Post on 17-Feb-2019
Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo,Università di Pisa
Francesco Lippi PhD
Tiroiditi Autoimmuni
Tiroiditi: definizione
• Patologie infiammatorie della tiroide
• Decorso
acuto
subacuto
cronico
• Eziologia
autoimmune
infettiva
fisica
Tiroiditi: classificazione
Tiroiditi acute e subacute• Acuta (batterica)• Subacuta granulomatosa (di De Quervain)• Silente:
SporadicaPost-partum
• Amiodarone-indotta tipo II• Attinica
Tiroiditi croniche• Cronica linfocitaria:
Con gozzo (di Hashimoto) Atrofica (mixedema idiopatico dell’adulto) Giovanile
Focale• Invasiva fibrosa (di Riedel)
Tiroiditi autoimmuni:classificazione
Croniche
• con gozzo (di Hashimoto)
• atrofica (mixedema idiopaticodell’adulto)
• giovanile
• focale
Transitorie
• sporadica o silente o indolore
• post-partum
Evoluzione Funzione Anatomia
tiroidea patologicaCon gozzo cronica eutiroidismo, gozzo, infiltrazione
(di Hashimoto) ipotiroidismo, linfocitica diffusa,
tireotossicosi plasmacellule, transitoria centri germinativi,
distruzione dei follicoli, fibrosi,
cellule ossifile
Atrofica cronica ipotiroidismo atrofia, infiltrazione
linfocitaria, fibrosi
Giovanile cronica eutiroidismo infiltrazione
ipotiroidismo linfocitaria, rari
centri germinativi
Focale cronica, eutiroidismo infiltrato linfocitario
progressiva minimo
Tiroiditi autoimmuni: caratteristiche (1)
Evoluzione Funzione Anatomia
tiroidea patologica
Postpartum di solito tireotossicosi gozzo, infiltrazione
transitoria transitoria, linfocitica diffusa,
ipotiroidismo follicoli collassati
Silente di solito tireotossicosi gozzo, infiltrazione
transitoria transitoria, linfocitica diffusa
ipotiroidismo follicoli collassati
Tiroiditi autoimmuni: caratteristiche (2)
Tiroidite silente o indolore(“painless”): definizione
• Tireotossicosi transitoria, bassi livelli di
captazione
• Gozzo piccolo, non dolorabile, consistenza
aumentata
• Dolore nella regione anteriore del collo assente
• Sporadica
• Dopo una gravidanza = tiroidite post-partum
Tiroidite silente sporadica: epidemiologia
• Causa il 4-15% di tutte le tireotossicosi
• Variazioni stagionali e geografiche
• prevalenza in aree recentemente iodio sufficienti
• F/M: 2/1
Tiroidite silente sporadica:fattori predisponenti e eventi scatenanti
• Altre malattie autoimmuni
• Storia personale o familiare di autoimmunità tiroidea
• Predisposizione genetica (HLA-DR3)
• Rebound dell’immunità dopo il trattamento della sindrome
di Cushing
• Agenti infettivi sospettati ma non identificati
• Eccesso di iodio, amiodarone, IFN-alfa, IL-2
• Rinite allergica stagionale
• Semplice palpazione del collo o chirurgia delle paratiroidi
6 sett. 6.01 sett 15-set
Tireotossicosi (2-9 sett)
Ipotiroidismo transitorio (40%) 4-10 sett
Eutiroidismo (95%)
Eventi scatenanti: carico iodico,trattamento con INF-alfa, IL2, litio, G-CSF, chirurgia del collo (PTX)
Fattori di rischio: AR, LES,sclerodermia, familiarità pertireopatia
Autolimitante
Recidive nell’11% dei casi
Eutiroidismo Ipotiroidismo (5%)
Tiroidite silente sporadica:storia naturale
Tiroidite silente sporadica:clinica
Sintomi
• tireotossicosi
• paucisintomatica
• asintomatica (8%)
Segni
• alla palpazione tiroide
