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Tumorerkrankungen -
Welche Bedeutung hat das Immunsystem?
28. Mai 2014
Dr. Volker von BaehrInstitut für Medizinische Diagnostik Berlin - Potsdam MVZ GbR, Berlin
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, info@inflammatio.de
Gibt es eine "Immune surveillance„ ?
Pro:- höhere Tumorfrequenz bei alten Menschen und Kindern(d.h. in Phasen reduzierter Immunkompetenz)
- einige Tumore kommen bei AIDS Patienten gehäuft vor(Kaposi-Sarkom, Cervix-Ca, Lymphome)
- erhöhte Tumorhäufigkeit nach langandauernder Immunsuppression- spontane Tumorregressionen kommen vor- Tumore enthalten typischerweise Infiltrate von Lymphozyten- deutliche Infiltrate erhöhen die Überlebensdauer
Contra:- bei bekannten Immundefizienzen (z.B. Athymie in der Maus, AIDS) nur erhöhte Inzidenz Virus-assoziierter Tumore, nicht aber soliderTumore
- Trotz sehr gutem Immunstatus können sich Tumore entwickeln oderprogressiv wachsen.
Statistisch gesehen haben transplantierteimmunsupprimierte Patienten eine um den Faktor dreihöhere Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken
C. M. Vajdic et al. Int J Cancer. 2009 Oct 15;125(8):1747-54
Nach zehn Jahren Immunsuppression beträgt dieWahrscheinlichkeit an Krebs zu erkranken 20 %.
Kapoor et al.: Drugs 68, 2008, S. 11–19
Entwickeln immunsupprimierte Patienten mehrTumore?
Dies gilt vor allem für viral bedingte Krebserkrankungen, wie:
Kaposi-Sarkom (HHV-8)Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphom (EBV)Leberkrebs (HCV und HBV)Zervix-, Vulva und Vaginalkarzinom (Humane Papillomviren)
aber auch für solide Tumoren wie kolorektales Karzinom,Nierenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, multiplesMyelom, Leukämie und das maligne Melanom.
A. Gutierrez-Dalmau et al. Drugs 67, 2007, S. 1167–1198.
Teilweise wurde nach dem Absetzen der Immunsuppressioneine Rückbildung der Malignome beobachtet (z.B. malignesMelanom)
T. E. Starzl et al. The Lancet 8377, 1984, S. 583-587
Vajdic CM, van Leeuwen MT Cancer incidence and risk factors after solid organtransplantation. Int J Cancer. 2009 15;125:1747-54.
Krebsinzidenz bei Langzeitimmunsuppression(Patienten nach allogener Nierentransplantation)
nach Birkeland, S.A. et al. Int. J. Cancer 60, 183-189 (1995)
Prävalenzunter Immunsuppr. Normalbevölkerung Odds-Ratio
Haut (ohne Melanom)Endokrine Drüsen
Mundhöhle, Pharynx
Cervix, Vulva, Vagina
NH-Lymphome
Niere/ UreterHarnblaseKolon/ RektumLungeGehirn
ProstataMelanomMamma
127
22
30
3925
2632
383010
711
15
5,1
1,6
2,1
3,62,4
4,73,5
10,512,54,1
4,15,2
13,6
24,7
13,8
14,3
10,810,3
5,59,1
3,62,42,4
1,72,1
1,1
Systematic review of melanoma incidence and prognosis in solid organ transplant recipients. Dahlke E., Transplant Res. 2014 May 6;3:10.
Eine klare Beziehung zeigt sich zwischen chronischer Entzündung und Krebs
Erreger-bedingt (Bsp.)Human Papillomavirus Cervixcarzinom
H. pylori – Gastritis Magenkarzinom/ MALT-Lymphom
HBV, HCV Leberkarzinom
HHV8 Kaposi-Sarkom
Andere Reizfaktoren (Bsp.)UV-Licht Basaliom, Spinaliom der Haut
?? chronisch entzündliche Darmerkrankungen Kolonkarzinom
Zigarettenrauch, Asbest Bronchialkarzinom
Warum ist Chronische Entzündung ein Risikofaktor für Malignomentstehung ?
