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糖尿病大血管症（diabetic macro-angiopathy）は，糖尿病細小血管症（diabetic micro-angio-

pathy）に対応する言葉として古くから用いられている用語ではあるものの，その定義は曖昧であり，本章では「糖尿病に伴う動脈硬化症で，脳卒中，虚血性心疾患，末梢閉塞性動脈疾患（peripheral arterial disease：PAD）」と定義する．本章では，介入の有効性を評価する場合はハードエンドポイントである脳卒中，心筋梗塞の発症と心血管死（以後，心血管イベント）を用いて評価した．予防の観点からはリスクファクターの減少も含めて評価を行った．PAD

に対する介入の有効性評価については「11．糖尿病足病変」を参照いただきたい．動脈硬化症は長期間を経て徐々に進行するため，予防のためには糖尿病，高血圧症，脂質

異常症，慢性腎臓病，喫煙などの心血管リスクファクターを包括的に，かつ早期から厳格にコントロールすることが重要である 1〜3）．耐糖能異常は糖尿病発症前に心血管イベントリスクを上昇させているとの報告があり，耐糖能異常からの予防が望まれる 4, 5）．

冠動脈造影などの侵襲的検査のみならず，非侵襲的スクリーニング検査である頸動脈エコー，脈波伝播速度，血流依存性血管拡張反応，心エコー，負荷心電図，負荷心筋シンチ，冠動脈CT についても，無症状の症例や心電図異常のない症例に実施することの有用性にコンセンサスが得られていない a）．したがって，実診療においては，狭心症症状や間欠性跛行，脳虚血前駆症状を丹念な問診により拾い上げる事と，定期的な安静時心電図により，精査を必要とする症例を見逃さないことが重要と考えられる a）．

糖尿病網膜症，糖尿病腎症など細小血管症の存在は心血管イベントリスクを上昇させる（8〜11 章参照）．微量アルブミン尿は糖尿病腎症の診断のみならず血管内皮障害を反映し生命予後の予測因子でもあり定期的測定が推奨される 6）．また，PAD のスクリーニング検査として下腿-上腕血圧比（ankle-brachial index：ABI）・足趾-上腕血圧比（toe-brachial pressure

index：TBI）は意義があり，自覚症状のない糖尿病症例であっても検査が推奨される b）．

糖尿病大血管症

糖尿病診療ガイドライン 2016 12

Q12-1 糖尿病大血管症の予防のために必要なリスク管理をいつからどのように始めるのか？

【ステートメント】� 糖尿病大血管症のリスクファクターである耐糖能異常（impaired glucose tolerance：

IGT），高血圧症，脂質異常症，肥満症，慢性腎臓病を早期に発見し，管理することが推奨される 1）．

糖尿病GL2016組版ss.qxp_糖尿病GL2016 2016/04/28 17:08 ページ 263

糖尿病診療ガイドライン2016，南江堂，2016

糖尿病は心血管イベントの重要なリスクファクターであるためすべての糖尿病症例はリスク管理の対象となりうる．動脈硬化症のリスクファクターは肥満症を背景としたメタボリックシンドロームとして集積する傾向がある 8）．これらリスクファクターが集積した症例では，大血管症の発症リスクが高い．そのため，リスクファクターが多数集積している症例に，厳格な包括的リスク管理を行うことで，大血管症の発症リスクを低下させることができると期待される．しかしながら，これまでのハイリスク糖尿病患者を対象とした大規模臨床試験では，必ずしも良好な結果だけが報告されている訳ではない．特に，血管合併症が進行した症例，虚弱な高齢者に，厳格な血糖・血圧コントロールを行うことで，低血糖や低血圧を引き起こしやすくなり，心血管イベント発症や生命予後を悪化させることが懸念される 7, 9）．

Q12-2 リスク管理をどのような糖尿病患者に行えば糖尿病大血管症の抑止に有益か？

【ステートメント】� すべての糖尿病症例はリスク管理の対象となりうる．ただし，高齢者や血管合併症の進行し

た症例に薬物療法により厳格な血圧・血糖コントロールを行えばイベントリスクが逆に上昇する可能性がある 7）．

食事，運動などの生活習慣の改善は，糖尿病治療の基本である．これら生活習慣の改善により，肥満症，IGT，高血圧症，脂質異常症などの心血管リスクファクターを改善させることが多く報告されている 10〜12）．脳梗塞・心筋梗塞の発症と生活習慣の関連を調査した一般住民を対象としたコホート研究も数多くあり，塩分摂取 13），魚食 14），地中海食 15），食物繊維摂取量 16, 17），身体活動強度 18〜24），喫煙 25, 26）などの生活習慣がイベント発症と関連していることが報告されている．心筋梗塞後や心不全患者に運動療法を行うことでイベント発症の低下や生命予後を改善することが報告されている c）．しかしながら，糖尿病患者に限定したコホート研究や，糖尿病大血管症の発症を一次エンドポイントとして実施された生活介入によるランダム化比較試験は少なく 27），最近アメリカより発表された BMI（body mass index）25 以上（インスリン治療患者では 27 以上）の 2 型糖尿病患者 5,145 人による Look AHEAD 28）では，一次エンドポイント（心血管関連死，心筋梗塞，脳卒中，入院を要した狭心症）の発症を減少しなかったため中間解析（9.6 年）のみで中止となったが，介入群では体重，血糖，血圧，脂質に改善を認めた 10）．Steno-2 1）や日本で実施された JDCS 29）では生活習慣改善に薬剤を含めた包括的治療介入により糖尿病大血管症の発症リスクが減少することが報告されている．高度肥満症患者に対する肥満外科治療は，食生活の劇的な変化を伴い，肥満症の是正に加えて複数の心血管リスクファクターを改善するとともに糖尿病大血管症の発症リスクの減少に有益であることがいくつかのコホート研究 30, 31）の成績より示されている．肥満手術に関する詳細は「14．肥満を伴う糖尿病（メタボリックシンドロームを含む）」を参照のこと．

心血管イベントをアウトカムにした生活習慣介入研究では，生活介入達成率の維持困難と，長期間の観察，非介入群での習慣変化など様々な要因の関与により生活習慣改善単独によるエビデンスが見い出されないと考察できる．肥満症手術の結果から，生活習慣の改善と肥満の是正は，達成者にはリスクファクター減少などが期待されるため推奨される．

12　糖尿病大血管症

CQ12-3 生活習慣の改善と肥満の是正は糖尿病大血管症に有効か？

【ステートメント】� 耐糖能異常（IGT），高血圧症，脂質異常症，肥満症，慢性腎臓病などの疾病や運動不足，塩

分摂取過剰，喫煙などの生活習慣が心血管イベントのリスクファクターである．生活習慣の改善と肥満の是正はリスクファクターを改善するため推奨される 10）．

【推奨グレードA】（合意率 95％）

持続する高血糖が大血管症の発症リスクと密接に関係することは，多くの疫学研究より明らかである．UKPDS では，2 型糖尿病患者で HbA1c が 1％低下することで心筋梗塞の発症リスクが 14％減少することが報告されている 32）．メタアナリシスの成績においても，HbA1c

の 1％増加は，心血管疾患の発症を 1 型糖尿病患者で 15％，2 型糖尿病患者で 18％増加させる 33）．血糖コントロール強化療法により総死亡，心血管疾患関連死，脳卒中の発症抑制効果は認められないが，非致死的（あるいは致死的）心筋梗塞，下肢切断の発症リスクを低下させることが示されている 34〜37）．高血糖以外の動脈硬化リスクファクターが比較的少ない 1 型糖尿病患者においても，血糖強化療法は総死亡抑制を認めないものの，心血管イベント発症を減少させる可能性が示唆されている 38, 39）．

血糖コントロール強化療法の効果は，介入試験終了後も持続・増強するため，“metabolic

memory”あるいは“legacy effect”と呼ばれ，血糖コントロールの早期介入の重要性が示唆されている 40, 41）．ごく最近に，VADT の介入開始後 10 年の結果が報告され，2 型糖尿病に対する5.6 年の強化血糖降下療法は，終了時では有意でなかったが，通常治療移行後約 5 年で有意に抑制することがわかった 42）．1 型糖尿病患者を対象とした DCCT/EDIC でも介入後 15 年まで総死亡の減少は観察されなかったが，その後に有意に減少している 43）．一方，血糖コントロール強化療法は低血糖リスクを上昇させる 34, 36〜39）．重篤な低血糖 44），不整脈の出現 45）は総死亡あるいは心血管疾患の重要なリスクファクターであり，高齢者では特に注意を要する 7）．

糖尿病治療薬あるいは併用療法の違いで，大血管症発症に及ぼす影響が異なる可能性が示唆されている．第 5，6 章で述べられたように，低血糖頻度と血糖変動幅の減少が大血管症を減少させる可能性がある 46）．メトホルミンには肥満 2 型糖尿病患者で大血管合併抑制効果が示されているが 47），最近のメタアナリシスでは，追跡期間が短いためか，単独療法の血管合併症抑制効果は認めていない 48）．α グルコシダーゼ阻害薬も大血管症発症リスクの低下を示唆する報告があるが十分なエビデンスはない 49）．メトホルミンとの併用薬としてスルホニル尿素（sul-

fonylurea：SU）薬と DPP-4 阻害薬を比較すると，DPP-4 阻害薬でのリスク低下が報告されている 50）．また，メトホルミンとピオグリタゾンの併用療法でも大血管症発症リスクの低下を示唆する報告があるが，十分なエビデンスはない 51〜53）．持効型溶解インスリン製剤を境界型糖尿病あるいは早期 2 型糖尿病患者 12,500 人に投与した ORIGIN では大血管症リスクを増加させない事が確認された 54）．以上より大血管症抑制を考慮した糖尿病治療薬として，低血糖リスクが低く，血糖変動幅を小さくする薬剤の選択が推奨される．大血管症の既往を含めたハイリスク糖尿病患者約 7,000 人を対象に，SGLT2 阻害薬による二次予防効果を検証したEMPA-REG OUTCOME において，標準治療群に比較して SGLT2 阻害薬投与群では，主要評価項目である複合心血管イベントや心血管死亡などで有意なリスク減少効果を認めることが示された 55）．この試験結果より，SGLT2 阻害薬が大血管症の発症抑制に有益であると期待できるものの，現時点では，「SGLT2 阻害薬の適正使用に関する委員会」の Recommendation を十分に踏まえたうえで，特に安全性を最優先して本薬剤の適応を慎重に判断すべきである d）．

