Post on 22-Jan-2016
description
Transplantation hépatiqueIndications-résultats chez l’adulte
• Introduction : conf cons 1983• Concepts généraux
– Les indications théoriques – Résultats généraux– Les limites de la transplantation : la pénurie ; nécessité d’une sélection des indications
• Les contre-indications à la greffe hépatique• Indications et résultats : % indications, spécificités indic, résultats, gestion récidive
TH pour cirrhose : généralités– TH pour cirrhose virale B et C– TH pour cirrhose alcoolique TH maladies cholestatique et auto-immunesTH pour CHCTH pour hépatite fulminanteTH pour maladies métaboliques et maladies pédiatriques
• Résumé : répartition des indications, résultats EFG, profil du candidat à la TH• Le suivi au long terme : principes généraux• Les points clés• Conclusion
TRANSPLANTATION HEPATIQUE
• Initiation du traitement immunosuppresseur :- Anticalcineurines + corticoïdes
• Passage en réanimation chirurgicale
• Sortie à la fin du premier mois post-opératoire
Transplantation hépatique orthotopique J12
Fièvre, Hyperleucocytose, Prélévements usuels -, RP : Nale,
Lésions élémentaires du rejet aigu d’allogreffe hépatique
-Incidence actuelle : 20-25%-Pic d’incidence : J7-J15-Cortico-sensible dans 85% des cas
Split pour 2 adultesTechnique du donneur vivant d’adulte à adulte
Cirrhoses : Alcool, VHB, VHC
Maladies cholestat.CBP, CSP, atrésie
Tumeurs hépatiques- primitives- métastase
Insuffisance hépatiquefulminante
Maladies métaboliques
TRANSPLANTATION
Evolution of 39246 Liver Transplantations in Europe
3972
7 10 7 5 3 6 4 102222152526497883167289
548
855
1299
1729
2104
24572697
2934
32273479
35873788
68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97
3854
98 99
1889
00 June
Patient and Graft Survival following Liver Transplantation
01/1968 - 06/2000
5345
38 3741
646872
61
78
33364048
31
7164 60
55 53
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Patients : 2029 Patients : 32886Grafts : 2231 Grafts : 36972
1968 - 1988 Since 1988(%)
Yrs
• Particularité essentielle de la TH – Disproportion entre le nombre d’indication
théorique et le nombre de greffons : PENURIE
• Gestion d’une ressource collective et rare
• Nécessité de codifier strictement les contre-indications et indications à la TH– Evaluation pré-transplantation fondamentale
Taux de prélèvement : 2001 2002 2003 2004 2005
/Million d’habitant 17,6 19,6 18,3 20,9 22
Durée médiane d’attente en liste1993-2003 en fonction des centres
Source EFG (www.efg.sante.fr)
La pénurie et le choix des receveursLa pénurie et le choix des receveursen Franceen France
• La super urgence : priorité nationale• En situation élective : proposition aux équipes
- groupe sanguin, critères morphologiques : taille, poids
- date d’inscription- statut CMV D/R- cross-match ? - Critères liés au receveur :
- gravité de l’insuffisance hépatique- présence d’un cancer- âge du receveur
- Critères liés à la technique chirurgicale :- foie partagé- donneur vivant
Les contre-indications à la transplantation hépatique
• Absolues :
– SIDA
– Sepsis extrahépatique
– Tumeurs ou Métastases extrahépatiques
– Défaillance viscérale sévère
– Non compliance prévisible : désinsertion sociale, troubles psy
• Relatives :
– Age > 65 ans
– Thrombose portale
– ADN VHB +
– HIV
Survie attendue Survie attendue sans transplantationsans transplantation
Survie attendue Survie attendue après transplantationaprès transplantation
Consommation de ressourcesConsommation de ressources- pré et post opératoires- pré et post opératoires
Détermination Détermination du timing idéaldu timing idéal
Probabilité de décèsProbabilité de décèsEn liste d’attenteEn liste d’attente
Risque de récidive Risque de récidive de la maladie initialede la maladie initiale= survie du greffon= survie du greffon
La TH pour cirrhose
La transplantation hépatique s’adresse en priorité aux malades ayant une hépatopathie terminale compliquée
d’insuffisance hépato-cellulaire irréversible :
• Insuffisance hépatique évoluée :
– TP < 40%, bilirubine > 60 µmol/l,
– + encéphalopathie
• Ascite réfractaire, infection du liquide d’ascite• Rupture récidivante de varices oesophagiennes • Découverte d’une petite tumeur sur une maladie
déjà avancée
= cirrhose Child C +/- B
Quand proposer la TH en cas de cirrhose ?
