Post on 27-Nov-2021
TRAITEMENTS MEDICAUX PERSONNALISES DU CANCER
DU SEIN
Amal GHOUADNI Comité sein
Institut Gustave Roussy
Pronostic: stade versus biologie
BiologieStade
Segmentation pronostique et décisionnelle actuelle (cancers localisés)
1. Biologie pronostique
2. Stade / masse tumorale
3. Biologie prédictive4. Contexte et comorbidités
Traitements médicaux personnalisés des cancers du sein?
• Généralités • Chimiothérapie des cancers du sein
localisés • Hormonothérapie • Emergence de la médecine moléculaire
• Généralités • Chimiothérapie des cancers du sein
localisés • Hormonothérapie • Emergence de la médecine moléculaire
Traitements médicaux personnalisés des cancers du sein?
Les grands enjeux
• Une grande majorité des femmes guérissent… mais à quel prix? ⇨Réduire les chimiothérapies ⇨Réduire la lourdeur des chirurgies ⇨Réduire la radiothérapie
• Malgré traitements adaptés, certaines femmes rechutent néanmoins ⇨Mieux les identifier ⇨Intensifier/mieux cibler leur traitement
• En cas de rechute métastatique, la plupart des patientes ne guériront pas ⇨Améliorer les traitements en phase avancée +++
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Chimiothérapie
Bénéfices
Risques
Survie globale
Survie sans rechute
Survie sans métastases
Ménopause précoce
Problèmes familiaux
Troubles cognitifs et émotionnels
Neuropathie résiduelle
Effets aigus
Troubles du sommeil
Alopécie résiduelle fatigue
infertilité
Problèmes socio-professionnels
cardiopathie
hémopathie
ostéoporose
Rapport bénéfice-risques à l’échelon individuel?
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Chimiothérapie
Bénéfices Risques
Survie globale
Survie sans rechute
Survie sans métastases
Ménopause précoce
Problèmes familiaux
Troubles cognitifs et émotionnels
Neuropathie résiduelle
Effets aigus
Troubles du sommeil
Alopécie résiduelle fatigue
infertilité
Problèmes socio-professionnels
cardiopathie
hémopathie
ostéoporose
?
Rapport bénéfice-risques à l’échelon individuel??
Traitement personnalisé
Objectifs• Traiter plus efficacement
(de la prévention aux phases avancées)
• Guérir plus • Moins de séquelles
Outils• Développements
technologiques • Biomarqueurs • Traitements ciblés • (cliniques et
sociologiques)
Evolutions récentes
Diminution de: - Etendue/
séquelles de la chirurgie
- Radiothérapie - Chimiothérapie
Augmentation de: - Hormono
thérapies - Traitements
ciblés
Cancers du sein- Perspectives dans les traitements médicaux
• Généralités • Chimiothérapie des cancers du sein
localisés • Hormonothérapie • Emergence de la médecine moléculaire
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3 catégories/questions
Bénéfice chimio
Bénéfice chimio mais tox lourde
Rechute malgré trt optimal
0 100%
1. Seraient guéries sans chimio: Desescalade nécessaire Outils: biomarqueurs pronostiques
2. Guéries par la chimio: Les identifier pour ne pas désescalader! Biomarqueurs prédictifs de toxicités (PG)…
Sur 100 femmes ayant reçu une chimio adjuvante
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3 catégories/questions
Bénéfice chimio
Bénéfice chimio mais tox lourde
Rechute malgré trt optimal
0 100%
3. Rechute malgré trt optimal Identifier par biomarqueurs + recherche cibles thérapeutiques +++
Sur 100 femmes ayant reçu une chimio adjuvante
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En pratique actuellement
Chimiothérapie 3-4 FEC 100 + 3-4 Taxotère
ou Taxol hedbo
N+ ou N- haut risque Bas risque
Pas de chimio
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Chimiothérapie 3-4 FEC 100 (option: dose-dense) + 3-4 Taxotère ou Taxol hebdo