aumentata di volume e di
consistenza, non dolente
(50% dei casi)
Tiroidite silente sporadica:esami (1)
• Esami ematochimici generali
VES N
emocromo N
• Profilo tiroideo
FT4 , FT3 , FT4/FT3 , TSH infase iniziale, N in fase tardiva
Tg
• Ioduria
lievemente
• Autoanticorpi
AbTPO + (50%), AbTg + (25%)
Tiroidite silente sporadica:esami (2)
• Ecografia della tiroide
aspetto ipoecogeno diffuso o multifocale
• Captazione
< 2% alla 24° h (fase iniziale)
• Esame citologico su agoaspirato
infiltrato focale o diffuso di linfociti
Tiroidite silente sporadica:rilievi di laboratorio nelle diverse fasi
Fase T4 -T3 TSH Captazione
Tireotossicosi
Ipotiroidismo N N N
Guarigione N N N
• Ipertiroidismo da morbo di Basedow
• Tireotossicosi con bassa captazione:
tireotossicosi fattizia ( Tg circolante )
ipertiroidismo iodio-indotto (ioduria )
produzione ectopica - struma ovarico
tiroidite di Hashimoto (Hashitossicosi)
Tiroidite silente sporadica:diagnosi differenziale
Tiroidite silente sporadica: terapia
• Farmaci antitiroidei e radioiodio non consigliati
• Beta bloccanti (propranololo 20-40 mgx3/die) per i
sintomi di tireotossicosi
• Prednisone 40-60 mg/die a scalare per 4 settimane
• (L-T4 durante la fase di ipotiroidismo transitorio)
• L-T4 per l’ipotiroidismo permanente
• Raramente tiroidectomia per gravi episodi di
tireotossicosi recidivanti
Tiroidite silente sporadica:evoluzione
! Eutiroidismo maggioranza
! Ipotiroidismo persistente 5%
! Recidiva 11%
! Ridotta riserva tiroidea o gozzo 50%
Tiroidite silente post-partum (PPT):epidemiologia
%
• Prevalenza nei casi di gravidanza 4-7
(entro un anno dal parto)
• Prevalenza nelle diverse nazioni 1,1-16,7
in Italia 8,2
• Fattori di rischio:
PPT dopo una precedente gravidanza 70
AbTPO durante la gravidanza 33
DM tipo I 10-25
Tiroidite silente post-partum (PPT):presentazioni cliniche
Ipot isolatoIper isolatoIper + Ipo
26 %
38 % 36 %
Frequenza delle presentazioni cliniche della PPT in vari
studi prospettici (Stagnaro-Green, Thyroid Today 1993)
Tiroidite silente post-partum (PPT):clinica
Sintomi
• tireotossicosi (transitoria,
paucisintomatica)
• ipotiroidismo (di solito
sintomatico)
• forme asintomatiche
• sintomi da disordini
autoimmuni associati
(DM tipo I, anemia
perniciosa, sindrome
sicca)
Segni
• tiroide lievemente
aumentata di dimensioni
e non dolorabile
Tiroidite silente post-partum (PPT):clinica
La valutazione tiroidea é consigliata
nelle donne gravide con:
• fattori di rischio
• sintomi di iper o ipotiroidismo
• rilievo di gozzo nel post-partum
• disturbi depressivi
Tiroidite silente post-partum (PPT):esami di laboratorio e strumentali
• Profilo tiroideo
FT4 e FT3 , TSH
• Autoanticorpi
AbTg, AbTPO (positivi nel 55-100 %)
TRAb (assenti)
• Ecografia della tiroide
aspetto ipoecogeno diffuso o multifocale
• Esame citologico su agoaspirato
infiltrato linfocitario focale o diffuso,
non cellule ossifile né fibrosi
Tiroidite silente: diagnosi differenzialecon il morbo di Basedow
Insorgenza improvvisa graduale
Tireotossicosi lieve-moderata moderata-grave
Durata dei sintomi < 3 mesi > 3 mesi
Soffio tiroideo assente a volte presente
Oftalmopatia assente a volte presente
T3 (ng/ml)/T4 (!g/dl) R < 20/1 spesso > 20/1
