VRSTE ISTRAŽIVANJA

U MEDICINI

Prof. dr. Davor Eterović

EBM-2011/Klinička biostatistika

Obzirom na pristup

• TEORIJSKA• EKSPERIMENTALNA• MJEŠOVITA

Teorijska koriste matematiku i modeliranje, u medicini su čista teorijska istraživanja rijetka, pretežu pokusi i opažanja kao načini prikupljanja podataka.

Obzirom na razinu i namjenu

• TEMELJNA (BAZIČNA, PRETKLINIČKA)• PRIMIJENJENA (APLIKATIVNA)

Kod temeljnih se proučavaju molekule, dijelovi stanica, stanice, izolirani organi i, eventualno, u cijelosti životinja. Rezultati ne moraju imati neposrednu primjenu.

Primijenjena istražuju čovjeka (ili životinju) u cijelosti i usmjerena su k definiranom cilju: poboljšanje dijagnostike, sprječavanja ili liječenja bolesti. Najčešća su tzv. klinička istr.

Obzirom na način dobivanja podataka

• INTERVENCIJSKA Istraživanje je aktivno prema ispitanicima:

promatraju se učinci liječenja (terapija lijekovima, operacija, rehabilitacija) ili drugog postupka koji mijenja istraživano obilježje (npr. tjelovježba, dijeta)

• OPSERVACIJSKA Samo dijagnostika, ispitanici se ne podvrgavaju

postupcima koji mijenjaju istraživano obilježje

Obzirom na vremensku orijentaciju

• PROSPEKTIVNA: podaci se skupljaju od početka istraživanja i akumuliraju u budućnosti

• RETROSPEKTIVNA: usmjerena prema prošlosti (povijest bolesti)

• MIJEŠANA

Prema specifičnom ustroju

opservacijska

• ISTRAŽIVANJE PAROVA (case-control)

• KOHORTNO ISTRAŽIVANJA

• PRESJEČNA STUDIJA (cross-sectional)

• LONGITUDINALNO ISTRAŽIVANJE

intervencijska

• KLINIČKI POKUS

ISTRAŽIVANJE PAROVA (1):

Pojava koja se istražuje postoji na početku istraživanja u tzv. ispitnoj skupini, ali ne postoji u kontrolnoj skupini (bolesni/zdravi). Istražuje se povezanost te pojave s mogućim uzrokom, te se uspoređuju zastupljenosti (prevalencije) izloženosti u prošlosti mogućem uzroku pojave u ispitnoj i kontrolnoj skupini. To je primjer retrospektivnog istraživanja.

ISTRAŽIVANJE PAROVA (2): • Idealno kontrolna skupina se ne bi trebala

razlikovati od ispitne po ničemu osim po istraživanoj pojavi i istraživanim prediktorima.

• I u tom idealnom slučaju, nemogućnost kontinuiranih informacija o prošlosti može potpuno iskriviti rezultate istraživanja (omaška umrlih!).

• Problem zlatnog standarda (kontrolne skupine) može se smanjiti uzimanjem više različitih, dovoljno velikih kontrolnih skupina.

• Istraživanje parova obično ima malu dokaznu moć i pretežno se koristi kao prvo, orijentacijsko istraživanje

ISTRAŽIVANJE PAROVA (3):

• Mjere ishoda istraživanja za kvantitativne varijable: razlika (ispitanici –kontrola) i njen 95% raspon pouzdanosti (95% confidence interval; 95% CI).

• 95% CI = aritmetička sredina razlika +/-1.96 x njena standardna pogreška

• Za kvalitativne varijable: - omjer prevalencija i njegov 95% CI - omjer šansi (odds ratio, OR) i 95% CI

Općenito, šansa je vjerojatnost da nešto je (p) podijeljena s vjerojatnosti da to nije (1-p). Može biti bilo koji pozitivan broj (vjerojatnost je uvijek manja od 1!). Za male prevalencije šansa = prevalencija, tj. OR=omjer prevalencija. Kasnije divergira i gubi smisao. Često se zloupotrebljava.

• KOHORTNO ISTRAŽIVANJE (1):

Pojava koja se istražuje ne postoji na početku istraživanja. Utvrđuje se izloženost mogućem uzroku pojave (da: ispitna skupina, ne: kontrolna skupina) i skupine se prate kroz neko vrijeme, kada se registriraju slučajevi nastanka pojave, tj. njene incidencije u skupinama. Takva su istraživanja prospektivna, ali mogu početi u prošlosti

(povijesno kohortno istraživanje).

KOHORTNO ISTRAŽIVANJE (2):

• Velike prednosti kohortne nad studijom parova su:

- kontinuirano praćenje i

- postojanje ‘prirodne’ kontrolne skupine

Mana kohortnog istraživanja je nemogućnost dokazivanja kauzalnosti, samo povezanosti.