CQ12-4 糖尿病大血管症に血糖コントロールは有効か？

【ステートメント】� 糖尿病発症早期からの厳格な血糖コントロールは，糖尿病大血管症の発症抑制に有効である 32）．

一般住民を用いたコホート研究により，高血圧は脳卒中，心筋梗塞などのリスクファクターであることが確認されている．糖尿病患者においても，収縮期血圧の 10 mmHg 低下により総死亡 13％，心血管イベント 11％，脳卒中 27％の減少が示されている 56, 57）．しかしながら，最近のメタアナリシスの成績では，降圧治療による大血管症発症リスク抑制は，脳卒中でのみで認められ，総死亡や心筋梗塞などの冠動脈疾患に対する影響が少ない可能性が示されている 58〜60）．脳卒中リスクは，降圧後の収縮期血圧が 115 mmHg まで直線的に低下するが，その他の心血管疾患の発症リスクには，J カーブが存在し，降圧後の収縮期血圧を 130 mmHg 未満にすると逆にリスクが上昇すると報告されている 61）．治療介入開始時の血圧が140/90 mmHg 以上の症例では，脳卒中と心血管イベント両者が減少するが，140/90 mmHg

未満の症例では脳卒中のリスク減少のみが観察された 57）．積極的な降圧治療は，失神や低血圧のリスクを有意に増加させるため注意が必要である 58〜60）．血圧コントロールと糖尿病大血管症については「15．糖尿病に合併した高血圧」を参照のこと．

CQ12-5 糖尿病大血管症に血圧コントロールは有効か？

【ステートメント】� 厳格な降圧療法は，糖尿病大血管症の発症抑制に有効である 56）．

脂質異常症が，糖尿病大血管症のリスクファクターであることは多くの疫学研究の成績より明らかである．

糖尿病患者を対象にスタチン治療による大血管症の発症予防効果を検証した大規模臨床試験 63〜65）あるいはメタアナリシス 61, 62）の成績では，スタチン治療による一次・二次予防効果が報告されている．スタチン治療により LDL-C（ low-density lipoprotein cholesterol）が37 mg/dL 低下するごとに，総死亡リスクが 9％，冠動脈イベントリスクが 22％，脳卒中リスクが 21％低下することが示されており，このリスク減少効果は非糖尿病患者と同程度であることがメタアナリシス 66）で示されているが，脂質コントロールの閾値は確認されていない．通常量スタチンと高用量スタチンによる二次予防効果を比較したメタアナリシスの成績では，高用量スタチン治療はイベント発症を 9％上乗せして低下させることが示されているが 62），用量が重要なのか，LDL-C 達成値が重要なのかは不明である．また，維持透析中の 2 型糖尿病患者に対するスタチン治療の有効性にはエビデンスがない 67）．

糖尿病患者を対象に，フィブラート系薬剤による大血管症の発症抑制効果を検証した FIELD

では，主要評価項目である冠動脈疾患リスクを有意に抑制することができなかったが，副次評価項目である非致死的心筋梗塞と血行再建術でリスク減少効果が認められた 68）．同様に，フィブラート系薬剤によるランダム化比較試験のメタアナリシスでも，フィブラート系薬剤により非致死的心筋梗塞リスクの低下が認められるものの，その他の心血管イベントの発症抑制効果は認められなかった 69）．また，スタチンとフィブラート併用治療では，高 TG（triglyc-

eride）血症患者では一定の効果が認められるものの，イベント発症リスク予防効果は明らかではない 70）．

糖尿病患者および境界型糖尿病症例を対象に n-3 系脂肪酸の大血管症抑制効果を検証したORIGIN では，n-3 系脂肪酸投与により，TG 値を有意に低下させたが，イベント発症リスクは低下させなかった 71）．一方，日本で実施された JELIS では，糖尿病患者のサブ解析において，スタチン治療中の高コレステロール血症患者に対する EPA（eicosapentaenoic acid）の追加投与が冠動脈イベント発症を 22％低下させると報告されている 72）．

CQ12-6 糖尿病大血管症に脂質コントロールは有効か？

【ステートメント】� 脂質コントロールは，糖尿病大血管症の一次予防・二次予防に有効である 61, 62）．

非糖尿病患者を含む心血管イベント既往者を対象とした二次予防に抗血小板薬が有用であることは多くの臨床研究・メタアナリシスの成績より示されている 74, 75）．糖尿病患者のみを対象にアスピリンの二次予防効果を検証した RCT はないものの，RCT に登録された糖尿病患者のデータを抽出して検討されたメタアナリシスで，糖尿病患者の総死亡リスクがアスピリン投与により有意に減少することが報告されている 73）．

アスピリン以外の抗血小板薬による二次予防効果を検証した臨床試験として ADP 受容体阻害薬（クロピドグレル，チクロピジン）による二次予防効果を検証した RCT（CATS 76），TASS 77），CAPRIE 78），PRoFESS 79））中の糖尿病患者を抽出したサブ解析の報告はあるが一定の結論に至っていない 80）．日本人を対象としたシロスタゾールによる二次予防試験のサブ解析では，シロスタゾールが脳卒中二次予防に有益である可能性が報告されている 81, 82）．日本人を対象としたサルポグレラートとアスピリンの比較試験 S-ACCESS サブ解析では，サルポグレラートとアスピリンに有意差はなかった 83）．

日本人 2 型糖尿病患者を対象とした少量アスピリンによる大血管症の一次予防試験であるJPAD 84）では，アスピリン群で心血管イベントの発症リスクが 20％減少したが，統計学的には有意差を認めなかった．同様に，糖尿病患者のみを対象にアスピリンの一次予防効果を検証した 3 つの RCT（Zabel-Langhennig らの研究 85），ETDRS 86），POPADAD 87））でも，その有効性は認められていない．さらに，アスピリンの一次予防効果を検証した臨床試験から糖尿病患者抽出したサブ解析 88〜91）と先の RCT を含むメタアナリシス 73, 75, 92〜98）いずれにおいてもアスピリンの一次予防効果は示されていない．60 歳以上の動脈硬化リスクファクターを有する日本人（14,464 人）を対象とした低用量アスピリンの一次予防効果を検証した JPPP 99）より糖尿病患者（4,903 人）を抽出したサブ解析でも，複合心血管イベントのリスク減少は認められない．ただし，男性 93, 98, 99），65 歳以上の高齢者 100），食事療法のみの症例 101），高血圧症例 102）などでは，アスピリンによる一次予防効果が認められるとの報告もある．一方，糖尿病患者では，非糖尿病患者と比べアスピリン投与による頭蓋外出血のリスクが 55％高いと報告されている 75）．以上より，糖尿病患者の一次予防のためのアスピリン投与は推奨されない．

CQ12-7 糖尿病大血管症に抗血小板薬は有効か？

【ステートメント】� 抗血小板薬の投与は，糖尿病大血管症の二次予防に有効である 73）．

【推奨グレードA】（合意率 100％）� 糖尿病患者への一次予防のための抗血小板薬の投与は推奨されない 74）．

糖尿病細小血管症は糖尿病大血管症のリスクファクターである（第 8〜10 章）．糖尿病細小血管症をアウトカムとした研究の既往症に糖尿病大血管症が存在する．これらの背景には糖尿病が存在するため，因果関係は明らかではない．

近年，IGT や糖尿病が認知症のリスクファクターであることが明らかとなっている 103, 104）．糖尿病大血管症は，血管性認知症の強いリスクとなりうると考えられる．脳梗塞患者に対する二次予防が認知症の予後を改善するかについては，降圧薬，抗血小板薬，スタチンに認知機能低下を遅らせる効果があることが示されている 105）．

Q12-8 糖尿病大血管症はその他の合併症のリスクファクターとなるか？

【ステートメント】� 糖尿病に基づく高血糖は，糖尿病網膜症，糖尿病腎症，糖尿病神経障害，糖尿病大血管症の

共通したリスクファクターであり，相互に関連があると考えられる．しかしながら，その直接の因果関係については現時点で明確なエビデンスはない．

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前向きコホート［レベル 2］

5）Park C et al (KCPS), 2013前向きコホート

［レベル 2］

6）Mahmoodi BKet al 2012メタアナリシス

［レベル 2］

7）Miller ME et al (ACCORD), 2014

RCT サブ解析［レベル 3］

微量アルブミン尿を合併している2型糖尿病患者（160人）．平均年齢55.1歳．デンマーク．

スクリーニング検査で発見された2型糖尿病患者（3,055人）．平均年齢60.3歳．デンマーク，オランダ，イギリス．

OGTTにてスクリーニングされた糖尿病（253人），境界型糖尿病（382人），正常型（2,016人）を7年間追跡．平均年齢60.0歳．

［日本人］．

韓国人1,197,384人を16年間追跡．空腹時血糖と心血管イベントの関連を調査．平均年齢：男性45歳，女性49.4歳［東アジア人］．

30件の心血管イベントハイリスクコホートと，13件の慢性腎臓病コホート1,024,977人（うち糖尿病128,505人）［日本人を対象とした研究を含む］．

40〜 79 歳，HbA1c 7.5％以上，心血管疾患の既往あるいはリスクファクターを有する2型糖尿病患者（10,251人）を対象としたACCORDサブ解析．アメリカ，カナダ．

