UMAE HOSPITAL DE PEDIATRÍA

Dr Jorge David López Palomera

PUBERTAD PRECOZ

ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁTRICA

PUBERTAD

Fenómeno biológico complejo a través del cual se

desarrollan:

Caracteres sexuales secundarios, se

obtiene la maduración sexual

completa y se alcanza la talla

adulta

Parent . Endocr Rev. 2003:668-93

PUBERTAD

Neurorregulación

Aumento en la secreción y la pulsatilidad de hormona liberadora de gonaotropinas.

Silveira y cols. Genetic basis for GnRHdependent pubertal

disorders in humans. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:30-8.

PUBERTAD

NORMAS DESCRIPTIVAS DE TANNER

Registro sutil de progresión de

caracteres sexuales secundarios

Carel JC, Precocious puberty and statural growth. Human Reprod Update. 2004;10:135—47.

ESTADIOS DE TANNER EN LAS NIÑAS

ESTADIO DE TANNER EN EL NIÑO

CAMBIOS

NIÑA

• Desarrollo MAMARIO.

• Velocidad de crecimiento acelerada.

• Vello púbico

• Agrandamiento labios mayores y menores.

• Útero: Aumento de proporciones

NIÑO

• Tamaño TESTICULAR, primera indicación

• Espermaquiuria

• Crecimiento repentino

• Composición corporal

Carel JC, Precocious puberty and statural growth. Human Reprod Update. 2004;10:135—47.

Crecimiento repentino

• Hormonas tiroideas, GH, estrógenos

• Incremento en secreción GH e IGF-1

• Maduración condroicitos y osteoblastos

Incremento de velocidad de crecimiento

Carel JC, Precocious puberty and statural growth. Human Reprod Update. 2004;10:135—47.

REGULACIÓN HORMONAL

• Hipotálamo regula gonadotropina hipofisiaria

• Pulsos GnRH a sistema hipofisiario portal a las 20 SDG

Control secreción GnRH proviene del generador de pulsos en

hipotálamo, núcleo arqueado

Sensible a

retroalimentación d

esteroides sexuales e inhibina

Ojeda et al. Gene networks and the neuroendocrine regulation of

puberty. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:3-11.

Regulación hormonal…

Mujer

Hombre

LH

FSH

LH

FSH

Teca=andrógeno

Ovulación

Granulosa=estrógenos

Inhibina

Leydig: Testosterona

Sertoli Inhibina

Ojeda et al. Gene networks and the neuroendocrine regulation of

puberty. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:3-11.

Ojeda et al. Gene networks and the neuroendocrine regulation of

puberty. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:3-11.

Regulación hormonal

VIDA FETAL A NACIMIENTO:

FETO:

Meseta a mitad de gestación, disminuyen gradualmente hasta el

parto

-NACIMIENTO:

Elevación transitoria de estradio en la niña, testosterona en el niño,

hasta los 2 años de edad.

Ojeda et al. Gene networks and the neuroendocrine regulation of

puberty. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:3-11.

Regulación hormonal…

PAUSA JUVENIL-MÍNIMA SECRECIÓN GnRH:

-Concentración baja, pero pulsátil

AUMENTO PERIPUBERAL DE GnRH:

-Aumento de secreción endógena GnRH

-Menor sensibilidad a retroalimentación negativa

Silveira y cols. Genetic basis for GnRHdependent pubertal

disorders in humans. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:30-8.

Activación

• KISS 1 Codifica metastina

(kisspeptina)

Agonista endógeno

GPR54

Activa neuronas productoras GnRH

GABA N-metil-D-aspartato

Hipotálamo Ganglios basales

Silveira y cols. Genetic basis for GnRHdependent pubertal

disorders in humans. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:30-8.

PUBERTAD

.

Secreción pulsátil de GnRH

Hipotálamo

Gonadotropo hipófisis anterior

FSH LH

Teca

Cél, Leydig

Cél. Granulosa

Cél. Sertoli

Silveira y cols. Genetic basis for GnRHdependent pubertal

disorders in humans. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:30-8.

DEFINICIONES

Caracteres sexuales secundarios a una edad no fisiológica:

– < de 8 años en niñas

– < de 9 años en niños

• Pubertad adelantada – Inicio del desarrollo

puberal alrededor de 8 años en niñas y 9 en niños

Vargas F, FuentesMA, Lorenzo L,MarcoMV,Martínez-AedoMJ,RuizR. Pubertad precoz. Protocdiagnterpediatr.2011;1:193-204

Repercusión en la talla

Testículos de 4 cc o > de 2,5 cm de longitud antes de los 9 años.

