Post on 04-Apr-2015
VHC: stéatose et insulinorésistance
Vincent Di Martino Service d’Hépatologie
CHU Besançon
Remerciements : Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, ParisPr Ratziu, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris
Un sujet d’actualité !
Un sujet à la mode
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HCV (tot)
HCV andsteatosis
Résultat de recherche bibliographique : nombre d’articles scientifiques indéxés sur PubMed
VHC et stéatose
• De quoi parle-t-on ?
• Comment ça marche ?
• Quelles conséquences pratiques pour les malades ?sévérité de la maladie du foieRéponse au traitement anti-viral
Le syndrome métabolique
• Augmentation de la masse grasse Surpoids Obésité androïde
• Dyslipidémie Quantitative (hyperTG, baisse HDL, hyperlipémie post-
prandiale) Qualitative (petites Lp riches en TG, augm LDL petites et
denses)
• Anomalies de l’utilisation du glucose• Anomalies circulatoires
HTA Augmentation des résistances périphériques Dysfonction endothéliales
Le syndrome métabolique
Graisse Viscerale
Obésité abdominale
Le syndrome métabolique
Définition ATPIII 20013 au moins des signes suivants :
• Taille > 102 cm H, 88cm F• TG > 1,7 mmol/l• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F• TA 130/85 ou traitement• G à jeun 6,1 mmol/l
Eckel, Lancet 2005, Alberti Lancet 2005
Définition IDF 2005Obésité abdominale 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères:
• TG 1,7 mmol/l• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F• TA 130/85 ou traitement• G à jeun 5,6 mmol/l ou D2T
La résistance à l’insuline : définition et évaluation
• Définition : diminution de la réponse à l’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité
d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper-insulinisme).
soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées).
• Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si
normoglycémie ou intolérance au glucose)
• Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence: Clamp euglycémique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV
Evaluation Formules simples mais grossières
• Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun
• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 résistance à l’insuline si > 3
• Quantitative Insulin Check Index QUICKI: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromis
• Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)
• Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
• Bien corrélée au clamp
VHC et stéatose
• De quoi parle-t-on ?
• Comment ça marche ?
• Quelles conséquences pratiques pour les malades ?sévérité de la maladie du foieRéponse au traitement anti-viral
Le tissu adipeux : fonctions métaboliques et endocrines
Physiopathologie du syndrome métabolique
Comment se forme la stéatose hépatique
Foie normal stéatosique
2 types de stéatose dans l’hépatite C
SurpoidsSurpoids
Genotype 3Genotype 3DiabèteDiabète
Alcool
Médicaments
Stéatose métabolique
Stéatose virale
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
StéatoseStéatose
Le % de stéatose est corrélé au degré d’insulino- résistance chez les patients
infectés par le génotype 1
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HOMA IR
Pe
rce
nta
ge
of
ste
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sis
R=0.56 P<0.0001
Fartoux et al Gut 2005
Le % de stéatose est corrélé à la charge virale chez les patients infectés par le
génotype 3
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Expression of liver steatosis in HCV infectionand pattern of response to -interferon
Liver steatosis in a patient with recurrent hepatitis C after LT,
before -IFN therapy (1a), at the time of response (1b) and on relapse (1c)
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001
La stéatose régresse après éradication du VHC chez les patients infectés par le
génotype 3
Kumar et al, Hepatology 2002Kumar et al, Hepatology 2002
Hepatitis C virus core protein binds to apolipoprotein AII
Sabile et al. Hepatology 1999;30:1064-76
.
Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) activity in transgenic
mice expressing HCV core protein
TGTG Apo BApo B
Impaired VLDL secretionImpaired VLDL secretion
Intracytoplasmic TG storageIntracytoplasmic TG storage
SteatosisSteatosis
AssemblyAssembly MTPMTP
Perlemuter et al. FASEB J 2002.
HCV coreHCV core
L’hépatite C est une maladie métabolique
L’hépatite C est associée à une altération du
métabolisme des lipides et des glucides.
Stéatose
VHC
Diabète type 2
Prévalence du diabète au cours de l’hépatite C
9,4%23,6%1232 cirrhoses virales
Caronia
12%21%1117 hépatites virales
Mason
9%24%304 hépatopathies
Grimbert
9%50%100 cirrhoses
Allison
ContrôlesVHCNPopulation étudiée
Prévalence de l’infection VHC au cours du diabète
2,5%11,5%176 diabète6172 don sang
Simo
-7,6%1514 diabèteSangiorgio
0,1%7,5%692 diabète1014 don sang
Okan
1,6%4,2%594 diabète377 thyroide
Mason
ContrôlesDiabètiquesNPopulation étudiée
Hépatite C et diabète : dépistage sérologique chez 1561 diabétiques
hospitalisés
0.0230.0130.0060.002
14.08 (1.23-
13.57)4.65 (1.37-
15.75)5.42 (1.57-
18.78)6.38 (1.82-
22.43)
0.82%3.28%3.72%4.31%5.03%
12 or more3 or more4 or more5 or more
pOR (95% CI)HCV seroprevalence
Nb of previous hospitalization
s
Cadranel et al, Am J Gastroenterol (sous presse)
Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine
core du virus C
Shintani et al. Gastroenterology 2004
Role du TNF-
Insulinorésistance et TNF-
0
1
2
3
4
5
6
7
HOMA-IR TNF-a
HCV+
HCV-
Lecube et al. Diabetes Care 2006
28 HCV non diabètiques vs 14 témoins appariés
Hépatite C et diabète : en résumé
Hépatite C Diabète
Risque nosocomial
Insulinorésistance par- Cirrhose- Effet direct du VHC
VHC et stéatose
• De quoi parle-t-on ?