KOHORTNO ISTRAŽIVANJE (3):

• Mjere ishoda istraživanja za kvantitativne varijable: razlika (ispitanici –kontrola) i njen 95% raspon pouzdanosti (95% confidence interval; 95% CI).

• 95% CI = aritmetička sredina razlika +/-1.96 x njena standardna pogreška

• Za kvalitativne varijable: - omjer incidencija (omjer rizika, relativni rizik,

‘risk ratio’) i njegov 95% CI - omjer izgleda (odds ratio, OR) i 95% CI.

KOHORTNO ISTRAŽIVANJE (4):

Često isticana, ali nebitna prednost koncepta OR (prema omjeru prevalencija) je neovisnost o tome da li kontrolnu skupinu definiramo- bez simptoma (case/control istraživanje) ili bez ishoda (kohortno istraživanje):

OR ishoda (simptom da/ne) = OR simptoma (ishod da/ne)

što ne vrijedi za omjere prevalencija/incidencija

Nested case-control study(Ugnježđeno istraživanje parova)

• U biti kohortna studija, ali, na kraju, kada se promatrana pojava dovoljno akumulirala (cases), iz većeg uzorka ispitanika bez promatranog ishoda (controls) izabiremo manji podskup kojeg dalje analiziramo (dakle, kontrole nisu bez faktora rizika, već bez ishoda- zato ‘case-control’ u nazivu)

• Metoda izbora kontrola: randomizirano, uz usklađivanje s ‘cases’

• Razlog: brže, jeftinije• Tipična primjena: kada je ‘slučajeva (cases)’ puno

manje nego kontrola, a završne su evaluacije skupe ili zahtjevne

• Prednost pred običnim istraživanjem parova: kao i svaka kohortna studija

Problem procjene nezavisnih učinaka

• Stratifikacija ili multifaktorske metode

• OR ima pogodna matematička svojstva za multifaktorske analize i za meta-analize. Inače se ne smije upotrebljavati kada su prevalencije (u studijama parova) ili incidencije (u kohortnim studijama) velike, jer je neinterpretabilan.

• PRESJEČNA ISTRAŽIVANJA:

Analiziraju se podaci dobiveni u određenom trenutku. Nije nužna kontrolna skupina. Naglasak je na povezanostima mjerenih obilježja ili na usporedbi dviju dijagnostičkih metoda. Istraživanje je brzo i jeftino.

LONGITUDINALNO ISTRAŽIVANJE:

Skupina koja ima promatrano obilježje (za razliku od kohortne studije, poput studije parova) promatra se kroz neko razdoblje i uočavaju se promjene.

Klinički pokus

Slijedi nakon pretkliničkih istraživanja

Četiri faze:

1. Prva faza: uvodno istraživanje

2. Druga faza: raščlamba

3. Treća faza: randomizirani klinički pokus

4. Četvrta faza: praćenje rutinske uporabe

1. Uvodno istraživanje

• Lijek, operacijski zahvat ili drugi postupak primjenjuje se na dobrovoljcima

• Doza lijeka (ili intenzitet intervencije) postupno se povećava, uz detaljni nadzor poželjnih i nepoželjnih učinaka

• Vrše se mjerenja mehanizma djelovanja lijeka/postupka (metabolizam lijeka)

2. Raščlamba

• Istraživanje se nastavlja također na dobrovoljcima, ali koji imaju određena svojstva (npr. određenu bolest) ili određenu raspodjelu svojstava; npr. podjednak udio muškaraca i žena)

• Ispitanici se razvrstavaju u skupine, npr. prema spolu, dobi, stupnju bolesti

• Istražuju se detalji mehanizama djelovanja (metabolizma lijeka), procjenjuje se djelotvornost postupka, optimalni intenzitet/modalitet postupka, npr. doza lijeka i o njoj ovisni poželjni i nepoželjni učinci

3. Randomizirani kontrolirani pokus

• Na sličnim skupinama dobrovoljaca postupak se primjenjuje (ispitna skupina), odnosno ne primjenjuje ili primjenjuje na drugi način (kontrolna skupina)

• Sličnost se osigurava slučajnim (randomiziranim) uzorkovanjem: ispitna i kontrolne skupine dobivaju se iz iste populacije metodom slučajnog odabira

4. Rutinska uporaba

Skupljaju se podaci o djelovanju i nuspojavama postupka (lijeka) nakon njegovog uvođenja u praksu. Dobivaju se spoznaje o kasnim učincima liječenja, što najčešće nije bilo obuhvaćeno u fazama 1-3.