dawka furosemidu w mg
Dożylnie Doustnie
GFR < 50 ml/min
GFR < 20 ml/min
Zespół nerczycowy
Marskość wątroby
Zastoinowa niewydolność serca
Izolowany krwinkomocz – rokowanie wieloletnie, kohorta – 286 chorych
(Toronto)
10-letnie zagrożenie ubytkiem filtracji = zero
Wilmer et al.., JASN, 2003, 14, 3217
Wpływ wielkości białkomoczu na spadek filtracji w przebiegu KZN
Wyjściowy białkomocz (g/d)
Spadek GFR
Wyjściowy białkomocz (g/d)
( Spadek GFR
Wilmer, W. A. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:3217-3232
Spadek filtracji u hipotetycznego pacjenta – początek choroby w 25 r. życia
RENINA
ANGIOTENSYNOGEN
RI
ANGIOTENSYNA I KATEPSYNA G
TONINA, TPA,
CHYMAZA
ANGIOTENSYNA II
AT1 AT2
skurcz naczyń
zatrzymanie sodu
proliferacja
dysfunkcja śródbłonka
włóknienie
stres oksydacyjny
rozkurcz naczyń
wydalanie sodu
efekt antyproliferacyjny
poprawa funkcji
śródbłonka hamowanie
włóknienia
ARB
ACEI ACE
(KININAZA
II)
BRADYKININA
METABOLITY
rozkurcz
naczyń
ACEI
Chun, M. J. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2169-2177
Przeżycie nerkowe chorych na FSGS – wpływ uzyskania remisji
Przeżycie %
Zespół nefrytyczny – wnikliwa obserwacja, ubytek GFR z różną dynamiką: dni, tygodnie, miesiące, lata
Reich, H. N. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:3177-3183
Pr
zeżycie
n
erkowe
w
zależn
ości o
d
wi
el
kości b
iałkomo
czu
Nefropatia IgA
Przeżycie n
erko
we
Nefropatia IgA
• Najczęstsze rozpoznanie biopsyjne – wg Polskiego Rejestru – 16%, Rejestr Czeski – 12.9% zespołów nerczycowych (2 pozycja po submikroskopowym KZN), 17% zespołów nefrytycznych (najczęstsza przyczyna)
• Kliniczne czynniki zagrożenia postępującym ubytkiem GFR: nerczycowy białkomocz, nadciśnienie tętnicze, wyjściowy ubytek filtracji kłębuszkowej (punkt niepowrotu GFR < 30 ml/min)
• Morfologiczne wskaźniki zagrożenia: rozległość stwardnienia kłębuszków i zaniku cewek, obszar śródmiąższowego zwłóknienia, intensywność złogów IgA
Wiadomo, że kluczowym zaburzeniem w nefropatii IgA jest niedostateczna galaktozylacja w regionie zawiasowym IgA1, co zwiększa jej immunogenność i nadaje cechy autoantygenu. Zaburzenie to jest dziedziczone w sposób dominujący i zwiększone ilości niedogalaktozowanej IgA1 wykrywa się w krążeniu u zdrowych członków rodzin osób chorujących na nefropatię IgA. Żeby ta wrodzona nieprawidłowość przekształciła się w chorobę zajść muszą kolejne zjawiska. Dojść musi do wytworzenia autoprzeciwciał skierowanych wobec niedostatecznie galaktozowanej IgA1.
Nefropatia IgA - patogeneza
Jest przedmiotem nie do końca udowodnionych hipotez, jakie czynniki wyzwalają produkcję tych autoprzeciwciał. Przypuszcza się, że odpowiedzialne może być zjawisko molekularnej mimikry, związane z zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi, składnikami pożywienia. Mogą one zawierać niedogalaktozowane epitopy, które pobudzają śluzówkowe limfocyty B do wytwarzania przeciwciał. Te przeciwciała napotykają w krążeniu i mezangium niedogalaktozowaną IgA1, z którą łączą się w kompleksy immunologiczne, aktywujące proces zapalny. Opisany mechanizm wytwarzania autoprzeciwciał dobrze wyjaśnia fakt częstych zaostrzeń nefropatii IgA wskutek zakażeń wirusowych i bakteryjnych obejmujących śluzówkę górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego.