Triple-négatif > 5 mm
Chimiothérapie 3/4 FEC 100 + 3/4 Taxotère Herceptine (ou Taxol hebdo
herceptine)
Her2+++> 5 mm
En pratique actuellement
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Besoin d’un critère additionnel
Pb des formes limites: RH+ Her2- grade II > 10 mm N- ou très
faible N+
Test complémentaire multigénique ou étude de la prolifération ou UPA/Pai1YES
chimioNO
Risque de DC à 10 ans variable de 5 à 25% Chimiosensibilité variable
Pas chimio
En pratique actuellement
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• Signatures pronostiques: développées pour identifier les femmes n’ayant pas BESOIN d’une chimio adjuvante pour guérir…
0 100%
1. Seraient guéries sans chimio: Desescalade nécessaire Outils: biomarqueurs pronostiques
2. Guéries par la chimio: Les identifier pour ne pas désescalader! Biomarqueurs prédictifs de toxicités (PG)…
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Les signatures pronostiques pour décision de chimiothérapie adjuvante
Oncotype DX Mammaprint PROSIGNA EndoPredictNombre de Gènes analysés
16 + 5 réf 70 50 + 8 réf 8 + 3 réf
Population cibleRE+, HER2-,
N-, T1T2
Tous cancers localisés < 3 N+
Post menop RE+, HER2-,
N –
RE+, HER2-, N-
Classification Bas/ Interm/ haut Bas/ haut Bas/ Interm/ haut Bas/ haut
Réalisation Centralisé USA Centralisé Pays -Bas
Local Local
Nb patientes dans études
> 8000 Env 2500 Env 2500 > 4000
Multivariées oui (sans Ki) oui (sans Ki) Oui (sans Ki) oui (avec Ki)
Niveau preuve Salmon Hayes pronostic
Ib II II/Ib Ib
Prédiction chimio +++ + +/- +/-
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3 catégories/questions
Bénéfice chimio
Bénéfice chimio mais tox lourde
Rechute malgré trt optimal
0 100%
3. Rechute malgré trt optimal Identifier par biomarqueurs + recherche cibles thérapeutiques +++
Concepts actuels en évaluation
TNBC > 2 cm Chimio néo-adj
pCR Arrêt des traitements
Non pCR Essais cliniques adjuvants: - Parp inh si BRCA muté - PD1/PDL1 Ab - Vaccins…
Essais cliniques WOP (window of opportunity), test drogues et biomarqueurs - Parp inh si BRCA muté - PD1/PDL1 Ab - Autres…
Prédire tôt la pCR: Pet? ctDNA?...
Standards et options actuels dans les cancers du sein Luminaux (RE+ Her2-)
• Eviter la chimio quand inutile: tests génomiques – MINDACT (résultats décembre 2015) – RXPONDER en adjuvant dans les 1-3 N+ – ADENDOM dans les N- ou pN1mi
• Remplacer la chimio par 1 trt + efficace et moins toxique? – NEOPAL dans les gros Luminaux: chimio versus
letrozole + palbociclib – Essai adjuvant à venir
Standards et options actuels dans les cancers du sein Luminaux (RE+ Her2-)
• Traiter en plus du trt conventionnel complet pour les hauts risques – UNIRAD (hormono + rando afinitor versus
placebo) – Treat-CTC – Hormonothérapie prolongée (cft + loin)
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Prédiction de rechute tardive?
Endopredict: rechute tardive (ABCSG)
Dubsky et al BJC 2013
24
Prédiction de rechute tardive?
Oncotype: rechute tardive (NSABPB28 – B14)
Wolmark et al ASCO 2014
Besoin de chimio
Besoin de + que 5 ans d’HT
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Prédiction du risque de rechute malgré trt optimal??
PACS01- risque de rechute malgré trt optimal chimio + HT Par score OncotypeDX™
Besoin de trt additionnel
Penault Lorca et al, ASCO 2014
• Généralités • Chimiothérapie des cancers du sein
localisés • Hormonothérapie • Emergence de la médecine moléculaire
Traitements médicaux personnalisés des cancers du sein?
