Un año con Denosumab

¿Que resultados tuvimos?¿Que resultados tuvimos?

Dr. Marcelo Sarli

Ateneo IDIM

5/6/2013

Superfamilia del TNF 11.

Denosumab for treatment of postmenopausal osteoporosisChitre M, Shechter D, Grauer A.Am J Health-Syst Pharm. 2011; 68:1409-18

Mecanismo de acción

del Denosumab.

Denosumab for treatment of postmenopausal osteoporosisChitre M, Shechter D, Grauer A.Am J Health-Syst Pharm. 2011; 68:1409-18

EficaciaEficacia

Denosumab for Prevention of Fractures in

Postmenopausal Women with OsteoporosisSteven R. Cummings, M.D., Javier San Martin, M.D., Michael R. McClung, M.D.,

Ethel S. Siris, M.D., Richard Eastell, M.D., Ian R. Reid, M.D.,

Pierre Delmas, M.D., Ph.D., Holly B. Zoog, Ph.D., Matt Austin, M.S.,

Andrea Wang, M.A., Stepan Kutilek, M.D., Silvano Adami, M.D., Ph.D.,

Jose Zanchetta, M.D., Cesar Libanati, M.D., Suresh Siddhanti, Ph.D.,

and Claus Christiansen, M.D., for the FREEDOM Trial*

N Engl J Med 2009;361:756-65.

• Trabajo prospectivo, doble ciego y controlado con Placebo

• Se incluyeron 7868 ♀ 60 – 90 años T score en columna ó cuello femoral < -2.5 y >-4.en columna ó cuello femoral < -2.5 y >-4.

• Denosumab 60 mg/SC c/seis meses ó placebo durante 3 años.

• Objetivo primario evaluar reducción del riesgo de fracturas vertebrales y secundario de cadera y no vertebrales.

Denosumab for Prevention of Fractures in

Postmenopausal Women with OsteoporosisSteven R. Cummings, M.D., Javier San Martin, M.D., Michael R. McClung, M.D.,

Ethel S. Siris, M.D., Richard Eastell, M.D., Ian R. Reid, M.D.,

Pierre Delmas, M.D., Ph.D., Holly B. Zoog, Ph.D., Matt Austin, M.S.,

Andrea Wang, M.A., Stepan Kutilek, M.D., Silvano Adami, M.D., Ph.D.,

Jose Zanchetta, M.D., Cesar Libanati, M.D., Suresh Siddhanti, Ph.D.,

and Claus Christiansen, M.D., for the FREEDOM Trial*

N Engl J Med 2009;361:756-65.

Resultados

↓68%

↓40%

↓20%

DEXA

↑9.2%

↑6%↑6%

Laboratorio

Five Years of Denosumab Exposure in Women With

Postmenopausal Osteoporosis: Results From the

First Two Years of the FREEDOM ExtensionPapapoulos S, Chapurlat R, Libanati C, Brandi ML, Brown J,

Czerwin´ ski E, Krieg M, Man Z. et al

Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 27, No. 3, March 2012, pp 694–701

DEXA

Laboratorio

Incidencia de

nuevas fracturas

Efectividad en

grupos de riesgo

• ♀ > 70 años, TS < -3 ó Fx prevalentes.

• ↓ Riego Fx de cadera (48%; 95 CI 9, 71; p=0.0208).

• ↓ Riego nueva Fx vert. (65%; 95 CI 53, 74; p=0.0001).

• No reduccion del riesgo en FX no vertebrales.

• > 75 años ↓ Riego Fx cadera (62%; 95 CI 22, 82; p=0.0065).• > 75 años ↓ Riego Fx cadera (62%; 95 CI 22, 82; p=0.0065).

• TS CF < -2.5 ↓ Riego Fx cadera (47%; 95 CI 8, 70; p=0.0227).

• 2 ó mas fx previas ó Fx moderada ó severa ↓ Riego nueva Fx

vertebral (55%; 95 CI 31, 71; p=0.002).