Captazione bassa alta
TRAb di solito negativi di solito positivi
Tireotossicosi transitoria persistente
Morbo di
BasedowTiroidite
Tiroidite silente post-partum (PPT):terapia
PPT
Tireotossicosi Ipotiroidismo
transitorio
Ipotiroidismo
persistente
> 3 mesiPropranololo
Oligosintomatico
follow up
Sintomatico
L-T4 (50-75 !g/die)
Aumentare il
dosaggio di L-T4
Provare la sospensione dopo
un anno quando la terapia é
stata iniziata a dosi piene
Tiroidite silente post-partum (PPT):evoluzione
• Risoluzione: 3-9 mesi dal parto
• 20-30% dei casi: ipotiroidismo permanente
(3-4 anni dopo il parto)
- Fattori predittivi: AbTg ed AbTPO ad alto titolo,
ipotiroidismo grave
- Fattori di rischio: multiparità ed aborti spontanei
• Rischio di recidiva: 70%
• Pretrattamento con L-T4: non previene la PPT
Screening proposto per le disfunzionitiroidee post-partum nella popolazione
generale
! Tutte le donne gravide dovrebbero essere sottoposte allo
screening per gli AbTPO
! Le donne con anticorpi positivi dovrebbero eseguire la
valutazione della funzione tiroidea
! L’ipotiroidismo clinico e subclinico dovrebbero essere
trattati immediatamente
! Nel periodo post-partum (3-9 mesi) dovrebbero essere
eseguiti frequenti controlli della funzione tiroidea
Principali cause di disfunzionetiroidea nel post-partum
• Tiroidite post-partum
• Morbo di Basedow insorto nel post-partum
• Necrosi ipofisaria post-partum (S. di Sheehan)
• Ipofisite autoimmune post-partum
Attivazione
Soppressione
Attività del
sistema
immune
Gravida
3 6 9 12
Postpartum (mesi)
Parto
Immunità
cellulareImmunità
umorale
Peggioramento/
inizioMorbodi
Basedow
Amino, 1996
Malattie tiroidee autoimmuni post-partum
Tiroiditi
autoimmuni
Tipi di disfunzioni tiroidee post-partum
642
Mesi
Parto
(3) Tireotossicosi
distruttiva/
(4) Ipotiroidismo
transitorio
(5) Ipotiroidismo
persistente
(2)
Tiretossicosi
transitoria
(1)
Ipertiroidismo
persistente
Captazione
alta
Captazione
bassa
Morbo
di Basedow
post-partum
Peggioramento
post-partum
di una
tiroidite
autoimmune
Amino, 1996
Funzione
tiroidea (3) Tireotossicosi
distruttuva
Gravidanza
T citotossici
B
T helper
T soppressori
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
N° di
linfociti
(106/L)
Amino, 1996
Cambiamenti dei linfociti durantela gravidanza e il post-partum
Tipo I Tipo II
• Tireopatia di base si no
• Captazione 131-I N bassa/assente
• Livelli di IL-6 N
• Efficacia MMI modesta assente
• Efficacia glucocorticoidi ? presente
• Ipotiroidismo successivo raro possibile
• Patogenesi eccesso di tiroidite
sintesi ormonale distruttiva
Tiroiditi indotte da amiodarone
(Bartalena, JCEM, 1994)
Tiroidite indotta da amiodarone tipo II :esami di laboratorio e strumentali (1)
• Profilo tiroideo
FT3 , FT4 , TSH
• Autoanticorpi
AbTg , AbTPO, TRAb + (se preesistente
tireopatia autoimmune)
• Ioduria
• Citochine
IL-6
Evidenza per una malattiaautoimmune organo-specifica
• Tiroide infiltrata da linfociti
• Anticorpi anti-tiroide circolanti
• Linfociti auto-reattivi contro antigeni tiroidei
• Sovrapposizione clinica e immunologica con altre
malattie autoimmuni
• Tiroidite autoimmune sperimentale provocata
immunizzando i topi con antigeni tiroidei omologhi
e adiuvante