• Vello púbico en estadio P2 antes de los 9 años.

Tanner M2 antes de los 8 años. •

Vello púbico o P3 antes de los 8,5 años. •

Menarca antes de los 9,5 años

Ortiz Picón, MD - Álvaro Barrera Prada, MD - Mauricio Coll Barrios, MD: Pubertad precoz; CCAP Volumen 7 Número 2

PUBERTAD PRECOZ

Cambios relacionados con la pubertad

NIÑAS. - 8 años

NIÑOS -9 años

1/6000 niños Femenino-masculino 10:1

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

PUBERTAD PRECOZ

• Efecto de hormonas sexuales por activación de eje hipotalámico-hipofisiario:

• Aumento de horaw2222222222222223monas por vía no hipotalámica

CENTRAL

PERIFÉRICA

Teilmann. Prevalence and incidence of precocious pubertal development in Denmark: an epidemiological study based on national registries. Pediatrics. 2005;116:1323—8.

Epidemiologìa

Relación 10 : 1

Prevalencia 0.2 0.05

Tasa de Incidencia 10/ 1 000 000 1/ 1 000 000

Edad inicio 50% 6-7 años

45% 2-5 años

Idiopática 95% 50%

Orgánica < 5% 50%

Patología

endocraneal

8-30% 30-90%

Teilmann. Prevalence and incidence of precocious pubertal development in Denmark: an epidemiological

study based on national registries. Pediatrics. 2005;116:1323—8.

PUBERTAD PRECOZ

VARIANTES DESARROLLO PUBERAL PREMATURO

TELARCA: Crecimiento mamario benigno, pero 14% pubertad precoz.

PUBARCA: Vello púbico,axilar, talla alta.

MENARCA: Sangrado transvaginal sin otro

cambio puberal

Berberoglu Merih, Precocious Puberty and Normal Variant Puberty; J Clin Rese Ped Endo, 164-174, 2009

PUBERTAD PRECOZ CENTRAL

Regulador kisspeptina –GPR 54, complejo de señales que activan a neuronas productoras de

GnRH

Activación prematura del eje hipotalámico-hipofisiario-gónada.

PUBERTAD CENTRAL

Cambios físicos y pruebas de laboratorio con cambios progresivos de pubertad

normal, pero a edad temprana.

Predomina en niñas.

En ellas usualmente no afectación neurológica

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

ETIOLOGÍA

Niñas

Niños

Trastorno de estimuladores e

inhibidores. Idiopática 75%

Tumores SNC, meningitis,

meningioma, radioterapia

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

ETIOLOGÍA

Alteración en componentes que regulan el eje; gen GPR 54 y si activador

Estado nutricional (obesidad, alimentación, ejercicio físico)

Daño por afección neurológica

Tumores SNC: Causa común en niños; (glioma, ependimoma, astrocitoma).

Ojeda et al. Gene networks and the neuroendocrine regulation of

puberty. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:3-11.

ETIOLOGÍA..

Peso bajo al nacer: Hiperinsulinemia hiperanrogénica..adrenarca

Hipotiroidismo: Desarrollo mamario y sangrado transvaginal; probable

señalización cruzada TSH-FSH

Consumo inadvertido de hormonas

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

EVALUACIÓN

Historia clínica detallada

Examen físico minucioso (Estadios de Tanner)

Peso, Talla, IMC, velocidad de crecimiento, relación de segmentos

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

DIAGNÓSTICO

Considerar patología subyacente para abordaje

integral.

Talla alta (crecimiento transitorio)

Edad ósea, diferencia mayor a 2 años.

DIAGNÓSTICO

Laboratorio= Nivel de activación de gonadotropinas y esteroides sexuales

Niveles de gonadotropinas basales

Perfil tiroideo, niveles de Dehidroepiandrosteron., 17 hidroxiprogesterona.

Pruebas dinámicas

DX POR IMÁGENES

• Gran utilidad: Etiología, efectividad y duración del tratamiento.

• EDAD ÓSEA:

Rx carpo falángica, Greulich y Pyle

Edad ósea avanzada

Velocidad crecimiento acelerada

Inicio puberal temprano

SOSPECHA DIAGNÓSTICA

Chalumeau et al. Selecting girls with precocious puberty for brain imaging:

validation of european evidence-based diagnosis rule. J Pediatr. 2003;143:445-50.

Dx por imagen..

• EDAD ÓSEA en TODO paciente de reciente dx.

- Repetir según evolución 6 a 12 meses, valorar progresión y eficacia terapéutica.