Nefropatia IgA - patogeneza
Pathogenesis of IgA nephropathy: a proposed multistep model of IgA nephropathy, demonstrating the interaction of genetics, environmental factors, and both innate and acquired immunity.
Canetta P A et al. CJASN 2014;9:617-625
Dopełniającym, również genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem, ma być wędrówka, przemieszczenie wytwarzających przeciwciała wobec IgA1 plazmoblastów ze śluzówki dróg oddechowych i przewodu pokarmowego do krążenia systemowego z osiedleniem w szpiku kostnym. Powoduje to kontynuację wytwarzania przeciwciał mimo ustania stymulacji przez początkowy czynnik infekcyjny lub pokarmowy
Nefropatia IgA - patogeneza
Zhao i współpracownicy w czteroletniej prospektywnej obserwacji stwierdzili, że wysokie stężenia niedogalaktozowanej IgA1 w surowicy w momencie rozpoznania nefropatii IgA są dodatkowym, negatywnym czynnikiem rokowniczym, niezależnym od wielkości białkomoczu, nadciśnienia, wyjściowej filtracji kłębuszkowej i ciężkości zmian histologicznych
Nefropatia IgA - patogeneza
Z kolei Berthoux ze współpracownikami wykazał, że wysokie miano autoprzeciwciał wobec IgA1 w istotny sposób determinuje przeżycie ogólne i nerkowe chorych na nefropatię IgA. W grupie wysokiego miana autoprzeciwciał okres 10 lat bez konieczności dializoterapii przeżyło 56% chorych, natomiast przy niskim stężeniu przeciwciał odsetek wyniósł 80%
Nefropatia IgA - patogeneza
86 dorosłych chorych z potwierdzoną biopsyjnie nefropatią IgA , dobowa utrata
białka w zakresie od 1,0 do 3,5g/24h, stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 1,5 mg/dL
• Grupa Nr 1 – 43 chorych – steroidoterapia S
• Grupa Nr 2 - 43 chorych - placebo P
• + w obu grupach leki moczopędne,
• nadciśnieniowe
Claudio Pozzi, Claudio Ponticelli, Francesco Locatelli et al.
Cortocosteroid effectiveness in IgA nephropathy:
long-term results of a randomized, controlled trial.
J Am Soc Nephrol, 2004, 15, 157 – 163
Kortykosteroidy w leczeniu nefropatii IgA
• Czas trwania leczenia – 6 miesięcy
• Metyloprednizolon 1,0g i.v. codziennie przez 3 dni w 1, 3 i 5 miesiącu leczenia,
• Prednizon w dawce 0,5mg/kg.c. c. p.o. co drugi dzień przez 6 miesięcy
Kortykosteroidy w leczeniu nefropatii IgA
Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163
Przeżycie nerkowe oceniane na podstawie podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy
Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163
Ewolucja białkomoczu w 7-letniej obserwacji
• Ballardie, FW, Roberts IS:Controlled Prospective Trial of Prednisolone and Cytotoxics in Progressive IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2002;13:142-148
• 38 chorych na postępującą nefropatię IgA, wzrost stężenia kreatyniny w sur. w okresie 12 miesięcy poprzedzających badanie o co najmniej 15%
• Randomizacja do grup: otrzymującej leczenie immunosupresyjne i pozostawionej bez takiego leczenia
• Program immunosupresji: prednizon 40 mg/dobę, stopniowo obniżany do 10mg/dobę w ciągu 2 lat, cyklofosfamid początkowo 1.5 mg/kg/dobę, obniżany do 50 mg/dobę i zastępowany po 3 miesiącach azatiopryną 50 mg/dobę, podawaną co najmniej do 2 lat
Leczenie immunosupresyjne postępującej nefropatii IgA
Ballardie, F. W. et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:142-148
Przeżycie n
erkow
e
Ballardie, F. W. et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:142-148
Ballardie, F. W. J Am Soc Nephrol 2007;18:2806-2809