QUAND PROPOSER LA TRANSPLANTATION ?
• En cas de maladie évoluée
• Si possible avant le stade terminal de la maladie : – risque de mort sur liste d’attente– risque opératoire acceptable
BALANCE BENEFICE- RISQUE
OPTIMALE : MELD > 15
1. Survie sans TH1. Survie sans TH
• Appréciée sur – Jugement clinique– Scores pronostiques
• Child-Pugh
• MELD (model for end stage liver diseases) score
Valeur prédictive de la classification de Child Pugh (ici après TIPS)
Angermayr et al. Gut 2003
MELD scoring systemMELD scoring system
Score continu de 7 à 45 : prédiction du décès à 3 mois
0,38 loge (bilirubine mg/dl) + 1,12 loge INR
+ 9,6 loge creatinine (mg/dl)
[+ 0,64 (étiologie : o si cholestase ou alc, 1 sinon)]
Wiesner Gastroenterology 2003
MELD Score and 90-Day Mortality Rate CalculatorMELD Score and 90-Day Mortality Rate Calculator(http://www.mayoclinic.org)
Enter values to calculate MELD and press Calculate.
Creatinine : mg/dl
Total Bilirubin : mg/dl
INR:
MELD score:
To calculate 90 Day Mortality Rate, enter MELD and press Calculate.
90-Day Mortality Rate:
MELD Score and 90-Day Mortality Rate CalculatorMELD Score and 90-Day Mortality Rate Calculator(http://www.mayoclinic.org)
Enter values to calculate MELD and press Calculate.
Creatinine : 1 mg/dl
Total Bilirubin : 4 mg/dl
INR: 2
MELD score: 19
To calculate 90 Day Mortality Rate, enter MELD and press Calculate.
90-Day Mortality Rate : 22%
Three-month mortality based on Meld and CTP score
MELD Child-Pugh
<9 10–19 20–29 30–39 >40 <7–9 10–12 13–15
No. 124 1800 1098 295 120 318 2357 588
Mortality% 1.9 6.0 19.6 52.6 71.3 4.3 11.2 40.1
Transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique
Débat médico-technique
Débat desociété
Débat éthique
• Indication controversée jusqu’à récemment
Maladie auto-infligée, addiction, isolement social
Risque de récidive de la maladie alcoolique ou mieux de rechute de l’alcoolo-dépendance
• Efficacité de la transplantation démontrée par comparaison aux résultats observés dans d’autres indications et par comparaison à des contrôles simulés
Survie actuarielle après transplantation pour cirrhose alcoolique et non alcoolique
0102030405060708090
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Alc : n = 45 N Alc : n = 111
mois Lucey et al. Gastroenterology 1992
% 83% , 72% et 69%à 1, 5 et 10 ans
Qui transplanter ? Poynard et al. Lancet 1994, J. Hepatol 1999
Gain de survie non significatif à 3 et 5 ansUtilisation d’alternatives à la TH,
ou études contrôlées
NS
Cirrhose Child B Cirrhose Child C
Gain de survie significatif : transplantation
Critères actuels de transplantation pour cirrhose alcoolique
• Cirrhose Child-Pugh C
• Hémorragies par rupture de varices oesophagiennes non contrôlées tous stades
• Carcinome hépato-cellulaire
• Problème de la cirrhose Child-Pugh B– Résultats altérés par une surmortalité par K– traitement conservateur suivi de TH de rattrapage : TIPS
• Consensus 2005 cf JPM
Incidence de la consommation d’alcool après TH pour cirrhose alcoolique
A 2 ans
• USA : ° 15%
• Europe : 25-30%
• TH pour C. non alc : 7-42%
• Buveurs excessifs : 10-15%
• Sous-estimation ? 0
20
40
60
80
100
120
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Everson et al. LTS 1997
%
- abstinence prolongée- absence de déni- insertion familiale- insertion professionnelle- pas d’ATCD psychiatrique- désir de vivre
-Précocité intox-rechutes fréquentes- toxicomane- sans domicile fixe- absence de motivation- ATCD psychiatriques