Zelluntergang Zelluntergang
Zellproliferation DNS-Synthese Mutationsrate
Krebsrisiko
Die genetische Instabilität der Tumorzellen bewirkt das Versagen der Immunabwehr
EliminierungsphaseDas Immunsystem erkennt potenzielle Tumorzellen und zerstört sie. Auslöser sind auffällige Veränderungen der Krebszellen, die als Tumorantigene vom Immunsystem erkannt werden.
GleichgewichtsphaseDie Beseitigung der Tumorzellen gelingt nicht vollständig, weil bei einigen Tumorzellen auffällige (antigene) Eigenschaften verloren gehen. Diese Zellen verändern sich in einer Art Ausleseprozess weiter ("Immun-Editing„).
Entkommensphase ("Immun-Escape„)Die Mehrzahl der sich weiter teilenden Tumorzellen hat Veränderungen „angesammelt“, um der Aufmerksamkeit des Immunsystems ganz zu entgehen. Der Tumor kann nun ungehindert wachsen.
aus: Dunn et al., Nature Immunology 3, 991-998, 2002
30 Verdopplungen 3 Verdopplungen 7 Verdopplungenmaximal ertragbareTumormasse
Ausgangs-tumorzelle
Metasta-sierung
1g ~ 109 Zellen >10g ~ 1010 Zellen 1kg ~ 1012 ZellenMikrotumor
(Frühdiagnose !)Klinischer Tumor Endstadium
Die Bedeutung der Immunabwehr ist in der frühen Phase und im Moment der Metastasierung am größten
Tumoren können der Immunüberwachung auf verschiedene Weise entgehen (Immun-Escape)
1. Tumorzellen zeigen typische Tumorantigene nicht mehr auf ihrer Oberfläche
2. Tumorzellen können regulatorische T-Zellen ("Tregs") mobilisieren. Diese unterdrücken normalerweise unerwünschte Immunreaktionen gegen körpereigene Zellen. Werden sie von Tumorzellen aktiviert, unterdrücken sie die Immunantwort auch gegen Krebs.
3. Tumorzellen fehlen weitere, verstärkende Signale, die für die Immunantwort wichtig sind (ko-stimulierende Moleküle).
4. Tumorzellen sezernieren immunsuppressive Mediatoren (z.B. TGF-beta)
5. Tumorzellen können eine physikalische Barriere errichten.
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(krebsartig) entartete, infizierte und gealterte körpereigene Zellen effektiv erkennen undeliminieren
intakte körpereigene Zellen erkennen aber tolerieren
Zum Teil sogar dann, wenn sie infiziert (z.B. mit Herpes-viren) oder strukturell und funktionell modifiziert sind (z.B. durch toxische Metalle)
Das Immunsystem muss:
Das Immunsystem fährt einen Balanceakt !
Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem
Monozyten GewebemakrophagenGranulozyten
- Neutrophile (PMN)- Eosinophile- Basophile
MastzellenNatürliche Killerzellen
T-Lymphozyten
(angeboren) (erworben, lernfähig)
Zelluläres Immunsystem
Humorales ImmunsystemDefensineOpsonineKomplementsystem
Antikörper
CD4-Lymphozyten(Helferzellen)
CD8-Lymphozyten
TH1-Helferzellen
TH2-Helferzellen
CD25+/CD127- Treg-Zellen
CD8+CD28+ zytoxischeT-Zellen (CTL) CD8+CD28-suppressorische T-Zellen
TH17-Helferzellen
B-Lymphozyten
CD4
CD8
Jede Körperzelle wird permanent vom Immunsystem kontrolliert.
Zellen die „bekannte“ körpereigene Antigene präsentieren, werden nicht angegriffen, weil die entsprechenden T-Lymphozyten in der Reifungsphase negativ selektioniert wurden
Intaktes zelleigenes Protein
IFN-PerforineGranzyme
Infizierte Zellen werden vom Immunsystem in der Akutphase erkannt .........