Boonen S, McClung M, Minisola S, et al. Effect of denosumab on the incidence of hip, new vertebral, and nonvertebral fractures over 3 years among postmenopausai ¡ women with higher fracture risk: a subgroup analysis from I the FREEDOM study [abstract no. A09001311]. 31st Annual Meeting of the American Society for Bone andMineral Research; 2009 Sep 11-15; Denver (CO)

Denosumab treatment for 6 years mantains low fracture incidence in women >

75 years with posmenopausal osteoporosis .

Papapulos S et al.

Onteoporos Int (2013) 24 (suppl 1) :S 45.

0

2

4

6

8

Nueva fractura vertebral

0

2

4

6

8

10

> 75 años

Placebo DMAB LTDMAB

3.5%2.3%

7.2%

Placebo DMAB LTDMAB

3.6%3.1%

8.6%

01 2 3

0

2

4

6

8

1 2 3

Fracturas no vertebrales

01 2 3

0

2

4

6

8

10

1 2 3

> 75 años

Placebo DMAB LTDMAB Placebo DMAB LTDMABPlacebo DMAB LTDMAB

Placebo DMAB LTDMAB

3.8%

6.5%8%

Placebo DMAB LTDMAB

5.4%

7.9%9%

Denosumab treatment for 6 years mantains low fracture incidence in women >

75 years with posmenopausal osteoporosis .

Papapulos S et al.

Onteoporos Int (2013) 24 (suppl 1) :S 45.

> 75 añosFracturas de Cadera 2.3%

1.2%

0

0,5

1

1,5

2

2,5

1 2 30

0,5

1

1,5

1 2 3

Placebo DMAB LTDMAB Placebo DMAB LTDMAB

1.2%

0.9%0.4%0.7% 1%

Denosumab vs Alendronato

Denosumab: A Review of its Use in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis.Moen M, Keam S.Drugs Aging 2011:28(1).

Otras Ventajas Denosumab

respecto a los Bisfosfonatos.

The role and efficacy of denosumab in the treatment ofosteoporosis: an update.Charopoulos I, Orme S, Giannoudis P.Expert Opin. Drug Saf. (2011) 10(2):205-217

SeguridadSeguridad

Efectos adeversos

Efectos adversos severos• There were no atypical femoral fractures.

• Two oral AEs (bone necrosis and osteomyelitis) were adjudicated as consistent with ONJ. Both lesions healed completely: one within 137 days and the other within 227 days. In one woman, healing occurred within the 6-month dosing interval and she continued to receive denosumab (two further doses) without further oral events. receive denosumab (two further doses) without further oral events. In the other woman, healing occurred after the 6-month dosing interval and denosumab was permanently discontinued

• There was only one serious skin infection (erysipelas) in the cross-over group.

Physiology and Phamacology of nonbisphosphonate Drugs implicates in osteonecrosis of the jaws.

Troeltzsch, M; Woodlock, T; Kriegelstein, S; Steiner, T; Messlinger, K; Troeltzsch, M.

•

J Can Dent Assoc 2012;78:c85

Osteoneccrosis of the jaw after osteoporosis therapy with Denosumab following long-term bisphosphonate

therapy.

Rachner T, Platzbecker U, Felsenberg D, Hofbauer L.

Mayo Clinic Proceedings 88 (4): 418-419. Abril 2013.

• Mujer de 75 años.

• Osteoporosis con fracturas previas. Había recibido previamente Alendronato 70 mg/semana durante 3 años. Había sido tratada con corticoides por colitis ulcerosa. Tenia una FG 50 ml/minuto y anemia crónica.ulcerosa. Tenia una FG 50 ml/minuto y anemia crónica.

• FRAX 28% de riesgo de fractura a 10 años.

• Luego de un procedimiento dentario, a los dos meses de la dosis de Denosumab desarrolla la osteonecrosis de mandíbula.