• Comment ça marche ?
• Quelles conséquences pratiques pour les malades ?sévérité de la maladie du foieRéponse au traitement anti-viral
Insulinorésistance, stéatose et fibrose
La NASH (stéato-hépatite non alcoolique)
1. HitObésité dyslipidémie (Alcool) Insulinorésistance
2. Hitprédisposition génétiqueCytokines (TNFfer
Activation des cellules stellaires
TGF
Défaut d‘élimination desEROs
Fibrose hépatique et surpoids
22
23
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Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4
BMIBMI
FibroseFibroseHourigan et al. Hepatology 2001
Fibrose et glycémie
Normal glycemia High glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003
Fibrose et insulinorésistance
Genotype 1
Genotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
La stéatose est un facteur de risque indépendant de fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999Adinolfi et al, Hepatology 2001Fartoux et al, Gut 2005
Monto et al, Hepatology 2002Rubbia-Brandt et al, Gut 2004Massard et al, J Hepatol 2006
Stéatose 10-30%
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
Stéatose > 30%
Stéatose < 5%
Stéatose 5-10%
Pro
bab
ilité
de
pro
gre
ssio
n d
e
fib
rose
en
tre
2 b
iop
sie
s d
u f
oie
Fartoux et al. Hepatology 2005
- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle- progression fibrose = F3/F4
Stéatose et progression de la fibrose chez hépatite minime
Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitement
Facteurs prédictifs de réponse au traitement antiviral
• Facteurs prédictifs de réponse établis: Genotypes 2/3 Charge virale Age Sexe Fibrose
• Facteurs métaboliques BMI Stéatose Insulinorésistance
Surpoids et réponse au traitement
Odds ratio
Sexe masculin 0,35
Genotype 2/3 11,7
Cirrhose 0,15
Obésité (BMI>30) 0,24
Bressler et al. hepatology 2003
La stéatose (>5%) est un facteur de résistance au traitement chez les
patients génotype non 3
Poynard et al. Hepatology 2003
- 22%
L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la
bithérapie
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
0
10
20
30
40
50
60
70
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
% d
e r
épo
nse
pro
lon
gé
e113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie
Evolution du HOMA en fonction de la réponse au traitement
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0 6 12 18
SVR
RR
NR
HOMA
Mois
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
Bithérapie
Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de
résistance au traitement chez l’insulinorésistant
TNF-
STAT-1
Interferon
IFN-R1
Expression de SOCS-3 et réponse au traitement
Walsh et al, Gut 2006
StéatoseStéatose
Diabète Type 2Diabète Type 2
Stress oxyda
tif
En résumé
InsulinorésistanceInsulinorésistance
VHCVHC
FibroseFibrose
Résistance au Résistance au traitementtraitement
Génotype 3
TNF-
SOCS
Génotype 1
En pratique pour les médecins
Bilan diabète de type 2 : sérologie VHC
• Pour l’hépatologue
Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHCÉléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL
HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO
Trithérapie PEGIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ?
(essai à venir)
• Pour le diabètologue
Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète
H, 43 ans, IMC 23Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordantsPBH=A2F3, stéatose 30%
0
1
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3
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5
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M0 M1 M3 M6 M9 M12 M15 M16 M18
PEG+Riba
Glitazone
HOMAHOMA 6,66,6 3,13,1 1,51,5
AR
N V
HC
Lo
g c
op
/ml
PEG+Riba
Essai PEGLIST-C PegIFN et Glitazones dans la Stéatose associée à
l’Hépatite C
AC24 ANRS
Eviter les comportements à risque
Eviter les comportements à risque
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The phone
located under
the right-hand
arm.
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La technologie au service du syndrome métabolique
En pratique pour les malades
• Eviter les comportements à risque• Traiter le diabète (Tt antiviral)• Traiter la dyslipidémie• Lutter contre l’insulinorésistance
Perte de poids Exercice physique
• Accepter le traitement antiviral d’emblée en cas de génotype 3
• Oublier l’alcool…
Merci de votre attention