Algorytm postępowania terapeutycznego w nefropatii IgA zaproponowany przez Francisa Ballardie
Canetta P A et al. CJASN 2014;9:617-625
Mykofenolan mofetilu - prolek kwasu mykofenolowego (MPA)
MPA - silny odwracalny inhibitor (dehydrogenazy inozynomonofosforanowej - IMPDH) podstawowego enzymu szlaku syntezy puryn de novo
Zahamowanie IMPDH - zmniejszenie liczby limfocytów T i B oraz upośledzenie ich funkcji
MMF – podstawowe informacje o mechanizmie działania
Resting
DC
MMF
Steroids
DC
Maturation
MECHANIZM DZIAŁANIA
SYGNAŁ 1
MMF hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych
B7
CD40
CD28
CD40L B7 CD28
MHC
T-cell
Growth
Factors
Signal 1: MHC/peptides
Recognition by TCR
Signal 2: Costimulation
MMF
Sirolimus
CsA
Tacrolimus
Muromonab-CD3
T-cell
Activation
SYGNAŁ 2
MMF hamuje glikozylację oraz ekspresję cząsteczek adhezyjnych (selektyn E i P) na błonach komórek immunologicznych oraz śródbłonku, przez co zmniejsza rekrutację limfocytów i monocytów do miejsca reakcji zapalnej
MECHANIZM DZIAŁANIA
T-cell
Proliferation
Signal 3:
IL-2R
IL-15
MMF
Daclizumab
Basiliximab
Sirolimus
SYGNAŁ 3
MMF:
hamuje wybiórczo proliferację limfocytów T i B
hamuje produkcję przeciwciał w odpowiedzi pierwotnej
hamuje proliferację komórek mięśni gładkich
indukuje apoptozę pobudzonych limfocytów T
MECHANIZM DZIAŁANIA
Mechanizm działania MMF
• Wybiórczo hamuje proliferację limfocytów B i T
• Hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych
• Indukuje apoptozę aktywowanych limfocytów T
• Hamuje glikozylację i ekspresję molekuł adhezyjnych (VLA-4)
• Hamuje proliferację mięśni gładkich
• Hamuje produkcję tlenku azotu (NO) i w konsekwencji uszkodzenie tkanek
• Zmniejsza produkcję przeciwciał przez limfocyty B, czyli hamuje pierwotną odpowiedź humoralną
Nowe możliwości dla polskich nefrologów
Mykofenolan mofetylu – 2012
Tacrolimus – 2013
Rytuksymab
Mykofenolan mofetylu – ryczałt dopłata pacjenta 3,20 zł
Steroidozależny i/lub cyklosporynozależny zespół nerczycowy
(dzieci i dorośli)
nefropatia toczniowa (dzieci i dorośli)
zapalenie naczyń (dzieci i dorośli)
nefropatia IgA (dzieci i dorośli)
Toczeń rumieniowaty układowy
Twardzina układowa
Tacrolimus -ryczałt dopłata pacjenta 3,20 zł
Idiopatyczny zespół nerczycowy lub toczniowe zapalenie nerek - w przypadkach nietolerancji cyklosporyny lub oporności na cyklosporynę
Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych - FSGS
• FSGS - 13% rozpoznań biopsyjnych w Polskim Rejestrze KZN (2 pozycja po nefropatii IgA), przyczyna 11% zespołów nerczycowych i 5.8% zespołów nefrytycznych wg Czeskiego Rejestru
• Znaczenie biopsji nerki: określenie typu histologicznego: biegunowy (ang. tip lesion) – najlepsza odpowiedź na leczenie prednizonem; zapadnięcie pętli naczyniowych kłębuszków (ang. collapsing) – częsta oporność na prednizon
• Różnicowanie między pierwotnym, idiopatycznym FSGS a postaciami wrodzonymi (defekty białek podocyta i błony szczelinowej i wtórnymi ( otyłość, nefropatia refluksowa, zakażenie wirusem HIV)
Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków
Biopsja nerki typ FSGS,
czynniki rokownicze
Białkomocz subnerczycowy Zespół nerczycowy
ACEI lub/i ATB steroidy
Oporność
CsA i prednizon,
tacrolimus i prednizon,
cytostatyk alkilujący i prednizon
MMF
Overlap of different causal categories of FSGS. There is a complex interaction between different causes of FSGS. The overlap area conceptually indicates patients who may respond to treatment within the
overlapping areas of primary and secondary causations.