心血管リスクファクターに対する包括的リスク強化療法（80人）vs. 通常療法（80人）．一次エンドポイント：心血管関連死，心高速，狭心症，脳卒中，血管再建術，下肢切断［平均追跡期間7.8年］．

Steno-2で平均7.8年間，強化療法と通常療法で治療後，さらに5.5年間，治療を自由として追跡．

強化療法（血糖，血圧，TC，アスピリン）vs. 通常療法．主要エンドポイント：心血管イベントの初発［平均追跡期間5.5年］．

住民台帳，死亡届けにより，心血管イベントに関連した死亡との関連を検討．当時のWHO診断基準では，糖尿病（空腹時140以上あるいは2時間値200以上），境界型糖尿病（空腹時140未満かつ2時間値140〜200），IFG（空腹時110〜140かつ2時間値140未満）．

退院サマリーを用いて診断．

CKDが生命予後決定因子となるかどうかeGFRとアルブミン尿を測定し検討．

血糖強化療法群 vs. 通常療法群．評価項目：試験開始時の年齢

（65歳以上と未満）別に低血糖および心血管イベント・総死亡との関連を検討．

包括的リスク強化療法群では，一次エンドポイントの発症リスクの減少が認められた（HR0.47，95％CI 0.2〜0.73）．

通常療法群に比べて，強化療法群では，総死亡が46％，心筋梗塞による死亡が57％，心血管イベントが59％減少．

HbA1cとTC，血圧は強化療法群でわずかであるが有意に低下．強化療法は主要エンドポイント（HR 0.83）および総脂肪

（0.91）を有意に低下させなかった．

心血管イベントに関連した死亡は糖尿病OR 3.537（1.029〜12.159）で，境界型糖尿病でOR 2.303（1.022〜5.188）であるがIFGでは1.324（0.012〜140.91）であり，食後高血糖との関連が示唆された．

空腹時血糖と心血管イベントリスクはJカーブであり，85〜99mg/dLが最も低リスクであった．

糖尿病の有無にかかわらず，eGFRと微量アルブミン尿は総死亡，心血管イベント関連死の予後予知因子であった．

65歳以上では，両群間で心血管イベント・総死亡の発症リスクに有意な差を認めなかったが，65歳未満の若年群では，血糖強化療法により心血管イベント・総死亡の発症リスクの増加を認めた．また，治療介入の有無に関係なく，65歳以上の群では重篤な低血糖の出現頻度が高率であった．

論文コード対　象方　法結　果

アブストラクトテーブル

8）Nakamura Y et al (NIPPON DATA 80), 2006

9）Odden MC et al (NHANES), 2012

前向きコホート研究［レベル 2］

10）The Look AHEAD Research Group (Look AHEAD), 2010

11）Metz JA et al, 2000RCT

［レベル 1］

12）Esposito K et al, 2009RCT

［レベル 1］

13）Strazzullo P et al, 2009メタアナリシス

［レベル 2］

14）Chowdhury R et al, 2012

15）Sofi F et al, 2014前向きコホート

［レベル 2］

30歳以上で，脳梗塞，心筋梗塞の既往のない男性4,144人と女性5,318．男性50.4歳，女性50.8歳．［日本人］．

65歳以上の2,340人．アメリカ．

アメリカ16センターでBMI 25以上（インスリン治療患者では27以上）の2型糖尿病患者

（5,145人）．平均年齢58.8歳．

BMI 25以上の脂質異常症と高血圧を有する患者（183人）と2型糖尿病患者（119人）．平均年齢54.2歳．アメリカ．

BMI 25以上で未治療の新規発症肥満2型糖尿病患者（215人）．平均年齢52.2歳．イタリア．

19件のコホート177,025人（フォローアップ3.5〜19年）［日本人を対象とした研究を含む］．

26件の前向きコホートと12のN-3PUFAサプリメントによるRCTに参加した794,000人［日本人を含む］．

18件の前向きコホートに参加した 4,172,412人．

高血圧症，高コレステロール血症，高血糖，肥満の集積と心血管イベントの関係を調査．

対象者を歩行速度により3群に分け，血圧と総死亡との関係を調査した．

生活習慣改善強化介入群 vs. 通常療法群．一次評価項目：体重，運動適応性，血糖，血圧，脂質レベル［観察期間4年］．

冠動脈疾患リスクを減らすために推奨されている栄養素を満たした食事による介入群 vs. 通常食群［52週間追跡］．

低炭水化物地中海食群 vs.ADA推奨低脂肪食群．一次評価項目：糖尿病薬の開始，二次評価項目：体重・血糖・心血管リスクファクターの変化［観察期間4年］．

塩分摂取量の推定は，思い出し法，24時間蓄尿法，FFQなど研究によりばらつきがあった．

前向きコホートのうち，魚摂取のコホートが21．N-3 PUFAによるコホートが14であった．

地中海食と死亡原因に関するメタアナリシス．

男性ではリスク 0に比して冠動脈疾患の発症はリスク1〜2でHR 3.51（0.47〜26.1），リスク 3〜 4 で HR 8.04（ 1.03〜62.6），脳卒中はリスク1〜2でHR 2.64（0.83〜8.39），リスク 3〜 4 で HR 5.06（ 1.53〜16.7）と上昇したが女性では関与がなかった．

総死亡は歩行速度Fast＋血圧正常群で最も少なく，続いて歩行速度Fast＋高血圧群，歩行速度Slow＋正常血圧群，歩行速度Slow＋高血圧群，歩行Test非終了＋高血圧群，歩行Test非終了＋血圧正常群の順であった．

生活習慣改善強化介入群では，体重，運動適応性，血糖，血圧，脂質レベルが改善した．

食事介入群で，体重減少，血圧，TC，LDL-C，HbA1c，生活の質が有意に改善し，糖尿病食群では血糖値も改善した．

低炭水化物地中海食群では，糖尿病薬の開始率，体重，血糖，心血管リスクファクターの有意な減少が認められた．

塩分摂取が多い事により，脳卒中（pooled RR 1.23，95％CI1.06〜1.43，p＝0.007），心血管イベント（RR 1.14，0.99〜1.32，p＝0.07）であり脳卒中との関連が示された．

コホート研究では週2〜4回の魚摂取VS週1回未満における脳卒中リスクはRR 0.94（95％CI0.90〜0.98），週5回以上の魚摂取でRR 0.88（0.81〜0.96）と有意であったが，N-3PUFAサプリメントによるRCTでは有意な差を認めなかったRR 0.98

（0.89〜1.08）．

地中海食により総死亡RR 0.92（95％CI 0.91〜0.93），心血管死RR 0.9（0.87〜0.92）と低下する．

16）Schoenaker DAJM et al (EURODIAB), 2012

コホート研究［レベル 2］

17）Hu FB et al (Nurses’ Health Study), 2001

18）Hu G et al, 2005コホート研究［レベル 2］

19）Sluik D et al, 2012メタアナリシス

［レベル 2］

20）Sone H et al (JDCS), 2013

21）Blomster JI et al (ADVANCE), 2013

22）Tielemans SM et al (EURODIAB), 2013

23）Yates T et al (NAVIGATOR), 2014

EURODIABに登録された心血管疾患の既往歴のない1型糖尿病患者（2,108人）．平均年齢32.1歳．ヨーロッパ16ヵ国．

Nurses’ Health Studyに登録された糖尿病を合併した女性看護師（5,125人）．アメリカ．

フィンランド人2型糖尿患者（1,423人）．

EPIC研究に参加の糖尿病患者（5,859人）による前向きコホート研究［平均追跡期間18.7年］と，12のコホート研究によるメタアナリシス．35〜70歳．ヨーロッパ10ヵ国．

日本人2型糖尿病患者を対象としたJDCS参加症例で，動脈硬化性疾患の既往などのない1,702人. 平均年齢男性58.2歳，女性58.9歳．［日本人］．

ADVANCEに登録された2型糖尿病患者（11,140人）．オーストラリアを中心に20ヵ国．［東アジア人を含む］．

EURODIABに登録された1型糖尿病患者（2,185人）．ヨーロッパ16ヵ国．

心血管疾患の既往あるいはリスクを有するIGT患者を対象に実施された多施設共同研究であるNAVIGATOR参加症例（4,345人）．40ヵ国［東アジア人を含む］．

観察開始時の食事記録表から推定した飽和脂肪酸・食物繊維摂取量による心血管イベント（心筋梗塞，狭心症，冠動脈血管再建術，心電図虚血性変化）発症リスクを検討［追跡期間7.4年（中央値）］．

糖尿病女性において，身体活動度と心血管疾患（冠動脈疾患と脳卒中）のリスクについて検討

［追跡期間14年］．

観察開始時の身体活動量別（3分位）の心血管疾患の発症リスク［追跡期間18.7年（平均値）］．

観察開始時の身体活動量別（コホート研究：4群，メタアナリシス：2群）の心血管疾患死と総死亡の発症リスク．

観察開始時の身体活動量別（3分位）に，その後の心血管疾患，脳卒中，総死亡の発症リスクを検討［追跡期間8.05年（中央値）］．

観察開始時の身体活動量（3群）による心血管イベント（心血管関連死，心筋梗塞，脳卒中）発症リスクの検討［追跡期間5年（中央値）］．

観察開始時の1週間あたりの身体活動量（3群）による心血管イベント（心筋梗塞，狭心症，冠動脈血管再建術，心電図虚血性変化）発症リスクを検討．

観察開始時と12ヵ月後の平均1日歩数を測定し，観察開始時の歩数と12ヵ月後の変化が，心血管イベント（心血管関連死・心筋梗塞・脳卒中）発症に及ぼす影響を検討（平均観察期間5年）．

飽和脂肪酸摂取量と心血管イベント発症リスクには有意な関連は認められなかったが，総食物繊維，特に水溶性食物繊維の摂取量が多いほど心血管イベント発症リスクの減少（per 5g/日，HR 0.34， 95％CI 0.14〜0.80）が認められた．