• Incidenza familiare, soprattutto nelle donne
Principali antigeni tiroidei
• Tireoglobulina (Tg)
• Tireoperossidasi (TPO)
• Recettore del TSH (TRAb)
• Cotrasportatore sodio-iodio (NIS)
• Megalina (gp 330)
Tiroiditi croniche autoimmuni (1)
• Più frequente causa di ipotiroidismo spontaneo
acquisito nelle popolazioni iodio-sufficienti
• Frequenza all’autopsia: F 5-15%, M 1-5%
• Diagnosi: fra 50 e 60 anni
• 5-7 volte più frequente nelle donne che negli
uomini
• Diagnosticate più frequentemente negli ultimi
anni che nel passato
Prevalenza degli anticorpi anti-tiroide
•6-15% (seconda-terza decade)
•Fino al 21-27% (donne > 60 anni)
Ipotiroidismo
•Subclinico: 8-17% (> 55-60 anni)
•Clinico: 1,7-3% (donne anziane)
•Rapporto F/M: 7/1
•Rapporto bianchi/neri: 2/1
Tiroiditi croniche autoimmuni (2)
Maggiore prevalenza in soggetti con
sindrome di Down
sindrome di Turner
Ipotiroidismo più frequente nei
fumatori vs non fumatori
Tiroiditi croniche autoimmuni (3)
• Gozzo tipico
asintomatico o con fastidio locale
• Ipotiroidismo con o senza gozzo
• Tireotossicosi transitoria (rara)
tireotossicosi distruttiva (a volte dolorosa)
ipertiroidismo
• Oftalmopatia associata alla tireopatia (TAO)
• Scoperta casuale (test per altre cause)
Tiroiditi croniche autoimmuni:esordio
Tiroiditi croniche autoimmuni:storia naturale
Frequente
• Progressione dall’eutiroidismo o dall’ipotiroidismosubclinico all’ipotiroidismo conclamato
Rara
• Evoluzione dall’ipo all’ipertiroidismo
Cambiamento dei TSH-R Ab da bloccanti a stimolanti
• Evoluzione dall’iper all’ipotiroidismo
Cambiamento dei TSH-R Ab da stimolanti a bloccanti
Distruzione immunologica del parenchima tiroideo
Tiroiditi croniche autoimmuni:patologie associate
• Oftalmopatia associata alla tireopatia - TAO (1-5%)
• Encefalopatia (rara)
• Altre condizioni autoimmuni (frequenti)
• Neoplasie tiroidee (possibili)
- carcinoma papillare
- linfoma
Tiroiditi croniche autoimmuni:altri anticorpi organo specifici
! Cell. parietali gastriche 10-30%
! Corteccia surrenale
(21-idrossilasi, 17-idrossilasi) 1-2%
! Cell. delle isole pancreatiche 1-3%
! Fattore intrinseco 1%
! DNA
! Tirosinasi
! Mitocondri
! Fosfolipidi
! IgG
Malattie associate
• Anemia perniciosa
• Vitiligine
• Alopecia
• Miastenia grave
• Ipofisite
• Insufficienza ovarica precoce
• Malattia celiaca
Malattie principali
• Malattia di Addison
• Tiroidite di Hashimoto
• DM tipo I
• Gatrite atrofica
Ereditarietà
• Dominante
• Femmine
Sindrome autoimmunepolighiandolare tipo 2
Sindrome autoimmunepolighiandolare tipo 3
Malattie associate
• Vitiligine
Malattie principali
• Tiroidite di Hashimoto
• DM tipo I
• Anemia perniciosa
Ereditarietà
• Dominante
• Femmine
Tiroiditi croniche autoimmuni:malattie autoimmuni associate
! Psoriasi
! Artrite reumatoide
! LES
! Sindrome di Sjogren
! Polimialgia reumatica T
! Arterite temporale
! Epatite cronica attiva
! Cirrosi biliare
! Sclerosi sistemica
Diagnosi delle malattie autoimmuniassociate alle tiroiditi croniche
autoimmuni (1)
Anemia perniciosa Emocromo, sideremia, Ab anti
parete gastrica, Ab anti fattore
intrinseco (tipo I e tipo II)
Morbo di Addison Ab anti surrene,
test ACTH per cortisolo
Ipoparatiroidismo Calcio totale, calcio ionizzato,