Faible risque Risque modéré Risque élevé
Risque de rechute
Sevrage d’une durée de 6 mois sans caractère contraignant (vpp, vpn)
Contre-indications psycho-sociales à la transplantation
• La situation psycho-sociale est l’élément clé qui conditionne le risque de rechute de l’alcoolo-dépendance
• Evaluation – de la motivation entretiens,– de la dépendance à l’alcool
questionnnaires
– de l’ancienneté de l’abstinence standardisés
– de l’environnement familial– de l’insertion professionnelle
une contre-indication est retrouvée
dans 0 à 21% des cas
Conséquences de la rechute
• Compliance : généralement satisfaisante
• Conséquences pour le greffon : – lésions alcooliques : < 10% (stéatose ++)– perte du greffon par rejet : exceptionnelle
• Survie :– pas ou peu d’influence sur la survie
sauf dans 2 séries
• Particularité de la TH pour C. alc : – Double pathologie
• Hépatique• Addiction : alcool, tabac, drogues IV
– Nécessité d’une prise en charge pluri displinaire– Avant greffe :
• Prévention des conduites addictives– Alcool, tabac : suivi pré et post greffe indispensables: CS
alcoologue + psychiâtre• insertion sociale et familiale : prise en charge sociale
– Contre indication : 0-21%• Dépistage des complications somatiques de l’alcoolo tabagisme
– Contre indication : 0-32%– Après greffe :
• Suivi alcoologue conseillé; sevrage tabagique• Surveillance greffon• Réinsertion porfessionnelle
Pittsburgh : Cancers de novo à long terme (91+/-10 mois )
Jain et al.Transplantation 2000
C. alcool C. non alcool n=185 n=649
Tumeur Risque standardisé (IC 95%)
Digestive 0,8 (0,02-4,3) 1,6 (0,6-3,3)Urinaire 2,2 (0,7-5,2) 0,9 (0,3-2,0)ORL* 25,4 (10,2-52,4) 1,25 (0,03-7,0)Poumon** 3,7 (1,2-8,7) 0,9 (0,2-2,3)Gynécol 0,9 (0,02-5,02) 0,5 (0,1-1,5)Peau 15/185 16/649
Conclusion
• Transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique à moyen terme : – Résultats satisfaisants : survie, qualité de vie– Sélection rigoureuse des candidats :
• incidence acceptable de rechute• consommation dangereuse--> nulle ou contrôlée
• Incertitude sur– l’incidence exacte de l’abstinence au long terme– retentissement des complications extra-hépatiques
Cirrhose virale B
• 5% des indications en France• Risque de destruction rapide du greffon par récidive
du VHB si ADN VHB + avant greffe• Hépatite fulminante : 15%
• Hépatite cholestatique fibrosante : 20%
• Hépatite chronique active : 50% évoluant vers la cirrhosePerte du greffon ou décès : 60% à 3 ans
Nécessité d’interrompre la réplication virale avant greffe :
et de prévenir la réinfection post greffe
Arrêt de la replication pré TH
• Objectif– ADN VHB < 10 5 copies /ml
– Lamivudine voire adefovir
– Si attente prolongée : association
• Connaître la possibilité d’amélioration de la fonction hépatique sous traitement– La sortie de liste est alors recommandée sous couvert
d’une bithérapie (prévention des echappements)
Prophylaxie post TH par les immunoglobulines anti-HBs à fortes doses
0102030405060708090
100
0 6 12 18 24 30 36 42Pas d'Ig
Ig à fortes doses
p < 0,001
Samuel et al. New Engl J Med 1993
% Probabilité de réinfection du greffon
0102030405060708090
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48
IgPas d'Ig
p < 0,001
Probabilité de survie%
Autres modes de prévention
• Lamivudine monothérapie : risque échappement
• Combinaison LAM HBIG : recommandée si ADN + pré greffe : risque de réinfection 5-20% maxi– Ou HBIG adéfovir
• Relais HBIG analogues seuls : a tester par études contrôlées.