Atlas de Greulich y

Pyle

Método de Tanner-

Whitehouse

Tablas de Bayley y

Pinneau (predicción

talla final)

Chalumeau et al. Selecting girls with precocious puberty for brain imaging:

validation of european evidence-based diagnosis rule. J Pediatr. 2003;143:445-50.

Ultrasonido Pélvico

-Tamaño y volumen de Útero y ovarios

<6años: útero mayor de 3.1 cm

6-8 años: útero mayo de 3.8cm

Ultrasonido Mamario

-Reservado cuando no es posible

distinguir

entre botón mamario y adipomastia.

Resonancia Magnética

•Varones

• “Niñas <6años con Estradiol > pc 40”

S = 100% / E = 39%

• Reducción de 1/3 de estudios

Pruebas de imagen

Chalumeau et al. Selecting girls with precocious puberty for brain imaging:

validation of european evidence-based diagnosis rule. J Pediatr. 2003;143:445-

50.

DX POR LABORATORIO

NIVELES BASALES DE GONADOTROPINAS.

-LH:

Útil en técnicas de tercera generación (inmunofuorometría).

Dificultad para diferenciar valores prepuberales y puberales

-FSH:

Poca utilidad. Guarda relación con FSH.

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

Dx por laboratorio…

• ESTRADIOL SÉRICO:

No diferencían con pubarca o telarca aisladas, poca sensibilidad diagnóstica.

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

PRUEBAS DINÁMICAS

LHRH: Hormona liberadora de gonadotropinas

Estimula la secreción de reserva hipofisiaria

No puede analizarse en

suero…

Aplicación exógena de GnRH

(análogos)

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

PRUEBA GnRH

Muestreo 30, 60, 90, 120 min; lactantes 30 y 60 min

Administración rápida GnRH, menos de 5 seg; niños 25 a 100mcg/m2.

1 o 2 muestreos basales FSH-LH, 15 min previo a fármaco. 4 ml

Ayuno

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

Qué nos indica?

Un eje HHG activado:

Estímulo aislado con

LHRH y predomina la respuesta FSH

Eje activado:

Respuesta de LH y FSH,

habitualmente por encimade 10 mUI/mL,

predomina LH.

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

TEST DE LEUPROLIDE

• Se administran 500 mcg sc (20 mcgkg)

• Se debe determinar:

- 0 y 24 hr: LH, FSH, estradiol, 17 OHP

- 3 hr: FSH y LH

Relación LH-FSH Mayor a 0.35

niñas

Mayor a 0.35, nilos

Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.

Algoritmo diagnóstico

TRATAMIENTO

• Detener cambios

• Evitar crecimiento acelerado

• Frenar desarrollo sexual, evitar maduración ósea.

OBJETIVOS

Carel JC. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009;123:752—62.

TRATAMIENTO

• Inhibidores GnRH: Agonistas y antagonistas

• ANTAGONISTAS:

-Cetrotide, Genirelix

Impiden unión GnRH a receptores: Reprime FSH y LH.

Requiere mantener receptores ocupados = Altas dosis.

Carel JC. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009;123:752—62.

TRATAMIENTO

• AGONISTAS GnRH.

Afinidad receptor GnRH

-Efecto sobreactividad, primero liberan FSH y LH, agotamiento o «insensibilidad de la hipófisis».

Leuprolide, buserelina, goserelina, nafarelina.

Carel JC. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009;123:752—62.

Pronóstico de talla con análogos GnRH

Edad Inicio tratamiento Ganancia sobre

predicción de Talla

< 6 años 10 cm

6-7 5 cm

8-10 Sin diferencia

Carel JC. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009;123:752—62.

• Prospectivo, observacional

• Seguimiento 49 niñas y 6 niños

• 30 niñas y 4 niños llegaron o sobrepasaron talla final adulta

• Se concluye efecto benèfico de leuprorelina sobre el crecimiento

• Revisión de estudios randomizados en población latinoamericana y europea

• Variación den predicción de talla final adulta

• En gran porcentaje de pacientes los análogos de GnRH detienen la velocidad de crecimiento al grado de comprometer talla final adulta.

Criterios de suspensión de tratamiento

análogos GnRH

Femenino Masculino

Edad ósea 12 años 13 años

Edad cronológica 11 años 12 años

Carel JC. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone

analogs in children. Pediatrics. 2009;123:752—62.

Efectos adversos •Eritema / Abscesos / infección local

•Urticaria

•Sangrado trans-vaginal 1er mes de tratamiento

•Calor /rubor / Cambios de humor

• Cambios en el IMC

Estudios Heterogéneos Retrospectivos