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Enjeux hormonothérapie
• Durée du traitement? • Suppression ovarienne chez les femmes
jeunes? • Résistances? • Désescalade? Pas pour l’instant!!
• Pb de la tolérance long terme…
Bénéfices de l’HT
prolongée? Méta-analyse
Durée du traitement: données récentes
Atlas
Davies et al Lancet 2012
1995-2005
Open design
TAM 10 ans vs 5 ans (rando à 5 ans)
RR embolie pulm 1.87 RR K endomètre 3.1 Surmortalité K endomètre 0.2%
Durée du traitement: données récentes
Atlas
Davies et al Lancet 2012
Rechute Mortalité spécifique
Durée du traitement: données récentes
At-TOM: même design
3468 3283 3113 2754 1959 12392933 2513 1576 682 3142210 924 463 190 1013485 3305 3139 2714 1908 11432928 2453 1527 618 2752180 843 429 164 87
Patientes à risque
Rechutes
0
10
20
40
30
50
0 1 2 4 7 93 5 8 11 136 10 12 14 15
32 %28 %
2p = 0,003
10 ans5 ans
Années à partir de la randomisation
Rec
hute
s (%
)
580 versus 672 rechutesRR = 0,85 ; IC95 : 0,76-0,95 ; p = 0,003
Depuis 2008 : 143 versus 216rechutes supplémentaires
Gray et al ASCO 2013
Durée du traitement: données récentes
At-TOM
Gray et al ASCO 2013
3485 3399 3293 2981 2206 13473145 2748 1785 743 3342482 1013 520 207 1163468 3384 3275 2972 2207 14193143 2753 1804 794 3692474 1066 551 226 130
24 %21 %
2p = 0,06
0
10
20
40
30
50
0 1 2 4 7 93 5 8 11 136 10 12 14 15
Déc
ès (%
)
Décès par cancer du sein
Patientes à risque Années à partir de la randomisation
10 ans5 ans
404 versus 452 décès par cancer du seinRR = 0,88 ; IC95 : 0,77-1,01 ; p = 0,05
p = 0,06
Durée du traitement: données récentes
At-TOM
Gray et al ASCO 2013
10 ans n (%)
5 ans n (%)
RR (IC95)
p
Cancers de l’endomètre
102 (2,9)
45 (1,3)
2,20(1,31-2,8
4)< 0,0001
Décès par cancer de l’endomètre
37 (1,1)
20 (0,6)
1,83(1,09-3,0
9)0,02
Durée du traitement: données récentes
At-TOM
Gray et al ASCO 2013
Plus de 15 ans 146/1 751(8,3 %)
156/1 721(9,1 %)
-6,3 68,9 0,91 (0,7-1,16)
10-14 ans 347/3 113(11,1 %)
412/3 143(13,1 %)
30,7 166,8 0,83 (0,71-0,97)
7-9 ans 258/3 370(7,7 %)
248/3 391(7,3 %)
5,8 117,0 1,05 (0,88-1,26)
5-6 ans 98/3 468(2,8 %)
94/3 485(2,7 %)
2,2 46,7 1,05 (0,79-1,40)
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0En faveur de
10 ansEn faveur de 5 ans
Suivi total 849/3 468 910/3 485 -30,6 439,7 0,93 (0,85-1,02)
Test d’hétérogénéité entre sous-groupes : X²3 = 4,5 ; p = 0,2 ; NSTest de tendance entre sous-groupes : X²1 = 2,2 ; p = 0,1 ; NS
(24,5 %) (26,1 %)
p = 0,016 pour ≥ 10 ans
Effet 2p = 0,1 ; NS
10 ans 5 ans (O-E) Var.OR et IC95
(10 ans : 5 ans)Décès/patientes Statistiques
Survie globale en fonction du traitement et de la durée de suiviAnnées à partir du début du tamoxifène
Durée du traitement: rapport bénéfice-risque…
HormonothérapieBénéfices (survie spécifique)
RisquesSurvie globale
Survie sans rechute locale
Survie sans métastases
Symptômes climatériques
Kystes ovariens
Troubles cognitifs et émotionnels
Arthralgies +++
Troubles du sommeil
Alopécie
fatigue
Grossesse impossible Dyslipidémie
MTE
ostéoporosePrévention de nouveau cancer
Durée du traitement: rapport bénéfice-risque…
HormonothérapieBénéfices (survie spécifique)
Risques
Survie globale
Survie sans rechute locale
Survie sans métastases
Symptômes climatériques
Kystes ovariens
Troubles cognitifs et émotionnels
Arthralgies +++
Troubles du sommeil
Alopécie
fatigue
Grossesse impossible Dyslipidémie
MTE
ostéoporosePrévention de nouveau cancer
?