TH et VHB
• Progrès thérapeutiques importants– Excellente indication actuellement
• 75% à 2 ans, 63% à 10 ans
– Plus une contre indication– Nécessité d’arrêter la replication virale B pré
TH et de prévenir en post greffe
Proportions de candidats à la greffe infectés par le VHC (cirrhoses + CHC*)
0
50
100
150
200
250
2000 2001 2002 2003
Cirrhose HCV+ CHC HCV +C. VHB HCV+ C. Alc HCV+
17,8%
21,8%20,0% 19,8%
*En moyenne 25% des CHC, 9% des VHB et 3,5% des C. Alc. sont VHC+ * Statut HCV non renseigné chez 15 à 20% des candidats pour hépatopathie non C
Réinfection du greffonRéinfection du greffon
• Réinfection virologique :
– réapparition de l’ARN VHC dans le sérum : 95%
• Réinfection clinique :
– lésions histologiques et/ou anomalies des tests biologiques hépatiques : 80%
Histoire naturelle de la réinfection du greffonpar le VHC : aspects histologiques à moyen terme
Lésions mineuresnon spécifiques : 20-30%
Hépatite chronique :- modérée : 60-80%- agressive : 10-20%
Cirrhose : 2 à 10% à 5 ans-> perte du greffon: 0-3% à 5 ans
Incidence de la récidive cirrhotiquechez 513 patients
Féray et al. Gastroenterology 1999; 117 : 619
Cirrhose virale C : résultats
Forman et al. Gastroenterology 2002
Nécessité de contrôler les conséquences de la réinfection virale C• Tt pré transplantation
– Tt antiviral si Child A ou B (voire C)• 30 % d’éradication avant TH
• 20% de non réinfection après TH
• Recours aux facteurs de croissance possible
– L’absence d’éradication avant TH ne contre-indique cependant pas la TH
• Traitement post transplantation– Risque limité de rejet si IFN combiné à la ribavirine
Traitement post TH
• Moment du traitement – Après la première année post TH si > A1 F1
car prédictif d’évolution vers la cirrhose
• Sans réduire trop l’immunosuppression pour ne pas accentuer le risque de rejet
• TT par IFN pégylé + riba 800 mg – Poursuivi au moins 6 mois après ARN neg– Recours aux facteurs de croissance possible
• Réponse soutenue dans 35% des cas
Samuel et al. 2003
22 Peg-interferon alfa-2b 1 μg/Kg/w + RBV (7.5 mg/Kg/d), 12 m.*
23%
Neumann et al. 2003
25 Peg-interferon alfa-2b 1.5 μg/Kg/w plus RBV (400mg-800 mg), 12 m.
36%
Rodriguez-Luna et al. 2004
19 Peg-interferon alfa-2b 0.5-1.5 μg/Kg/wplus RBV (400-1000mg), 12 m.
26%
Traitement antiviral postTHTraitement antiviral postTHIFN pégylé + ribavirineIFN pégylé + ribavirine
N Protocole RVS
Conclusions (1)Conclusions (1)• Cirrhose virale C : indication majeure de TH
• Réinfection du greffon compatible avec des résultats spontanés satisfaisants à moyen terme : 70% à 5 ans
• Préoccupation sur le long terme en raison de formes sévères de réinfection plus fréquentes
actuellement et des résultats imparfaits du traitement.