Osteoneccrosis of the jaw after osteoporosis therapy with denosumab following long-term bisphosphonate

therapy.

Rachner T, Platzbecker U, Felsenberg D, Hofbauer L.

Mayo Clinic Proceedings 88 (4): 418-419. Abril 2013.

• Of the 1196 cases of ONJ in the registry, 86 were associated with osteoporosis treatment in the absence of cancer. All the patients had received bisphosphonates, including alendronate in 63% (n=54), ibandronate in 14% (n=12), and zoledronic acid in 11%(n=9). More than half of the patients (50 of 86 [58%]) underwent invasive dental or jaw bone procedures preceding the development of ONJ. Mean bisphosphonate exposure before ONJ diagnosis was of ONJ. Mean bisphosphonate exposure before ONJ diagnosis was 31 months (range, 1-102 months). Thirty-five of 86 patients (41%)had 1 or more comorbidities, such as current systemic glucocorticoid therapy (n=22; 26%), chronic obstructive lung disease or current smoking (n=8; 9%), diabetes mellitus (n=5; 6%), or hematologic disorders (n=6; 7%), as described in the present case.

A Case of an Unusual Subtrochanteric Fracture in a Patient Receiving Denosumab.Paparodis, R¹; Buehring, B; Pelley, E; Binkley, N

Endocrine Parctice

2013. DOI:10.4158/EP12367.CR

• Mujer caucásica de 81 años con diagnostico de HPP (Calcemias 9.8-10.7).

• Fractura de muñeca a los 57 años.

• Menopausia 50 años, 22 años HRT.

• T score en cadera -1.8.• T score en cadera -1.8.

• Frax para fracturas mayores 22% y para fractura de cadera 5.3%.

• Por creatinina elevada se decidió no tratar con bisfosfonatos.

• A los seis meses de una dosis de Denosumab desarrollo dolor en ingle derecha.

Estudios complementarios

Conclusiones

• Reduce la incidencia de fracturas aun en pacientes de

alto riesgo.

• Efectiva hasta 5 años de tratamiento.

• Superior a los bisfosfonatos en la respuesta • Superior a los bisfosfonatos en la respuesta

densitométrica, farmacodinamia y adherencia al

tratamiento.

• Bien tolerada y baja tasa de efectos adversos.

Prolia IDIM

Pacientes

• 86 pacientes tratados. (2 ♂ y 84 ♀)

• 35 ♀ Tratadas durante un año con Prolia.

• Edad: 65.70 ± 9.25. (r: 51 / 86 años).

• Menoage: 47.48 ± 5.82 (r 30 / 59 años).• Menoage: 47.48 ± 5.82 (r 30 / 59 años).

• DEXA Columna: 0.840 ± 0.111.

• T Columna -2.94 ± 0.88 (r - 4.70 / -0.60).

• DEXA C F: 0.711 ± 0.09.

• T CF: -2.27 ± 0.71 (r -3.66 / -0.90).

Pacientes

• 40% virgen de tratamiento

• 60% pretratados con Bisfosfonatos orales e

intravenosos, PTH y Estroncio.

• 21 pacientes sin fracturas y 14 pacientes con • 21 pacientes sin fracturas y 14 pacientes con

30 fracturas (22 vertebrales, 5 muñecas, 1

cadera, 1 humero, 1 calcaneo)

Diferencias de

las poblaciones.