autoimmune PTH sierico
Diabete mellito tipo I Glicemia a digiuno,
Ab anti-insula, insulinemia, (se
Ab+ OGTT)
Miastenia grave Ab anti-recettore
dell’ acetilcolina,
test alla piridostigmina,
test di stimolazione del nervo
Cirrosi biliare primitiva Prove di funzione epatica,
Ab anti-mitocondrio,
biopsia epatica
Porpora Conta piastrinica, ANA,
trombocitopenica Ab anti-piastrine,
idiopatica Ab anti-fosfolipidi,
aspirato del midollo osseo
Diagnosi delle malattie autoimmuni associatealle tiroiditi croniche autoimmuni (2)
Menopausa precoce FSH, LH, estrogeni, progesterone, eco pelvi, Ab anti- teca ovarica
Malattia celiaca Ab anti- gliadina e endomisio, protidemia totale e albuminemia, biopsia digiunale
Ipofisite Test di funzione ipofisaria,
linfocitaria RMN ipofisi
AR, LES, Emocromo, PCR, VES,
S. di Sjogren elettroforesi proteine, PCR,
anti-dsDNA, anti-Sm, FR, complementemia, Rx scheletro,
test di Schirmer, Ab anti-La, Ab anti-Ro, ANA
Diagnosi delle malattie autoimmuniassociate alle tiroiditi croniche
autoimmuni (3)
Prevalenza delle tiroiditi autoimmuniin relazione al sesso e all’età in uno
studio autoptico negli USA
Bianchi
caucasici
Neri
afro-americani
Maschi Femmine
20 %
8,5 %
41,4 %
17,4 %
(Okayasu, 1994)
Tiroidite cronica autoimmune: clinica
Sintomi
• ipotiroidismo sfumato
• ipotiroidismo franco(variante atrofica)
• Hashitossicosi
(rara)
• aumento rapido del gozzo(rara, negli anziani,sospettare linfoma)
Segni
• tiroide aumentata di dimensioni(a volte asimmetrica) e diconsistenza (talora duro-lignea),a superficie irregolare
• tiroide ridotta di dimensioni,non palpabile (variante atrofica)
• oftalmopatia associata allatireopatia
Tiroidite cronica autoimmune:esami di laboratorio e strumentali
• Profilo tiroideo
FT4 N , FT3 N , TSH N
• Autoanticorpi
AbTPO + (95%), AbTg + (55%)
TRAb (neonato)
• Ecografia della tiroide
volume , ipoecogenicità diffusa
• Esame citologico su agoaspirato (casi dubbi)
linfociti, cellule ossifile
Test utili nella diagnosi delle tiroiditiautoimmuni
Primo livello
- AbTPO / AbTg
- Ecografia tiroidea
Secondo livello
- Agoaspirato tiroideo
- Captazione tiroidea del radioiodio
- Scintigrafia tiroidea
Terzo livello
- Anticorpi anti-recettore del TSH (TBIAb,TSAb, TSH-blocking Ab)
- Ab anti-cellule surrenali, anti-cellule dellaparete gastrica, anti-isola pancreatica
Tiroidite cronica autoimmune:esami di laboratorio
63 %
30 % 7 %
Profilo tiroideo in una popolazione di pazienti con TH
(Dayan, NEJM 1996)
Eutiroidei
Ipotiroidei
subclinici
Ipotiroidei7 %
63 %
30 %
Prevalenza di AbTPO e AbTgnelle malattie della tiroide
%
Normali M. di
Basedow
Tiroidite di
Hashimoto
Tumore
della tiroideGozzo
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tiroidite
atrofica
AbTPO
AbTg
(Mariotti, JCEM 1990)
Tiroidite cronica autoimmune:terapia (1)
! Autoimmunità tiroidea
Non consigliati i corticosteroidi
(tranne nella tiroidite di Hashimoto dolorosa)
! Ipotiroidismo
Terapia sostitutiva con L-T4
! Gozzo
Terapia con L-T4 (controversa)
Tiroidectomia (raramente)
Tiroidite cronica autoimmune:terapia (2)
! Durata della terapia sostitutiva con L-T4
nell’ipotiroidismo:
- per tutta la vita
! Verificare un recupero spontaneo solo quando:
- Ipotiroidismo precipitato da:
- Carico di iodio dietetico o farmacologico
- Litio
- Citochine
- Ab bloccanti il TSH presenti prima della
terapia con L-T4, poi scomparsi
Terapia sostitutiva con L-T4 nei pazienti ipotiroidei
anziani
• Dose di L-T4: 20-30% più bassa che negli adulti
• Incrementare lentamente e gradualmente la dose
• Bloccanti dei canali del calcio (diidropiridina) per controllare
l’angina
• By-pass coronarico o angioplastica possono essere eseguiti
con tranquillità prima di iniziare la terapia con L-T4
Tiroidite cronica autoimmune: terapia (3)
Elementi a favore della terapia con L-T4 per il
solo gozzo nella tiroidite di Hashimoto con
eutiroidismo
• Riduzione media del 30% delle dimensioni del gozzo in
numeosi studi, ma soprattutto in pazienti con TSH
lievemente elevato pre-terapia
• Possibile evoluzione verso l’ipotiroidismo
• Possibile limitazione di un’ulteriore crescita del gozzo
Tiroidite cronica autoimmune: terapia (4)
Tiroidite cronica autoimmune:terapia (5)
Indicazioni per la tiroidectomia nella tiroidite di
Hashimoto
• Grosso gozzo con sintomi ostruttivi
• Sospetta neoplasia della tiroide associata
• Progressiva crescita del gozzo nonostante la
terapia con L-T4
L-T4 dopo la tiroidectomia: obbligatoria
Consigli per il trattamento sostitutivocon L-T4 dell’ipotiroidismo primario (1)
! Dose sostitutiva piena
- Adulti: 1,6 mcg / Kg
- Anziani: 1,3 mcg / Kg
! Obiettivo del trattamento
- Raggiungere e mantenere
TSH nella norma
Aumento della dose sostitutiva diL-T4 in gravidanza
Ipotiroidismo
post-ablativo
Ipotiroidismo
autoimmune
114
(± 33)
2,2
(± 0,8) (b)
166
(± 64) (a)
a) = p < 0,001 b) = p < 0,002
prima duranteprimadurante
1,7
(± 0,5)
111
± (25)
1,9
(± 0,8)
139
(± 52)
1,7
(± 0,5)
Dose media
(± DS)
mcg / die
mcg/ kg
/die
(Kaplan, Thyroid 1992)
Farmaci che possono indurre ipotiroidismoo tireotossicosi in pazienti con tiroidite
autoimmune asintomatica
• Ipotiroidismo
- Litio
- Amiodarone
- Carico di iodio (mezzi di contrasto radiologici)
• Tireotossicosi (rara)- Amiodarone
- Carico di iodio (mezzi di contrasto radiologici)
• Tireotossicosi e/o ipotiroidismo
- Interferone alfa
- Interleuchina-2
- Fattore di stimolo delle colonie granulocitiche
Tiroidite giovanile
! Causa di gozzo con eutiroidismo nel 50-70% dei
pazienti giovani di aree iodio-sufficienti
! Prevalenza:
- Giappone 0,3 %
- USA 1,2 %
! Può manifestarsi come tiroidite atrofica con
ipotiroidismo e ritardo di crescita
! Gli Ab anti-tiroide sono meno frequentemente (+) e
a titoli più bassi degli adulti
Tiroidite giovanile: evoluzione
Tiroidite giovanile con gozzo,
20 anni di follow up (USA)
! Risoluzione spontanea: 25 %
! Ipotiroidismo: 33 %
! Se il TSH è normale, L-T4 può non
ridurre il gozzo, ma previene gli effetti
dell’ipotiroidismo
Dosaggio TSH e FT4
TSH
FT4
TSH
FT4 N
TSH N
FT4
TSH N
FT4
IP SI TS RT CI NTI ROT *
AbTg/AbTPO +
Pattern
ecografico
ipoecogeno
Tiroidite
autoimmune
N : normale
IP: ipot. primitivo
SI: ipot. subclinico
TS: TSH spurio
RT: resistenza tiroidea al TSH
CI: ipotiroidismo centrale
NTI: non thyroidal illness
ROT: resistenza agli ormoni tiroidei
Strategia diagnostica nel sospetto di ipotiroidismo
* escludere
anticorpi anti-T4