• Connaître la possibilité de manifestations extra-hépatiques du VHC post-greffe
Maladies cholestatiques : 10% des indications
Wiesner et al. Hepatology 1992
Transplantation pour
cirrhose biliaire primitive Transplantation pour
cholangite sclérosante primitive
Evaluation de la survie sans THEvaluation de la survie sans THCas particulier de la CBPCas particulier de la CBP
– Bilirubine
• 100 µmol/l – Survie médiane : 24 mois
• 150 µmol/l– Survie médiane : 17 mois
– Prurit réfractaire
– Asthénie majeure voire léthargie
Wiesner et al. Hepatology 1992
Paramètres du modèle : Age, bilirubine, albumine, TP, oedèmes
Modèle pronostique de la Mayo ClinicCritères classiques de TH
Cirrhose biliaire primitive
• Historiquement : 1ère indication de greffe hépatique
• Actuellement : 5% des indications en France• Ictère franc : bilirubine >100-150 mcmol/l, prurit ++
• Asthénie
• Hypertension portale, insuffisance hépatique
• Présentation modifiée par l ’AUDC
• Récidive histologique possible : 10%
• Survie : 70-80% à 5 ans
Cholangite sclérosante primitive
• Indications– Bilirubine > 150 mcmol/l– angiocholite + cirrhose histologique
• contre-indication : cholangiocarcinome– Risque de cholangiocarcinome :
• 30% 10 ans après le début des symptomes
• indication à porter rapidement après le début des symptomes
• Risque de récidive sur le greffon : 15%
Carcinome hépatocellulaire Carcinome hépatocellulaire et transplantation hépatiqueet transplantation hépatiqueCarcinome hépatocellulaire Carcinome hépatocellulaire et transplantation hépatiqueet transplantation hépatique
TH pour CHC15% des indications
• Les points clés– L’efficacité de la TH est limitée
• Par le risque de progression tumorale sur liste• Par le risque de récidive tumoral post greffe
– Le risque de récidive est lié • A la taille tumorale et au nombre de lésions• À la différenciation cellulaire• A l’envahissement veineux
– L’incidence du CHC augmente (5000 nouveaux cas par an en France) et la TH ne peut apporter une réponse thérapeutique à tous
– Le recours au donneur vivant peut être envisagé en cas de délai d’attente prolongé
Transplantation hépatique pour CHC et récidive
0
,2
,4
,6
,8
1
0 10 20 30 40 50 60
I
IIIII
IVa
IVbp <0.0001
Survie après TH en fonction du staging tumoral pré-opératoire
T1 : 1 nod. < 1,9 cmT2 : 1 nod. de 2-5 cm ou 2 à 3 nod.< 3 cmT3 : 1 nod.> 5 cm ou 2 à 3 nod. dont 1 > 3 cmT4a : > 4 nod. qq soit la tailleT4b : invasion vasculaire
Le compromis actuel est celui des critères de MilanMazzafero et al. N Engl J Med 1996
• Tumeur unique < 5 cm
ou < 3 nodules < 3 cm
• Survie globale
à 1 an : 90 %
à 4 ans : 75 %
• Récidive : 8 % (4 / 48)
Survie en fonction des critères satisfaits ou non sur l’explant hépatique
L’ insuffisance hépatique aiguë grave : les hépatites fulminantes et subfulminantes
•Hépatite grave :
- Hépatite survenant chez un individu sain, compliquée d’encéphalopathie
•Hépatite fulminante :- Délai ictère- encéph < 2 sem.
•Hépatite subfulminante- Délai ictère- encéph: 2 sem-3 mois
•Hépatite hyperaiguë- Ictère-encéph< 7 j
• Hépatite aiguë- Ictère-encéph : 7-28 j
• Hépatite subaiguë- Ictère-enceph : 28-90 j
Bernuau et al. Semin Liv Dis 1986 O ’Grady et al. Lancet 1993
Les hépatites graves
• Relativement rares : – 2000 cas/an aux USA
• Population jeune : 32 ans en moyenne
• Cause : inconnue dans 15-20% des cas
• Pronostic : varie avec la cause – Survie spontanée globale : 25%
• Paracétamol > 50%, hépatite A > 40%
• nonA-nonB, médicamenteuses : < 20%
Transplantation hépatique et insuffisance hépatique grave
•Amélioration du pronostic
mais : •Risque de transplantation/excès
car possibilité de régénération
•Risque de décès en attente de TH
•Mortalité opératoire accrue•Immunosuppression définitiveRegistre européen de