CD8+/CD28+
CD4
CMV-Virus
IFN-PerforineGranzyme
... und angegriffen
CD8
CD4
CMV-VirusIFN-PerforineGranzyme
IFN-PerforineGranzyme
CD4
CMV-Virus
... aber in der chronischen Phase in der Regel toleriert
IFN-PerforineGranzyme
CD4Treg
TGF-IL-10
CD8+/CD28+
IFN-PerforineGranzyme
Das gleiche passiert bei Tumorzellen
CD8
CD4
Transformation
IFN-PerforineGranzyme
Die Tumorzelle wird im Idealzustand eliminiert
CD8
CD4
Transformation
IFN-PerforineGranzyme
IFN-PerforineGranzyme
.... oder nicht, wenn Treg-Zellen diese Immunantwortverhindern
CD8
CD4
Transformation
IFN-PerforineGranzyme
CD4Treg
TGF-IL-10
Interpretation des zellulären Immunstatus im Rahmen immunstimulierender Therapien bei
Tumorpatienten
11. Juni 2014, 15:00 Uhr
Dr. rer. nat. Cornelia Doebis
Mehr dazu in 14 Tagen
Tumoren können der Immunüberwachung auf verschiedene Weise entgehen (Immun-Escape)
1. Tumorzellen zeigen typische Tumorantigene nicht mehr auf ihrer Oberfläche
2. Tumorzellen können regulatorische T-Zellen ("Tregs") mobilisieren. Diese unterdrücken normalerweise unerwünschte Immunreaktionen gegen körpereigene Zellen. Werden sie von Tumorzellen aktiviert, unterdrücken sie die Immunantwort auch gegen Krebs.
3. Tumorzellen fehlen weitere, verstärkende Signale, die für die Immunantwort wichtig sind (ko-stimulierende Moleküle).
4. Tumorzellen sezernieren immunsuppressive Mediatoren(z.B. TGF-beta)
5. Tumorzellen können eine physikalische Barriere errichten.
Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem
Monozyten GewebemakrophagenGranulozyten
- Neutrophile (PMN)- Eosinophile- Basophile
MastzellenNatürliche Killerzellen
T-Lymphozyten
(angeboren) (erworben, lernfähig)
Zelluläres Immunsystem
Humorales ImmunsystemDefensineOpsonineKomplementsystem
Antikörper
CD4-Lymphozyten(Helferzellen)
CD8-Lymphozyten
TH1-Helferzellen
TH2-Helferzellen
CD25+/CD127- Treg-Zellen
CD8+CD28+ zytoxischeT-Zellen (CTL) CD8+CD28-suppressorische T-Zellen
TH17-Helferzellen
B-Lymphozyten
Ein Problem entsteht, wenn sich die Tumorzellen der Kontrolle durch CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten durch fehlende MHC-I-Expression entziehen !
TumorzelleCD8+T-zytotoxisch
kein MHC-I
CD28CD80/86
keine Präsentation des Tumorantigens
keine Aktivierung, d.h. Toleranz gegenüber der körpereigenen Zelle-spezifisch
Auch Viren wie CMV und EBV nutzen diesen „escape“ – Mechanismus in dem sie die MHC-I-Expressionihrer Wirtszellen herabregulieren.
NK-Zelle
NK-Zell-Ligand
AktivierenderRezeptor
ZelltodFür NK-Zellen ist es das Aktivierungssignal, wenn der KIR-Rezeptor„ins Leere“ greift
InhibitorischerRezeptor (KIR)
„Gesunde“Körperzelle
MHC-I
TumorzelleCD8+T-zytotoxisch
kein MHC-I
CD28CD80/86
-spezifisch
TumorzelleNK-Zelle
NK-Zell-Ligand
AktivierenderRezeptor
InhibitorischerRezeptor (KIR)
Kein ZelltodIntakte Körperzellen dieMHC-I exprimieren, werden von NK-Zellen nichtattackiert
Kein ZelltodCD8+ Lymphozyten könnenMHC-I-negative Zielzellennicht attackieren
!