FREEDOM IDIM

N 3902 35

Edad (años) 72.3 ± 5.2 65.70 ± 9.25

T Col -2.82 ± 0.70 -2.94 ± 0.88

T CF -1.89 ± 0.81 -2.27 ± 0.71

% FX Vert. 23.8 20

Vitamina D 23.1 ± 11.7 29.71 ± 10.3

% pretratadas 0 60

DEXA

Región DMO Basal (g/cm2) T Basal DMO año (g/cm2) T año P

Columna 0.840 ± 0.111 -2. 94 ± 0.88 0.904 ± 0.115 -2.40 ± 0.91 0.0000Columna 0.840 ± 0.111 -2. 94 ± 0.88 0.904 ± 0.115 -2.40 ± 0.91 0.0000

Cuello 0.711 ± 0.09 -2.27 ± 0.71 0.742 ± 0.089 -1.90 ± 0.71 0.0000

Variación de la DMO

∆DMO % Rango

Columna 6.95 ± 4.47 -1.04 / +13.19Columna 6.95 ± 4.47 -1.04 / +13.19

Cuello 4.57 ± 5.29 -5.86 / +18.39

Efecto del pretratamiento con

bisfosfonatos

Con Bifosf. Sin Bisfosf. p

∆DMO Col 6.68 ± 4.07 8.28 ± 4.53 0.38∆DMO Col 6.68 ± 4.07 8.28 ± 4.53 0.38

∆DMO CF 4.98 ± 5.79 2.71 ± 4.55 0.26

∆ DMO % IDIM vs. literatura a un año.

∆DMO % Col ∆DMO % CF

FREEDOM 5.7 3

DECIDE 5.3 2.4

IDIM 6.95 ± 4.47 4.57 ± 5.29

Cambios en ß crosslaps

Variaciones del NTX

500427.10 ± 259.66

0

100

200

300

400

500

1 2 3 4

Tiempo en meses

NTX

Pla

mat

ico

B 3 m 6 m

427.10 ± 259.66

51.34 ± 22.68

35.03 ± 21.34 89.67 ± 64

P 0.049 P 0.0074 P 0.0000

año

Variaciones de la

Osteocalcina

Variaciones de la BGP

20

25

BG

P P

lasm

atic

a

25.13 ± 10.20

0

5

10

15

20

1 2 3 4

Tiempo en meses

BG

P P

lasm

atic

a

B 3 6 12

12.91 ± 3.64

12.27 ± 9.71

8.72 ± 1.93

p 0.0013 p 0.06 p 0.038

Cambios en la PTHi

Variaciones de la PTH

80

PTH

i Pla

mat

ica50.39 ± 6.76

0

20

40

60

80

1 2 3 4

Tiempo en meses

PTH

i Pla

mat

ica

B 3 6 12

50.39 ± 6.76

52.70 ± 20.46

63.32 ± 11.94

61.45 ± 10.45

p ns p 0.01 p 0.001

Cambios en la FAL

Variaciones de la FAL

150

200

FAL

Pla

smat

ica

164.53 ± 42.42

125. ± 10.45

0

50

100

150

1 2 3 4

Tiempo en meses

FAL

Pla

smat

ica

B 3 6 12

p ns p ns p 0.0001

141.53 ± 31.15 114.13 ± 32.10

Efectos adversos

• 6/86 pacientes (6.97%).

• Edema bipalpebral.

• Prurito (Urticaria?).

• Aumento de la infecciones respiratorias.• Aumento de la infecciones respiratorias.

• Osteonecrosis de mandíbula (1 caso).

• Celulitis (1 caso).

• Aftas en boca con la administración.

Efectos adversos IDIM vs. literatura

Trabajo % efectos adversos

FREEDOM 4.28

F. EXT Long Term 5.79

F. EXT Crossover 6.10

IDIM 6.97

Conclusiones

• La DMO en columna y CF aumentó significativamente luego de un año de tratamiento con Denosumab.

• Los marcadores de recambio óseo disminuyeron de manera rápida y significativa y permanecieron asi a lo largo del tratamiento.

• El pretratamiento con bisfosfonatos no alteró la • El pretratamiento con bisfosfonatos no alteró la respuesta densitométrica.

• La medicacion fue bien tolerada.

• La eficiencia y tolerancia al tratamiento fue similar a la reportada en la literatura.

Muchas gracias por su Muchas gracias por su atención.