Bose B , and Cattran D CJASN 2014;9:626-632
FSGS – odpowiedź na prednizon i CNI
Earlier remission and lower incidence of relapse in patients with initial methylprednisolone use followed by prednisolone (mPSL+PSL group), compared with those with initial prednisolone use (PSL group).
Shinzawa M et al. CJASN 2014;9:1040-1048
Box plot of the number of NS relapses over 1 year of follow-up after rituximab administration, and during the year before rituximab administration in the study group as a whole (overall), and in different age
(children versus adults) and diagnosis (MCD/MesG...
Ruggenenti P et al. JASN 2014;25:850-863
Circulating B cells at the time of rituximab administration (day 0) and at different time points thereafter in participants with or without relapses of NS throughout the 1-year observation period.
Ruggenenti P et al. JASN 2014;25:850-863
Nefropatia błoniasta
• Nefropatia błoniasta – 9% rozpoznań biopsyjnych w Polskim Rejestrze KZN, przyczyna 11.8% zespołów nerczycowych wg Czeskiego Rejestru (3 pozycja po submikroskopowym KZN i nefropatii IgA)
• Różnicowanie między postacią idiopatyczną i wtórnymi.
• Biopsja nerki i ocena czynników rokowniczych
Beck LH, Salant DJ, Kidney Int., 2010,765-770
Przyczyny pierwotnej i wtórnej nefropatii błoniastej
Naturalny przebieg pierwotnej nefropatii błoniastej
20 -30% samoistna remisja
30-40% utrzymujący się białkomocz
20-30% postępujący ubytek filtracji
Idiopatyczna nefropatia błoniasta –
odkryta tajemnica
N Engl J Med. 2009, 361: 11 -21
W ostatnich latach w ramach wielkiego projektu badań
genomu ludzkiego (genome-wide association study -
GWAS) wykazano, że predyspozycja do pierwotnej
nefropatii błoniastej wiąże się z określonymi
polimorfizmami receptora typu M dla fosfolipazy A2
(rs4664308), które powodują zwiększające
immunogenność zmiany konformacyjne w tym receptorze
oraz z właściwościami odpowiedzi immunologicznej,
których wyznacznikiem jest polimorfizm antygenu DQA1
(rs2187688), głównego układu zgodności tkankowej
(HLA). Przy współistnieniu w homozygotycznej formie
predysponujących polimorfizmów w obrębie receptora
PLA2R i antygenu DQ zagrożenie rozwoju nefropatii
błoniastej 78.5 krotnie większe niż pod nieobecność tych
polimorfizmów
Pierwotna nefropatia błoniasta -patogeneza
Proponuje się następujący ciąg zdarzeń
patogenetycznych, wywołujących pierwotną
nefropatię błoniastą, u osób z immunogennymi
epitopami PLA2R i predysponującymi cechami
odpowiedzi immunologicznej dochodzi do
wytwarzania autoprzeciwciał wobec PLA2R,
głównie w klasie IgG4. Przeciwciała te są
hipogalaktozowane i wskutek tej właściwości mają
- po związaniu z antygenem na podocycie -
zdolność aktywacji dopełniacza torem lektynowym.