Actuellement…
• USA: 10 ans de Tamoxifène pour tout le monde (ou 5 ans Tam + 5 ans AI)
• Europe: 10 ans de tamoxifène si N+ (ou 5 ans Tam + 5 ans AI)
• AI d’emblée: on reste à 5 ans (sauf cas exceptionnels)
Question de la suppression ovarienne
SO + tam versus SO + AI: Etudes SOFT + TEXT Pagani et al New Engl J med 2014
Question de la suppression ovarienne
SO + Tam versus SO + AI versus Tam: Etude SOFT Francis et al New Engl J med 2015
Question de la suppression ovarienne
SO + Tam versus SO + AI versus Tam: Etude SOFT Francis et al New Engl J med 2015
Femmes < 35 ans…
Question des résistances à l’hormonothérapie
• Les cancers du sein RE+ acquièrent des résistances à l’hormonothérapie par divers mécanismes
• Approches actuelles +++ réverser/prévenir la résistance en associant des thérapies ciblées sur ces mécanismes de résistance
Ex: Mutations acquises de ESR1, le Fulvestrant est candidat
Toy, Nat genet 2013, Robinson Nat genet 2013, Jeselsohn CCR 2014.
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Essai clinique RE+ haut risque: reverser la résistance?
Médicament testé: EVEROLIMUS (anti-mTOR)
Etude néo-adjuvante Neopal: remplacer la chimio?
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Médicament testé: PALBOCICLIB (anti CDK4/6)
• Généralités • Chimiothérapie des cancers du sein
localisés • Hormonothérapie • Emergence de la médecine moléculaire
Traitements médicaux personnalisés des cancers du sein?
Deux approches
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Tester de façon large le génome à la recherche de
cibles
Tester des biomarqueurs individuels 1 par 1
Médecine de précision
Traiter selon anomalie
Preuve de concept en cours (essai Safir 2...)
Médecine stratifiée
Traiter si +
Large développement industriel
Stephens et al, Nature, 2012, TCGA, Nature, 2012, Gewinner, Cancer Cell, 2009, Andre, Clin Cancer Res, 2009, Turner, Oncogene, 2010
% d
e tu
meu
rs p
rim
itiv
es
0
5
10
15
20
25
30
35
PIK3C
A mut
ation
s
FGFR
1 am
pli
CCND1
ampli
ERBB
2 am
pli
INPP
4B LO
H
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MDM2 am
plific
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AKT1
mut
ation
s
Rb1
mutat
ions
PTPR
D mut
ation
s
EGFR
ampli
FGFR
2 am
pli
PTPN
22 m
utat
ions
K-Ra
s mut
ation
s
STK1
1 mut
ation
s
ERBB
2 mut
ation
s
TNBC
TNBC TNBC
1. 10-20 gènes candidats 2. La plupart < 10% des patients 3. Peu validés (PIK3CA, Her2)
Altérations ciblables dans les cancers du sein
Conclusion
• Enjeux évolutifs des traitements médicaux+++ – Désescalade contrôlée en situation adjuvante! – Vers des traitements plus ciblés – Vers moins d’effets secondaires??? – Vers plus de guérisons?
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Merci!