身体活動度と心血管疾患の発症には負の関連が認められた．

身体活動量の中・高程度群で，低程度群に比較し心血管疾患発症リスクの減少を認めた（中程度群：HR 0.60，95％CI 0.51〜0.71，高程度群：HR 0.49，95％CI 0.41〜0.58）．

中程度の身体活動量群で，心血管疾患死（HR 0.51，95％CI0.32〜0.81）ならびに総死亡の発症リスクの減少が認められた．メタアナリシスにおいても，身体活動量が高い群で，心血管疾患死・総死亡のリスクが有意に減少した．

身体活動量の最も多い症例群では，心血管リスクファクター補正後も総死亡リスクの有意な減少（HR 0.47，95％CI 0.22〜0.99）を認めたが，心血管疾患，脳卒中発症リスクには有意差が認められなかった．

中等度以上の身体活動量の症例では，心血管イベントの発症リスクが減少した（HR 0.78，95％CI 0.69〜0.88）．

中等度以上の身体活動量の女性症例でのみ，心血管イベントの発症リスクが減少する傾向を示したが，統計学的有意差は認められなかった（ HR 0.66，95％CI 0.40〜1.08）．

観察開始時の歩数が多い症例（ HR per 2000 steps perday 0.90， 95％CI 0.84〜0.96），12ヵ月後に歩数が増加した症例では心血管イベントの発症リスクが減少．

24）Al-Delaimy WK et al (Nurses’ Health Study), 2002

25）Qin R et al, 2013メタアナリシス

［レベル 2］

26）Iaconelli A et al, 2011ケースコントロール研究

［レベル 3］

27）Schellenberg ES, 2013メタアナリシス

［レベル 1］

28）The Look AHEAD Research Group (Look AHEAD), 2013

29）Sone H et al (JDCS), 2010

30）Johnson BL et al, 2013後ろ向きコホート研究

［レベル 3］

31）Sjöström L et al (SOS), 2014

前向きコホート研究のサブ解析［レベル 3］

32）Stratton IM et al (UKPDS35), 2000

Nurses’ Health Studyに参加している 2 型糖尿病女性

（6,547人）．アメリカ．

糖尿病患者を対象に喫煙による心血管イベントの発症との関連を検討した46件のコホート研究によるメタアナリシス

（126,943人）［日本人を対象とした研究を含む］．

イタリアで実施された肥満手術を受けた肥満2型糖尿患者（22人）とBMI 35以上の新規肥満2型糖尿病患者（28人）．

ハイリスク患者あるいは2型糖尿患者を対象に実施された生活習慣の改善による介入研究のメタアナリシス［東アジア人を対象とした研究を含む］．

アメリカ16センターでBMI 25以上（インスリン治療患者では27以上）の2型糖尿病患者

（5,145人）．

JDCSに登録された日本人2型糖尿病患者（2,033人）のうち，8年間追跡できた1,304人のみを解析［日本人］．

肥満2型糖尿病患者（33,935人）．オーストラリア．

スウェーデンで実施されたSOS研究に参加の2型糖尿病患者

（603人）．

イギリスで実施されているUKPDSに登録された2型糖尿病患者（3,642人）．

2型糖尿病女性における喫煙と冠動脈イベント（心血管疾患死と心筋梗塞）との関連について検討［20年間追跡］．

喫煙と総死亡，心血管疾患死，心血管イベント（冠動脈疾患，脳卒中，心筋梗塞）との関連について検討．

肥満手術群（bilio-pancreaticdiversion）vs. 通常療法群．一次エンドポイントは腎機能変化．二次エンドポイントとして，心血管イベントの発症率を評価

（追跡期間10年）．

生活習慣改善強化介入群 vs. 通常療法群．評価項目：糖尿病の新規発症（ハイリスク患者），あるいは心血管イベントと総死亡（2型糖尿病患者）．

生活習慣改善強化介入群 vs. 通常療法群．一次エンドポイント：心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中，入院を要した狭心症の発症．

強化療法（生活習慣介入）vs. 通常療法．評価項目：細小血管症の発症・進展と大血管症（冠動脈疾患もしくは脳卒中）の発症．

肥満手術患者（2,580人）vs. 非肥満手術患者（13,371人）．一次エンドポイント：心血管イベント（心筋梗塞，脳卒中，総死亡）あるいは細小血管症の発症．二次エンドポイントとして，心血管イベントの発症のみの評価．

肥満手術群（343人）vs. 通常治療群（260人）．評価項目：大血管症（下肢閉塞性動脈硬化症，心筋梗塞，脳卒中）の発症［追跡期間18年］．

前向き観察研究．主要評価項目：糖尿病関連イベント，糖尿病関連死，総死亡．副次評価項目：心筋梗塞，脳卒中，四肢切断，細小血管症．

非喫煙者に比べて，過去に喫煙していた者と1日に1〜14本喫煙する者，1日に15本以上喫煙する者の冠動脈疾患発症のRRは，それぞれ1.21，1.66，2.68であった．10年間禁煙している女性の冠動脈疾患発症率は非喫煙者と同等．

喫煙により，総死亡（HR 1.48，95％CI 1.34〜1.64），心血管疾患死（HR 1.36，95％ 1.22〜 1.52），冠動脈疾患（ HR1.54，95％CI 1.31〜 1.82），脳卒中（ HR 1.44，95％CI1.28〜1.61）の発症リスクが増加する．

肥満手術により心血管イベントの発症が抑制された．

生活習慣改善強化介入は，新規糖尿病発症を抑制したが，心血管イベント・総死亡（95％CI0.53〜1.06）の発症リスクの減少は認められなかった．

中間解析［9.6年（中央値）］の結果，一次エンドポイントの発症に 2 群間（ HR 0.95，95％CI0.83〜1.09）で有意差なく，試験中止となった．

強化療法群で，脳卒中発症リスクのみ減少を認めた（HR 0.62，95％CI 0.39〜0.98）が，その他の冠動脈疾患と細小血管症には両群間で有意差は認められなかった．

肥満手術群で，心血管イベントの発症リスクが減少した（HR0.39，95％CI 0.29〜0.51）．

肥満手術により大血管症の発症リスクが有意に抑制された（HR0.68，95％CI 0.54〜0.85）．

HbA1c値1％減少により，糖尿病関連イベントの発症リスクが21％，糖尿病関連死31％，心筋梗塞14％，細小血管症37％減少した．

33）Selvin E et al, 2004メタアナリシス

［レベル 2］

34）Ray KK et al, 2009メタアナリシス［レベル 1＋］

35）Turnbull FM et al, 2009メタアナリシス［レベル 1＋］

36）Boussageon R et al, 2011

メタアナリシス［レベル 1＋］

37）Hemmingsen B et al, 2013

38）Kähler P et al, 2014メタアナリシス

［レベル 1］

HbA1c値と心血管イベント発症について検討を行った13の前向きコホート研究（1型糖尿病1,688人，2型糖尿病7,435人）．

2型糖尿病（33,040人）を対象にした5件のRCT（UKPDS，PROactive，ADVANCE，VADT，ACCORD）［東アジア人を対象とした研究を含む］．

2型糖尿病を対象にした4件のRCT（ UKPDS，ADVANCE，VADT，ACCORD；2型糖尿患者27,049人）［東アジア人を対象とした研究を含む］．

2型糖尿病患者を対象に血糖強化療法の心血管イベント発症リスクを評価した13件のRCTによるメタアナリシス（2型糖尿病患者34,533人）［日本人を対象とした研究を含む］．

2型糖尿病患者を対象に血糖強化療法の心血管イベント発症リスクを評価した28件のRCTによるメタアナリシス（2型糖尿病患者34,912人）［日本人を対象とした研究を含む］．

1型糖尿病患者を対象に血糖強化療法の有用性を検証した18件のRCTによるメタアナリシス

（1型糖尿病患者2,254人）．

糖尿病型別に，HbA1c値と心血管疾患（冠動脈疾患，脳卒中）の発症リスクとの関連を検討．

血糖強化療法 vs. 通常療法．主要評価項目：非致死的心筋梗塞，冠動脈疾患（非致死的および致死的心筋梗塞），脳卒中，総死亡．

血糖強化療法vs通常療法．主要評価項目：複合主要心血管イベント（心血管疾患死，非致死的心筋梗塞，非致死的脳卒中）．

血糖強化療法 vs. 通常療法．一次エンドポイント：総死亡，心血管疾患死，二次エンドポイント：複合大血管症．二次エンドポイント：非致死的心血管疾患，細小血管症，重篤な低血糖．

血糖強化療法 vs. 通常療法．一次エンドポイント：総死亡，心血管疾患死．二次エンドポイント：非致死的心血管疾患，細小血管症，重篤な低血糖．

血糖強化療法 vs. 通常療法．一次エンドポイント：総死亡，心血管疾患死，二次エンドポイント：複合大血管症．

HbA1c値1％上昇により，心血管疾患の発症リスクが1型糖尿病で15％，2型糖尿病で18％増加した．

強化療法群では，非致死的心筋梗塞17％（OR 0.83，95％CI0.75〜0.93），冠動脈疾患15％

（ OR 0.85，95％CI 0.77〜0.93）発症リスクの減少を示したが．脳卒中と総死亡の抑制効果は認められなかった．

強化療法群では心血管イベントの発症リスクが9％減少（HR0.91，95％CI 0.84〜 0.99），心筋梗塞が15％（HR 0.85，95％CI 0.76〜0.94）減少したが，脳卒中，総死亡，心血管疾患死の抑制効果は認められなかった．

血糖強化療法は，総死亡（RR1.04，99％CI 0.91〜 1.19），心血管疾患死（ RR 1.11，95％CI 0.86〜1.43）の発症リスクに影響を及ぼさなかった．しかしながら，非致死的心筋梗塞（RR 0.85，95％CI 0.74〜0.96），細小血管症の発症リスクを抑制し，重篤な低血糖の発症リスクは約2倍増加した．