Pierwotna nefropatia błoniasta - patogeneza
U osób nie mających homozygotycznej predyspozycji w
receptorze PLA2R i antygenie DQ do immunogennych
przekształceń receptora PLA2R mogą prowadzić zakażenia
wirusowe. Prawdopodobna jest również aktywacja przez
czynniki infekcyjne (bakteryjne i wirusowe) receptorów toll -
podobnych na komórkach dendrytycznych, które napływają
do kłębuszków nerkowych i po rozpoznaniu antygenu
PLA2R przekazują sygnał do wytwarzania autoprzeciwciał
limfocytom B w węzłach chłonnych. W Europie dostępny
jest już komercyjny test na oznaczenie przeciwciał anty
PLA2R w surowicy i w wielu ośrodkach, w tym w
kierowanym przez referenta, badania tych autoprzeciwciał
wykonywane są w codziennej praktyce klinicznej i
wykorzystywane przy podejmowaniu decyzji
terapeutycznych
Pierwotna nefropatia błoniasta - patogeneza
Hladunewich, M. A. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1417-1422
Spadek filtracji o 50% u chorych bez nerczycowego białkomoczu (1), ze wzrostem do nerczycowego w przebiegu (2), z nerczycowym białkomoczem od
początku choroby (3) Odsete
k c
hory
ch z
e s
padkie
m
GF
R o
50%
Polanco, N. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:697-704
Spontaniczna remisja zespołu nerczycowego w
przebiegu nefropatii błoniastej
Polanco, N. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:697-704
Ewolucja białkomoczu u chorych, u których wystąpiła spontaniczna remisja
Czynniki zapowiadające samoistną remisję
Polanco, N. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:697-704
Proteinuria and PLA2R antibody levels of all patients included in the study.
Hoxha E et al. JASN 2014;25:1357-1366
Nefropatia błoniasta – czynniki
rokownicze ● płeć-łagodniejszy przebieg u kobiet, cięższy u mężczyzn
● wiek-łagodniejszy przebieg u osób młodszych cięższy u osób starszych
● funkcja nerek-dobra prognoza jeśli prawidłowa, gorsza jeśli pogorszona
● dobra prognoza jeśli białkomocz < 4 g/dobę utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, zła jeśli białkomocz >8/ g dobę nie zmniejsza się przez ponad 6 miesięcy
● wydalanie IgG z moczem:<110 mg/g (<250 mg/24 godz.) kreatyniny łagodniejszy przebieg, >110 mg/g (>250 mg/24 godz.) kreatyniny cięższy przebieg
● beta-2 mikroglobulina w moczu <0,5 ug/min. korzystniejsza prognoza , >0,5 ug/min. mniej korzystna
● za korzystniejszym rokowaniem przemawia również wystąpienie remisji w porównaniu z brakiem remisji
Schemat naprzemiennego stosowania
prednizonu i cytostatyku alkilującego wg
C. Ponticellego i wsp.
● Jha, V. et al. : A randomized, controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007;18:1899-1904
● Schemat terapii: metyloprednizolon 1g dożylnie przez 3 kolejne dni, następnie prednizolon 0.5 mg/kg/dobę przez 27 dni – miesiące: pierwszy, trzeci i piąty; cyklofosfamid doustnie 2 mg/kg/dobę, miesiące: drugi, czwarty i szósty
Jha, V. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1899-1904
Wpływ leczenia na przeżycie nerkowe i osiągnięcie remisji
F. C. Fervenza ,
S. Sethi , U.
Specks, Clin J
Am Soc Nephrol
3: 905-919,
2008
Pierwotna nefropatia błoniasta – rekomendacje terapeutyczne
Changes in PLA2R antibody levels and proteinuria after immunosuppressive therapy with all
three treatment protocols (calcineurin inhibitors [CNI], alkylating agents [Alk], rituximab
[RTX]) in patients treated with only one treatment regime.
Hoxha E et al. JASN 2014;25:1357-1366
Vivette D. D ’ Agati and Andrew S. Bomback, Kidney International (2012) 82, 379 – 381
Podsumowanie
● Personalizacja postępowania terapeutycznego
● Uwzględnianie indywidualnych klinicznych i
morfologicznych czynników rokowniczych
● Leczenie ciężkiego kłębuszkowego zapalenia
własnych nerek nie powinno być mniej intensywne
od zapobiegania odrzucaniu nerki przeszczepionej
Katedra Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej UM we Wrocławiu – Polsko - Niemiecko – Czeskie Sympozjum Nefrologiczne, 18 -20 wrzesień 2014 Serdecznie zapraszamy
Main topics: Glomerulonephritis Chronic kidney disease Dialysis Transplantation Special feature: Young Investigator Forum