transplantation hépatique
Les modèles pronostiques de l’hépatite grave (1)
Encéphalopathie grade 3 ou 4
ET
Facteur V < 30% si > âge 30 ansouFacteur V < 20% si < âge 30 ans
Bernuau et al.Hepatology 1991
•Valeur prédictivepositive (de décès) :
90%•Valeur prédictivenégative : 95%
La procédure de super-urgence en France
•Après accord d’un expert,•Mise en priorité absolue à l’échelon national des malades en attente de transplantation pour hépatite fulminante
•Délai médian d’obtention d’un greffon < 48 h
48
38
28
48
3
10 8 8
0
20
40
60
1996 1998 1999
THDécèsSortie
• % décès : 8-21% • Source EFG
Conclusions
• Transplantation hépatique : – amélioration indiscutable du pronostic de l’HF– critères de transplantation bien définis
• « Limites »– le risque de décès en attente de TH – la mortalité post-opératoire – le caractère définitif de la procédure chirurgicale et
de l’immunosuppression à mettre en balance avec
les possibilités de régénération hépatique
Les maladies métaboliques
• Anomalie métabolique intrahépatique à expression hépatique– , maladie de Wilson
• Anomalies extra hépatiques à expression extra hépatique– hémochromatose
• Anomalie métabolique intrahépatique à expression extrahépatique : – neuropathie amyloïde, oxalose primitive– hémophilie, hypercholestérolémie familiale
Le problème du VIH
• 30% des VIH+ sont HCV +
• 10% des VIH+ sont AgHBs +
• HAART trithérapie anti rétrovirale améliore le Pn VIH
• Les expériences préliminaires indiquent– Pas de surmortalité majeure due au VIH si
• VIH contrôlé par HAART: virémie nulle, CD4 stables
• Avec une stabilisation du VIH, sans sucroit d’infection ou de tumeur
– Pas de réduction du risque de rejet
– Un cytopathie mitochondriale fréquente si VHC, aggravée par ribavirine si DDI ou D4T et une accélaration de la fibrose
Année
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Su
rvie
(%
)
100 %
70 %
84 %
92 %
p = 0,03
87 % group de contrôle (n = 38) VIH-/HCV+
HIV+/HCV+ (n = 23)
• 18 patients vivants
• 5 décès:
- M2 : pancréatite aigue
- M2 hémorragie cérébrale
- M4: IHC
- M11 : K du pancréas
- M22 : IHC
Duclos-Vallée J-C et al. EASL 2005Duclos-Vallée J-C et al. EASL 2005
Comparaison de survie post TH Comparaison de survie post TH entre HIV+/HCV+ and HIV- /HCV + ptsentre HIV+/HCV+ and HIV- /HCV + pts
Problème VIH
• Th envisageable si – Charge vih indetectable– Pas de maladie opportuniste sida– Sans CI générales– Prise en charge pluri disciplinaire
• Consentement éclairé de l’ensemble de l’équipe
• Suivi lourd
• Centres ultra-spécialisés
Le profil du candidat à la transplantation
• Homme : 65% des cas
• Adulte : > 90%
• Age moyen : 48 ans
• Cirrhose : 65% des cas
• Mortalité sur liste : < 10%– maximum pour les cirrhotiques alcooliques
Transplantations Hépatiques
11
16
27
35 36
31 3027
33 34 33 32 31
41
31
44
50
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Nombres de greffes à Mondor
Pathologies hépatiques des 540 patients transplantés depuis 1989
38 24
80
151117
40
7913
Retransplantation Hépatite Fulminante
Autre Cirrhose AlcooliqueVirale Biliaire
Carcinome Autre Tumeur
28%22%
15%
Résultats Ensemble de la série
81%
72%66%
Résultats – cohorte 1996
TH-hmn
89%
81%
72%66%
Cohorte N S 1 mois S 1 an S 5ans1989-1995 175 85.7% 75.4% 64%1996-2004 287 92.1% 85.3% 79%
Résultats - Pathologie
TH-hmn
89%
81%
72% 66%
85.1%
50.5%
Les points clés
• TH thérapeutique majeure des hépatopathies graves
• Indications précises devant prendre en compte la pénurie d’organe
• La cirrhose alcoolique et la cirrhose virale B initialement controversées sont des indications admises de TH
• Le débat est ouvert pour la TH pour CHC et chez le coinfecté
• Le rejet n’est plus réellement un problème