一次エンドポイントの発症リスクは，両群間で有意差を認めなかった；総死亡 RR 1.00，95％CI 0.92〜1.08，心血管疾患死RR 1.06，95％CI 0.94〜1.21．一方，血糖強化療法により，非致死的心筋梗塞（RR0.87，95％CI 0.77〜0.98）と下肢切断（RR 0.65，95％CI0.45〜0.94）の発症リスクが低下し，重篤な低血糖リスクが2.18倍増加した．

一次エンドポイントの発症リスクは，両群間で有意差を認めなかった；総死亡 RR 1.16，95％CI 0.65〜2.08, 心血管疾患死RR 0.49，95％CI 0.19〜1.24．二次エンドポイントである複合大血管症の発症リスクは，血糖強化療法群で有意に減少した（RR 0.63，95％CI 0.41〜0.96）が，低血糖の出現リスクも有意に増加した（RR 1.40，95％CI 1.0〜1.94）．

39）Fullerton B et al, 2014メタアナリシス

［レベル 1］

40）Holman RR et al (UKPDS 80), 2008

41）Gerstein HC et al (ACCORD), 2014

RCT 後のコホート研究［レベル 3］

42）Hayward RA et al (VADT), 2015事前に決めた RCT サブ解析

［レベル 1］

43）The DCCT/EDIC Research Group (DCCT/EDIC), 2015

RCT 後のコホート研究［レベル 1］

44）Goto A et al, 2013メタアナリシス

［レベル 2］

45）Fatemi O et al (ACCORD), 2014

1型糖尿病患者を対象に血糖強化療法の有用性を検証した12件のRCTによるメタアナリシス

（1型糖尿病患者2,230人）．

新規発症 2 型糖尿病患者（4,029人）を対象に早期血糖強化療法の有用性を検証したUKPDS終了後，さらに10年間の観察研究（対象3,277人）

［RCTの疫学的解析］．イギリス．

40〜 79 歳，HbA1c 7.5％以上，心血管疾患の既往あるいはリスクを有する2型糖尿病患者

（ 10,251 人）を対象としたACCORDの事後解析．

1,791人の2型糖尿病を有する退役軍人（平均60.4歳）．

13〜39歳の冠動脈疾患を有さない1型糖尿病患者（1,441人）を対象に血糖強化療法の有用性を検証したDCCT終了後，すべての対象患者に血糖強化療法を行った観察研究［RCTの疫学的解析］．アメリカ，カナダ．

2型糖尿病患者を対象に実施されたコホート研究で，評価項目に心血管疾患が含まれ，かつ，低血糖との関連が記載され，急性期治療を除く6件のコホート研究（903,510人）［東アジア人を対象とした研究を含む］．

40〜 79 歳，HbA1c 7.5％以上，心血管疾患の既往あるいはリスクファクターを有する2型糖尿病患者（10,251人）を対象としたACCORDサブ解析．アメリカ，カナダ．

血糖強化療法 vs. 通常療法．主要評価項目：主要心血管イベント（脳卒中，心筋梗塞）と細小血管症の発症，副次評価項目：低血糖．

介入試験時の血糖強化療法（SU薬，インスリン，メトホルミン）群 vs. 従来療法（食事制限）群．評価項目：UKPDSで設定されていた7つの糖尿病関連エンドポイント．

血糖強化療法 vs. 通常療法．一次エンドポイント：非致死的心筋梗塞，非致死的脳卒中，心血管疾患死．（平均介入期間3.7年＋その後の追跡期間4.8年）．

強化血糖降下療法と標準治療に分けて5.6年介入した．その後，治療開始から中央値11.8年間，心血管イベントの発症をフォロー．

介入試験時の血糖強化療法群vs. 通常療法群．一次エンドポイント：総死亡，全心血管イベント（心筋梗塞，脳卒中，心血管疾患死，狭心症，血行再建術）［平均追跡期間27年］．

低血糖による心血管疾患発症リスクを検証．

血糖強化療法群 vs. 通常療法群．評価項目：心房細動の発症と総死亡あるいは心血管イベント発症との関連．

両群とも主要心血管イベント，総死亡を評価するだけの発症数がなかった．血糖強化療法により，細小血管症の発症リスクが低下したが，重篤な低血糖リスクも増加した．

SU薬＋インスリン治療による強化療法群では，RR減少が，糖尿病関連死17％，総死亡13％，心筋梗塞 15％，脳卒中 9％

（NS），PAD 18％（NS）に認められた．同様に，メトホルミンによる強化治療群では，糖尿病関連死30％，総死亡27％，心筋梗塞 33％，脳卒中 20％（ NS），PAD 37％（NS）のリスク減少が認められた．

血糖強化療法群で，心筋梗塞発症リスクが介入期間（RR 0.80，95％CI 0.67〜0.96）および全期間（RR 0.84，95％CI 0.72〜0.97）ともに低下した．

5.6年の介入中はHbA1cが6.9％ vs. 8.4％と1.5％強化血糖降下療法群で低かった．介入終了時には心血管イベント発症に有意差がなかったが（N EnglJ Med，2009），その後のフォローアップでHbA1cに差がなくなったにもかかわらず，心血管イベント発祥が有意に低下した（HR 0.83，p＝0.04）．

血糖強化療法で，総死亡リスクが低下（ RR 0.67，95％CI0.46〜0.99）．死亡原因として心血管疾患死が22.4％を占めていた．

重篤な低血糖は，心血管疾患の発症リスクを増加（RR 2.05，95％CI 1.74〜2.42）させ，人口寄与割合が1.56％であった．

新規心房細動の発症率に2群間で有意な差を認めなかったが，血糖強化療法の有無に関係なく新規心房細動を発症した症例では，総死亡，心筋梗塞，心不全の発症リスクが増大した．

46）Hirakawa Y et al (ADVANCE), 2014

RCT の後付サブ解析［レベル 3］

47）UKPDS 34, 1998RCT

［レベル 1＋］

48）Boussageon R et al, 2012

メタアナリシス［レベル 1］

49）Van de Laar FA et al, 2005

メタアナリシス［レベル 1］

50）Morgan CL et al, 2014後ろ向きコホート

［レベル 3］

51）Dormandy JA et al (PROactive), 2005

52）Kaku K et al, 2009RCT

［レベル 1］

55歳以上の1つ以上の心血管リスクを有する2型糖尿病患者を対象に，血圧・血糖強化療法の有用性を検証したADVANCEで血糖強化治療群に割り付けられた症例のみを対象（4,399人）オーストラリアを中心に20ヵ国．［東アジア人を含む］．

UKPDSに参加の肥満2型糖尿病患者（標準体重の120％以上）

（1,704人）．イギリス．

2型糖尿病患者を対象にメトホルミンによる心血管イベント発症リスクを検討した13件のRCT（13,110人）．

2型糖尿病患者を対象に，αグルコシダーゼ阻害薬と他のあらゆる介入法を比較している試験期間12週間以上のRCT．死亡率，罹病率，QOL，血糖コントロール，脂質，インスリン値，体重および有害事象のうち，ひとつ以上をアウトカムとして含めている試験を組み入れた（41件の試験：8,130人）．［日本人を対象とした研究を含む］．

Clinical Practice ResearchDatalinkから抽出したメトホルミン＋SU薬（33,983人），メトホルミン＋DPP-4 阻害薬

（7,864人）．イギリス．

35〜75歳の心血管疾患の既往歴のある 2 型糖尿病患者

（5,238人）．

20施設で行われた心血管イベント既往のない日本人2型糖尿病患者によるオープンラベルRCT（587人）［日本人］．

治療介入期間中に5回測定されたHbA1c値の平均偏差により，一次エンドポイント（主要心血管イベント，主要細小血管症），二次エンドポイント（心血管疾患死，非致死的心筋梗塞，非致死的脳卒中，総死亡）の発症リスクを比較．）［強化治療2年後，追跡期間3.0年（中央値）］．

通常療法（食事療法のみ）群（411人）vs. メトホルミン療法群（342人）．第2比較試験としてメトホルミン群 vs. クロルプロパミド群（265人），グリベンクラミド群（277人），インスリン群（409人）．主要評価項目：糖尿病関連イベント，糖尿病関連死，総死亡［10.7年間（中央値）追跡］．

メトホルミン vs. 非メトホルミン．主要評価項目：総死亡，心血管疾患死．

αグルコシダーゼ阻害薬群vs.プラセボ群を比較し，総死亡，心血管疾患死について言及されていたのは，境界型糖尿病を対象として実施されたのはSTOP-NIDDM研究ひとつであった

（Laakso M：JAMA 2003）．

メトホルミン＋SU薬群vsメトホルミン＋DPP4．総死亡，主要心血管疾患を検討．

ピオグリタゾン群 vs. プラセボ群．一次エンドポイント：複合心血管イベント（総死亡，非致死的心筋梗塞，脳卒中，急性冠症候群，血行再建術，下肢切断），主要二次エンドポイント：総死亡，非致死的心筋梗塞，脳卒中［平均追跡期間34.5月］．

ピオグリタゾン群 vs. 非ピオグリタゾン群．一次エンドポイント：複合心血管イベント（総死亡，非致死的心筋梗塞，無症候性心筋梗塞，急性冠症候群，血行再建術，TIAを除く脳血管障害，下肢切断，狭心症の発症・増悪，閉塞性動脈硬化症）［追跡期間2.5〜4年］．

HbA1c変動幅が大きい症例群ほど，一次エンドポイントならびに，主要心血管イベント，総死亡の発症リスクが高かった．

メトホルミン群では，通常治療群に比べ糖尿病関連エンドポイント，糖尿病関連死，総死亡リスクが，32％，42％，36％低下した．SU薬群とインスリン群と比べても糖尿病関連エンドポイントおよび総死亡，脳卒中のリスクが有意に低下した．

メトホルミンは，総死亡（RR0.99，95％CI 0.75〜 1.31），心血管疾患死（ RR 1.05，95％CI 0.67〜1.64）に影響を及ぼさなかった．