NK-Zellen lösen über 2 Wege die Apoptose der Zielzelle aus
Perforin öffnet Zellmembran,Granzyme wird internalisiertund induziert in der Zielzelle die Apoptose
Antikörper gegen ein Tumorantigen
Perforin-/Granzymeeffekt unterzusätzlicher Vermittlung eines Antikörpers
= ADCC(antibody dependent cellular cytotoxicity)
1. Perforin-/Granzyme-Weg
TumorzelleNK-Zelle
NK-Zell-Ligand
AktivierenderRezeptor
InhibitorischerRezeptor (KIR)
TumorzelleNK-Zelle
NK-Zell-Ligand
AktivierenderRezeptor
FAS – FAS-Ligand-Kontakt= „Todeskuss“Induktion von Zellapoptose
2. Fas/ Fas-Ligand-Weg
Die Apoptose (altgr. apoptosis‚ abfallen‘) ist eine Form des programmierten Zelltods.Es ist ein „Selbstmordprogramm“ über welches jede Körperzelle verfügt.
Das bedeutet, dass NK-Zellen ihre Zielzellen nichtlysieren, sondern sie induzieren in der Zielzelle den programmierten Zelltod (Apoptose).
TumorzelleNK-Zelle
NK-Zell-Ligand
AktivierenderRezeptor
FAS FAS-Ligand
Die Zahl der im Blut zirkulierenden NK-Zellen ist von untergeordneter Bedeutung
Wie ist die aktuelle NK-Zellfunktion ?
Welche NK-Zellfunktion kann bei optimaler Aktivierung der vorhandenen NK-Zellen erreicht werden?
Entscheidend ist die Funktionalität der NK-Zellen(NK-Zell-Zytotoxizitätstest)
NK
IL-2IL-12IL-15IL-18IFN-IFN-
IFN-TNF-GM-CSFIL-2
PerforinGranzymeFAS-LigandTRAIL
Aktivatoren
Von NK-Zellen sezernierte Zytokine
Von NK-Zellen sezernierteEffektorzellmoleküle
NK-Zellen werden vor allem durch Zytokine der T-Helferzellen aktiviert
CD4
Makrophagen/DentritischeZellen
Daher ist die Funktionalität der T-Lymphozyten von entscheidender Bedeutung für die NK-Zell-Funktion
Der LTT Immunfunktion untersucht die Funktionalität der CD4+ TH1-Effektorzellen
Parallel kann die Immunreaktivität auf immunstimulierendePräparate untersucht werden
www.inflammatio.de
Die Immuntherapie ist bis heute nur als adjuvanteTherapiemassnahme anzusehen
• Unspezifische Immunstimulation- Zytokine (IFN-, IL-2)- pflanzliche Immunstimulatoren- Thymuspräparate
• Passive Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern
• Autologe und allogene TumorvakzineEx vivo-Stimulation von Immunzellen
• Gentherapie
Chemo-Therapie
Chirurgie
StrahlenTherapie
Immun-Therapie
Vor der Immunstimulation steht bei Patienten mit sekundärer Tumorimmundefizienz die Immunrestauration
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CAVE: Bei erhöhtem Cadmium-Blutspiegel wird die funktionelle Bedeutung eines Zinkmangels verstärkt
!
... und einen Intrazellulären Glutathionmangel ausgleichen beireduzierten Spiegeln in Leukozyten
Zusammenfassung
Die Bedeutung einer intakten Immune surveillance gilt heute als gesichert
Virus-assoziierte Tumore > solide Tumore
Zytotoxische T-Lymphozyten und Natürliche Killerzellen haben dabei die größte Bedeutung
Treg-Zellen gelten als „Gegenspieler“, da sie Immuntoleranzgegenüber Tumorzellen induzieren
Die Funktion der Immunzellen ist wichtiger als die Anzahl der Zellen (im Blut)
Neben einer Immunstimulation sollte immer eine immunrestaurative Therapie stehen