アカルボース群で心筋梗塞（HR0.08，95％CI 0.01〜0.64）と全心血管イベント（HR 0.46，95％CI 0.25〜0.86）の発症リスクが減少したが，境界型糖尿病を対象とした1368人での検討であり十分なエビデンスはない．

SU薬併用群で総死亡（HR1.36，95％CI 1.076〜1.710，p＝0.010），主要心血管疾患

（ HR 1.71，95％CI 1.280〜2.285，p＜0.001）が増加した．

一次エンドポイントの発症リスク抑制効果（HR 0.90，95％CI0.80〜1.02）に有意な差は認められなかったが，ピオグリタゾン群では，主要二次エンドポイントでは有意な抑制効果（HR0.84，95％CI 0.72〜0.98）を示した．

ピオグリタゾン群ではHbA1cが低くインスリン使用が必要となる症例が少なかったが，一次エンドポイントの累積発症率には，ピオグリタゾン群3.56％，非ピオグリタゾン群4.49％であり発症リスク抑制効果は認めなかった（p＝0.55）．

53）Yoshii H et al (PROFIT-J), 2014

54）The ORIGIN Trial Investi-gators (ORIGIN), 2012

55）Zinman et al (EMPA-REG OUTCOME), 2015

RCT［レベル 1＋］

56）Adler AI et al (UKPDS 36), 2000

57）Emdin CA et al, 2015メタアナリシス［レベル 1＋］

58）Reboldi G et al, 2011メタアナリシス［レベル 1＋］

59）McBrien K et al, 2012メタアナリシス［レベル 1＋］

60）Arguedas JA et al, 2013メタアナリシス［レベル 1＋］

61）de Vries FM et al, 2012メタアナリシス

［レベル 1］

50施設で行われた脳梗塞ハイリスクな日本人2型糖尿病患者によるオープンラベルRCT

（522人）［日本人］．

心血管イベントリスクの高いIFGもしくはIGT，2型糖尿病患者（12,537人）［アジア人を含む］．

心血管リスクの高い2型糖尿病患者（7,020人）．42ヵ国．［日本人を含む］．

新規発症2型糖尿病患者を対象に実施されたUKPDSに参加症例（3,642人）．イギリス．

糖尿病患者を含めた血圧強化療法による心血管イベント抑制効果を検証した 40 件の RCT

（100,354人）［日本人を対象とした研究を含む］．

糖尿病患者を対象に降圧治療による脳卒中，心筋梗塞リスクを評価した 31 件の RCT（ 73,913人）［日本人を対象とした研究を含む］．

糖尿病患者を対象に血圧強化療法（130/80mmHg未満）による心血管イベント抑制効果を検証した5件のRCT（7,312人）

［東アジア人を対象とした研究を含む］．

糖尿病患者を対象に血圧強化療法（130/85mmHg未満）による心血管イベント抑制効果を検証した5件のRCT（7,314人）

［東アジア人を対象とした研究を含む］．

糖尿病患者を対象に，スタチンによる一次予防効果を検証した4件のRCT（10,187人）．

ピオグリタゾン群 vs. 非ピオグリタゾン群．一次エンドポイント：脳卒中［追跡期間中央値672日］．

グラルギン vs. 通常療法．一次エンドポイント：心血管疾患死

［追跡期間6.2年（中央値）］．

エンパグリフロジン10mg or25mg vs. プラセボ．一次エンドポイント：複合心血管イベント（心血管イベント死，比致死性心筋梗塞，非致死性脳卒中）［追跡期間3.1年（中央値）］．

治療介入方法に関係なく，平均収縮期血圧120mmHg未満群を対照に，10mmHg毎のイベント発症のRRを評価．主要評価項目：糖尿病合併症あるいは関連死，総死亡．副次評価項目：心筋梗塞，脳卒中，下肢切断，細小血管症［追跡期間10.5年（中央値）］．

降圧治療，治療薬別に，総死亡，心血管疾患死，心血管イベント

（心筋梗塞，突然心臓死，脳卒中，心不全）との関連を検討．

血圧強化療法 vs. 通常療法．主要評価項目：脳卒中，心筋梗塞．

血圧強化療法（130/80mmHg未満）vs. 通常療法（ 140〜160/85〜100mmHg未満）．主要評価項目：総死亡，心筋梗塞，脳卒中．

血圧強化療法（130/85mmHg未満）vs. 通常療法（ 140〜160/90〜100mmHg未満），主要評価項目：総死亡，心血管疾患死，主要心血管疾患，副作用．

スタチン vs. プラセボ．主要評価項目：主要心血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中，狭心症，血行再建術）．

ピオグリタゾン群ではHbA1c，LDL-C，血圧は有意に低下していたが，一次エンドポイントの脳梗塞発症に有意な差は認められなかった（HR 1.05，95％CI0.43〜2.59）．

2群間で，一次エンドポイントの発症リスクに有意差を認めなかった（HR 1.02，95％ 0.94〜1.11）．

エンパグリフロジン投与群で一次エンドポイントは14％低下した（HR 0.86，95％CI 0.74〜0.99）．心血管死は38％低下した（HR 0.62，95％CI 0.49〜0.77）．

平均収縮期血圧が10mmHg減少すると，糖尿病合併症（12％），糖尿病関連死（15％），心筋梗塞

（11％）のリスク減少がほぼ直線的に認められた．

収縮期血圧が10mmHg低下することで，総死亡13％，心血管イベント11％，脳卒中27％リスクが減少した．観察開始時140/90mmHg以上の症例でリスク減少効果が認められたが，140/90mmHg未満症例では脳卒中でのみ有意差が認められた．

血圧強化療法により，脳卒中の発症リスク（HR 0.58，95％CI0.39〜0.88）は低下するが，心筋梗塞のリスク減少効果は認められなかった．

血圧強化療法により，脳卒中の発症リスク（HR 0.65，95％CI0.48〜0.86）のみ低下したが，総死亡と心筋梗塞のリスク抑制効果は認められなかった．

血圧強化療法により，脳卒中の発症リスク（HR 0.58，95％CI0.39〜0.88）は低下したが，その他の主要評価項目に有意差は認められず，重篤な有害事象リスクが2.58倍増加した．

スタチン群で，主要心血管イベントの発症リスクが25％低下した（RR 0.75，95％CI 0.67〜0.85）．

62）de Vries FM et al, 2014メタアナリシス

［レベル 1］

63）Heart Protection Study Collaborative Group (HPS), 2003

64）Colhoun HM et al (CARDS), 2004

65）Tajima N et al (MEGA), 2008

66）CTT Collaborators (CTT), 2008

67）Wanner C et al (4D), 2005

68）Keech A et al (FIELD study), 2005

69）Saha SA et al, 2010メタアナリシス

［レベル 1］

心血管疾患の既往を有する糖尿病患者を対象に通常量スタチンによる二次予防効果を検証した5件のRCT（4,351人）と高用量スタチンによる二次予防効果を検証した4件のRCT（4,805人）．

40〜80歳でTC135mg/dL以上の糖尿病患者（5,963人）．イギリス．

少なくとも網膜症，アルブミン尿，喫煙，高血圧のひとつを有する，40〜75歳の心疾患疾患既往歴のない2型糖尿病患者

（2,838人）．

心血管疾患の既往のない日本人の高コレステロール血症患者

（7,832人）を対象に実施されたMEGAに登録された糖尿病もしくはIFGを有する2,210人（糖尿病1,746人）［日本人］．

スタチンによる心血管イベント抑制効果を検証した糖尿病患者を含む14のRCT（糖尿患者：18,686 人，非糖尿病患者71,370人）．

18〜80歳で維持透析療法開始2年以内の2型糖尿病患者

（1,255人）．ドイツ．

50〜75歳の2型糖尿病患者（9,795人）．7,664人は心血管疾患の既往あり. オーストラリア，ニュージーランド，フィンランド．

2型糖尿病患者を対象にフィブラートによる心血管イベント予防効果を検証した6件のRCT

（11,590人）．

通常量スタチン vs. プラセボ，あるいは高用量スタチン vs. 通常量スタチン．主要評価項目：複合主要心・脳血管疾患（心筋梗塞，脳卒中，血行再建術あるいは入院を要した狭心症）．

シンバスタチン（40mg/日）vs.プラセボ．一次エンドポイント：主要冠血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞），脳卒中，血行再建術［追跡期間4.8年（中央値）］．

アトルバスタチン（10mg/日）vs. プラセボ．一次エンドポイント：主要心血管イベント（急性冠動脈疾患，血行再建術，脳卒中）

［追跡期間3.9年（中央値）］．

プラバスタチン＋食事療法 vs.食事療法．一次エンドポイント：冠動脈疾患［追跡期間5年］．

試験開始1年後におけるスタチン群と非スタチン群間のLDL-Cの変化量から，LDL-C 1mmol/L

（38.7mg/dL）低下あたりの心血管イベント発症リスクを評価

［平均追跡期間4.3年］．

アトルバスタチン（20mg/日）vs. プラセボ．一次エンドポイント：複合心血管イベント（心疾患死，非致死的心筋梗塞，脳卒中）

［追跡期間4年（中央値）］．

フェノフィブラート（200mg/日）vs. プラセボ．一次エンドポイント：冠動脈疾患死，非致死的心筋梗塞［追跡期間5年（中央値）］．

フェノフィブラート vs. プラセボ．一次エンドポイント：総死亡，心血管疾患死．

主要評価項目の発症リスクは，通常量スタチンで15％低下

（ RR 0.85，95％CI 0.79〜0.91）したが，高用量スタチンでは通常量スタチンと比較して，さらに 9％（ RR 0.91，95％CI 0.84〜 0.98）減少した．

シンバスタチン群で，主要冠血管イベント27％，脳卒中25％，血行再建術17％リスクが低下した．このリスク減少効果は一次，二次予防ともに認められた．

中間解析で，アトロバスタチンにより主要心血管イベント発症リスクが37％減少を認めたため，早期に試験終了．

プラバスタチン群で，冠動脈疾患リスクが27％，脳梗塞リスクで57％，心血管疾患リスクで32％低下した．

糖尿病患者では，スタチンによる脂質コントロールにより対照群と比較してLDL-C 1mmol/L低下するごとに，総死亡リスクが9％低下した．同様に，主要心血管イベントリスクが21％低下した．

両群間で，一次エンドポイントの発症リスクに有意差は認められなかった（RR 0.92，95％CI0.77〜1.10）．

フェノフィブラート群で，一次エンドポイント発症リスクが11％低下（HR 0.89，95％CI0.75〜1.05）したが，統計学的有意差は示されなかった．ただし，心血管疾患の既往歴のない症例（一次予防）での一次エンドポイント発症リスクの低下，非致死的心筋梗塞ならびに血行再建術リスクの低下が認められた．

フェノフィブラート群で，総死亡，心血管疾患死リスクの減少は認められなかった．副次評価項目である非致死的心筋梗塞の発症リスクが21％減少した．

70）Ginsberg HN et al (ACCORD Lipid), 2010

71）Bosch J et al (ORIGIN), 2012

72）Oikawa S et al (JELIS), 2009

73）Simpson SH et al, 2011メタアナリシス

［レベル 2］

74）ATT Collaboration (ATT), 2009

75）Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002

76）Gent M et al (CATS), 1989

77）Hass WK et al (TASS), 1989

78）Bhatt DL et al (CAPRIE), 2002

55〜79歳，HbA1c 7.5％以上で心血管疾患リスクを有する2型糖尿病患者（5,518人）．アメリカ，カナダ．

心血管イベントリスクの高いIFGもしくはIGT，2型糖尿病患者（12,537人）．40ヵ国［東アジア人を含む］．

スタチン治療中の高コレステロール血症患者を対象にEPA追加効果を検証したJELISに登録した糖尿病と診断されているか空腹時血糖が110mg/dL以上の群（IGM群）（4,565人）．［日本人］．

アスピリンの一次/二次予防効果を検証した17件のRCTと4つのコホート研究から糖尿病患者のみを対象（17,522人）［日本人を対象とした研究を含む］．

アスピリンによる一次予防（6件）と二次予防（16件）を検証したRCTのメタアナリシス［日本人を対象とした研究を含む］．

糖尿病を含む動脈硬化性疾患のハイリスク群（二次予防）について抗血小板薬の効果を検証した試験287件のメタアナリシス

［日本人を対象とした研究を含む］．

チクロピジンによるCATSに参加の糖尿病患者（335人）を対象．カナダ，アメリカ．

チクロピジンによる脳卒中の二次予防効果を検証したTASS参加（3,069人）の糖尿病患者

（597人）．アメリカ．

クロピドグレルによる二次予防効果を検証したCAPRIE参加

（ 19,185 人）の糖尿病患者（3,866人）．カナダ，アメリカなど．

シンバスタチン＋フェノフィブラート vs. シンバスタチン＋プラセボ．一次エンドポイント：非致死的心筋梗塞，非致死的脳卒中，心血管疾患死［追跡期間4.7年（中央値）］．

n-3系脂肪酸1g（最低900mg以上含有）vs. プラセボ（インスリン・グラルギン vs. 通常療法との2×2要因計画）．一次エンドポイント：心血管疾患死［追跡期間6.2年（中央値）］．

EPA（ 1,800mg）＋スタチンvs. スタチン．一次エンドポイント：主要冠動脈イベント［平均4.6年間追跡］．

アスピリン群 vs. 非アスピリン群．一次エンドポイント：総死亡，二次評価項目：心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中．

アスピリン群 vs. 非アスピリン群．一次エンドポイント：複合心血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中）．糖尿病の有無別にサブ解析．

抗血小板薬群 vs. 非投与群．一次エンドポイント：重篤な心血管イベント（心筋梗塞，脳卒中，心血管疾患死）．

チクロピジン群 vs. プラセボ群．一次エンドポイント：総死亡，心血管疾患死．

チクロピジン群 vs. アスピリン群．一次エンドポイント：脳卒中の再発，総死亡．

クロピドグレル群 vs. アスピリン群．一次エンドポイント：心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中，虚血性疾患あるいは出血による再入院．

両群間で一次エンドポイントならびに副次評価項目の発症率に有意な差は認められなかった．

2群間で，一次エンドポイントの発症リスクに有意差を認めなかった（HR 0.98，95％ 0.87〜1.10）．

EPA群における主要冠動脈イベントは，IGM群で22％（p＝0.048）低下を認めた．

アスピリンによる一次予防効果は認められなかったが，二次予防効果は認められた（RR 0.82，95％CI 0.69〜0.98）．

糖尿病患者では，アスピリンの一次予防効果は認められなかった（RR 0.88，95％CI 0.67〜1.15）．

抗血小板療法により一次エンドポイントは約1/4減少．非致死性心筋梗塞は1/3，非致死性脳卒中は1/4，心血管死は1/6減少．アスピリンが最も広く使用された抗血小板薬で，アスピリン75〜150mg/日が最も効果が高かった．

チクロピジンによる一次エンドポイント発症リスクの抑制効果は認められなかった．

チクロピジンによる一次エンドポイント発症リスクの減少効果が認められた（ OR 0.56，95％CI 0.3〜0.94）．

クロピドグレル群では，アスピリン群と比較して一次エンドポイントの絶対リスクが2.1％

（p＝0.04），RRが13.1％（p＝0.03）減少した．

79）Sacco RL et al (PRoFESS), 2008

80）Valentine N et al, 2012メタアナリシス

［レベル 1］

81）Shinoda-Tagawa Tet al, 2002

RCT の後付けサブ解析［レベル 3］

82）Shinohara Y et al (CSPS), 2008

RCT の後付けサブ解析［レベル 3］

83）Shinohara Y et al (S-ACCESS), 2009

84）Ogawa H et al (JPAD), 2008

85）Zabel-Langhennig R et al, 1982

86）ETDRS Investigators (ETDRS), 1992

87）Belch J et al (POPADAD trial), 2008

88）PHS Research Group (PHS), 1989

クロピドグレルによる脳卒中の二次予防効果を検証したPRo-FESS参加（20,332人）の糖尿病患者（5,743人），35ヵ国［日本人を含む］．

クロピドグレルによる二次予防効果を検証したRCTによるメタアナリシス［日本人を対象とした研究を含む］．

心血管疾患の既往のない日本人2型糖尿病患者（89人）［日本人］．

非心原性脳梗塞の既往のある日本人を対象にシロスタゾールの二次予防効果を検証したCSPSに参加の糖尿病患者（267人）

［日本人］．

脳梗塞の既往のある日本人を対象にサルポグレラートの二次予防効果を検証したS-ACCESS

（1,510人）に参加の糖尿病患者（419人）［日本人］．

動脈硬化性疾患の既往のない日本人2型糖尿病患者（2,539人）

［日本人］．

30から59歳の糖尿病患者（120人）．ドイツ．

1型あるいは2型糖尿病患者（3,711人）．アメリカ．

40歳以上の1型あるいは2型糖尿病患者で，ABIが0.99以下かつ症候性心血管疾患の合併のない患者（1,276人）．イギリス．

アスピリンの一次予防効果と癌抑制効果を検証したPHSに参加の糖尿病患者（533人）．アメリカ．

クロピドグレル群 vs. アスピリン＋ジピリダモール群．一次エンドポイント：脳卒中の再発［平均2.5年間追跡］．

クロピドグレル群 vs. 非クロピドグレル群．評価項目：総死亡，心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中．

シロスタゾール群 vs. 対照群．評価項目：頸動脈内膜中膜複合体肥厚度，MRIによる脳梗塞病変［平均1.8年間追跡］．

シロスタゾール群 vs. 対照群．一次エンドポイント：脳梗塞の再発［平均1.8年間追跡］．

サルポグレラート（5-HT2受容体阻害薬）群 vs. アスピリン群．一次エンドポイント：脳梗塞の再発，二次エンドポイント：心血管イベント（急性冠症候群，脳卒中，心血管疾患死）［平均1.6年間追跡］．

アスピリン（81mg or 100mg）群 vs. 非アスピリン群．一次エンドポイント：動脈硬化イベント（心血管疾患死，虚血性心疾患，脳卒中，末梢動脈疾患）［追跡期間4.4年（中央値）］．

アスピリン群 vs. プラセボ群．評価項目：総死亡，心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中，総死亡．

アスピリン（650mg/日）群 vs.プラセボ群．一次エンドポイント：総死亡，二次評価項目：心血管関連死，心血管イベント．

アスピリン（100mg）と抗酸化薬とプラセボの2×2要因計画．一次エンドポイント：心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中，下肢切断［追跡期間6.7年間（中央値）］．

アスピリン（325mg隔日）群，βカロチン群 vs. プラセボ群の2×2要因計画．一次エンドポイント：複合心血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中）［平均追跡期間60.2ヵ月］．

クロピドグレルによる一次エンドポイント発症リスクの有意な抑制効果は認められなかった．

クロピドグレルによる二次予防効果を検証するためには解析可能な試験が少なく，また，二次予防効果も認められなかった．

シロスタゾール群では，IMTの増加抑制効果が認められ，追跡期間中に1例の脳梗塞病変の発症も認められなかった（p＝0.001）．

糖尿病患者では，シロスタゾールにより脳梗塞の再発が64.4％減少した（p＝0.008）．

サルポグレラート群で，一次（ RR 0.87，95％CI 0.48〜1.60），二次エンドポイント

（ RR 0.73，95％CI 0.42〜1.25）の発症リスクが低下傾向を認めたが，統計学的有意差はなかった．

アスピリンによる一次エンドポイント発症リスクの有意な減少は認められなかった（HR 0.80，95％CI 0.58〜1.10）．

アスピリンによる心血管イベント発症リスクの減少効果は認められなかった．

アスピリンによる一次エンドポイント発症リスク（HR 0.91，95％CI 0.75〜1.11）ならびに各二次評価項目の有意な減少は認められなかった．

アスピリン群，抗酸化薬群ともに，プラセボ群と比べて，複合一次エンドポイントに有意差なし．

アスピリンによる一次エンドポイント発症リスクの有意な減少は認められなかった（ RR0.39）．同様に，心筋梗塞のみの発症リスク抑制効果も認められなかった（RR 0.59，95％CI0.33〜1.06）．

89）Hansson L et al (HOT), 1998

90）Sacco M et al (PPP), 2003

91）Ridker PM et al (WHS), 2005

92）Calvin AD et al, 2009メタアナリシス［レベル 1＋］

93）De Berardis G et al, 2009

94）Pignone M et al, 2010メタアナリシス［レベル 1＋］

95）Zhang C et al, 2010メタアナリシス［レベル 1＋］

96）Butalia S et al, 2011メタアナリシス［レベル 1＋］

97）Stavrakis S et al, 2011メタアナリシス［レベル 1＋］

高血圧患者を対象にアスピリンの一次予防効果を検証したHOT に参加の糖尿病患者

（1,501人）．26ヵ国．

ひとつ以上の心血管リスクファクターを有する患者を対象にアスピリンの一次予防効果を検証したPPPに参加の糖尿病患者

（1,031人）．イタリア．

45歳以上の女性を対象にアスピリンの一次予防効果を検証したWHSに参加の糖尿病患者

（1,027人）．アメリカ．

アスピリンの一次予防効果を検証した8件のRCTから糖尿病患者のみを対象（11,634人）［日本人を対象とした研究を含む］．

アスピリンの一次予防効果を検証した糖尿病患者を対象あるいは一部糖尿病患者を含む9件のRCTによるメタアナリシス［日本人を対象とした研究を含む］．

少なくとも12ヵ月以上追跡期間のあるアスピリンの一次予防効果を検証した糖尿病患者を対象あるいは一部糖尿病患者を含む7件のRCTによるメタアナリシス（11,618人）［日本人を対象とした研究を含む］．

アスピリン（75mg）群 vs. プラセボ群．一次エンドポイント：主要心血管イベント［平均追跡期間3.8年］．

アスピリン（100mg）群，ビタミンE群 vs. プラセボ群の2×2要因計画．一次エンドポイント：主要心血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中）［追跡期間3.7年間（中央値）］．

アスピリン（100mg隔日）群，ビタミンE群 vs. プラセボ群の2×2要因計画．一次エンドポイント：主要心血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中）［平均追跡期間10.1年］．

アスピリン群 vs. 非アスピリン群．評価項目：総死亡，心筋梗塞，脳卒中．

アスピリン群 vs. 非アスピリン群．一次評価項目：主要心血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中，総死亡）．

アスピリン群 vs. 非アスピリン群．評価項目：心疾患（致死的あるいは非致死的心筋梗塞），脳卒中．

アスピリン群 vs. 非アスピリン群．一次エンドポイント：主要心血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中）．

アスピリン群 vs. 非アスピリン群．一次評価項目：主要心血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中）の発症．

アスピリンによる一次エンドポイントの発症リスク減少は23％（RR 0.77，95％CI 0.44〜1.36）であった．

アスピリンによる一次エンドポイント発症リスクの有意な減少は認められなかった（RR 0.90，95％CI 0.50〜1.62）．

アスピリンによる一次エンドポイント発症リスクの有意な減少は認められなかった（RR 0.9，95％CI 0.63〜1.29）．

アスピリンは，総死亡（RR0.97，95％CI 0.87〜 1.08），心筋梗塞（RR 0.86，95％CI0.67〜 1.11），脳卒中（ RR0.62，95％CI 0.31〜1.24）の発症リスクを有意に減少しなかった．

アスピリンは，総死亡（RR 0.90，95％CI 0.81〜1.00），心血管疾患死（ RR 0.94，95％CI0.72〜1.23）の発症リスクを減少しなかったが，男性患者のみで解析した場合に心筋梗塞の発症リスクの減少が認められた

（RR 0.57，0.34〜0.94）．

アスピリンによる心疾患（RR0.91，95％CI 0.79〜 1.05），脳卒中（ RR 0.90，95％CI0.71〜1.13）の発症リスクの有意な減少は認められなかった．

アスピリン群による一次エンドポイント発症リスクの有意な減少は認められなかった（HR0.92，95％CI 0.83〜1.02）．

アスピリンによる主要心血管イベントの発症リスクの減少は認められなかった（RR 0.91，95％CI 0.82〜1.00）．

アスピリンによる心血管イベンの発症リスクの減少は認められなかった（RR 0.89，95％CI0.70〜1.13）．

98）Xie M et al, 2014メタアナリシス［レベル 1＋］

99）Ikeda Y et al (JPPP), 2014

RCT 研究のサブ解析［レベル 2］

100）Ong G et al (FDS), 2010

前向きコホート研究のサブ解析［レベル 2］

101）Okada S et al (JPAD), 2011

102）Soejima H et al (JPAD), 2012

103）Hébert et al (CSHA), 2000

アスピリンの一次予防効果を検証した14件のRCT（107,686人）から，糖尿病患者を対象にサブ解析［日本人を対象とした研究を含む］．

動脈硬化リスクファクターを有する 60 歳以上の日本人

（14,464人）を対象に低用量アスピリンの一次予防効果を検証したJPPPに登録された糖尿病患者（4,903人）［日本人］．

FDSに参加した2型糖尿病患者（1,276人）のうち，心血管疾患既往歴のない患者群（651人）．オーストラリア．

動脈硬化性疾患の既往のない日本人2型糖尿病患者（2,539人）を対象として実施されたJPADサブ解析［日本人］．

認知機能低下が存在しない65歳以上のカナダ人（8,623人）を5年間追跡．

アスピリン群 vs. 非アスピリン群．一次エンドポイント：主要心血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中）．性別，糖尿病の有無別にサブ解析．

アスピリン群 vs. 非アスピリン群．一次エンドポイント：複合心血管イベント（心血管疾患死，心筋梗塞，脳卒中）．

アスピリンによる総死亡あるいは心血管関連死亡（心血管疾患死，末梢動脈疾患，突然死）発症リスクを評価［平均11.6年間追跡］．

糖尿病治療法別にアスピリン群（81mg or 100mg）vs. 非アスピリン群．一次エンドポイント：動脈硬化イベント（心血管疾患死，虚血性心疾患，脳卒中，末梢動脈疾患）［追跡期間4.4年（中央値）］．

アスピリンの投与別に，血圧コントロール不良（ 140/90mmHg以上）群vs. 血圧コントロール良好（140/90mmHg未満）群．一次エンドポイント：動脈硬化イベント（心血管疾患死，虚血性心疾患，脳卒中，末梢動脈疾患）［追跡期間4.4年（中央値）］．

脳血管性認知症の罹患率を調査．ケースコントロール研究によりリスクファクターを推定．

すべての症例で解析した場合，アスピリン治療により主要心血管イベント発症リスクの減少

（ RR 0.80，95％CI 0.85〜0.95）を認めた．男性糖尿病患者で心筋梗塞の発症リスクの減少（RR 0.65，95％CI 0.51〜0.82），糖尿病女性で脳卒中の発症リスクの減少（RR 0.77，95％CI 0.63〜 0.93）を認めた．

糖尿病患者のみでの解析で，アスピリンによる一次エンドポイントの発症リスクの抑制効果は認められなかった（RR 0.89，95％CI 0.66〜1.18）．

アスピリンにより総死亡（RR0.53，95％CI 0.28〜 0.98），心血管関連死（ RR 0.30，95％CI 0.09〜0.95）のリスクの減少を認めた．特に，65歳以上あるいは男性でアスピリンによる総死亡リスク減少が認められた．

食事療法（463人）のみ，アスピリンによる一次エンドポイント発症抑制効果が認められた（HR0.21，95％CI 0.05〜0.64］）．

非アスピリン群では，140/90mmHg以上の症例群で有意に一次エンドポイント発症リスクが増加（RR 2.84，95％CI 1.52〜5.52）していたが，アスピリン群では，140/90mmHg以上と未満の2群間で発症リスクの有意な差を認めなかった（ RR 1.64，95％CI0.83〜3.29）．

38,476人・年の観察で2.52（ 95％CI 2.02〜 3.02）人 /1,000人・年が脳血管性認知症が罹患率であり，リスクファクターとしては年齢（OR 1.05），糖尿病（OR 2.15），うつ病（OR2.41）などがあげられた．

104）Ohara T et al (久山町研究), 2011

105）Douiri et al, 2013後ろ向きコホート

［レベル 2］

65歳以上でOGTTを施行した住人（1,017人）を15年間追跡

［日本人］．

脳梗塞患者1,682人の認知機能をフォローアップしたレジストリー研究．脳梗塞3ヵ月をベースラインとして1年後（1,448人），5年後（648人），10年後（200人）．イギリス．

認知症（アルツハイマー型，脳血管型）の罹患率を検証．

治療薬別に認知機能予防効果を評価．

糖尿病では総認知症（ HR1.74，95％CI 1.19〜 2.53），アルツハイマー病（HR 2.05，95％CI 1.18〜3.57），脳血管性認知症（HR 1.82，95％CI0.89〜3.71）が増加した．空腹時血糖に比してOGTT 2時間値がより認知症のリスクとなった．

AFを除いた脳梗塞後では利尿薬（ RR 0.7，95％CI 0.57〜0.＋B1：E11282），ACE阻害薬（ RR 0.8，95％CI 0.64〜0.98），アスピリンとジピリダモール併用（RR 0.8，95％CI0.68〜1.01），スタチン（RR0.9，95％CI 0.76〜1.06），これらの併用療法（RR 0.55，95％CI 0.4〜0.77）

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