Post on 31-Dec-2015
description
Anno di comparsa dei moderni antiepilettici
• 1857, bromuri• 1912, fenobarbital• 1938, fenitoina• 1952, primidone• 1955, etosuccimide• 1966, carbamazepina• 1972, valproato• 1974, clonazepam• 1989, felbamato
• 1989, vigabatrin• 1991, lamotrigina• 1993, gabapentina• 1995, topiramato• 1998, tiagabina• 2000, oxcarbazepina• 2001, levetiracetam• 2004, pregabalin• 2004, zonisamide
Farmaci antiepilettici
Antiepilettici tradizionali
• Fenobarbital• Fenitoina• Carbamazepina• Acido valproico• Etosuccimide• Benzodiazepine
Nuovi antiepilettici
• Vigabatrin • Gabapentina • Lamotrigina• Felbamato• Oxcarbazepina• Tiagabina• Topiramato• Levetiracetam• Zonisamide
Indicazioni dei farmaci antiepilettici
0
20
40
60
80
100
GB
P
Dep
ako
te
TP
M
CB
Z
TG
B
LT
G
Dep
akin
OX
C
Teg
reto
l
ZN
S
LE
V
PH
T
epilepsy other indications
IMS data, Sept 2001
Meccanismo generale d’azione
• riducono la diffusione dell’eccitamento da un focus epilettogeno che scarica in modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti.
Dal punto di vista neurochimico:
• stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio
• possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA
• possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi eccitatori
Farmaci antiepilettici
L’attività farmacologica di ogni singolo antiepilettico è la risultante dell’azione combinata di più meccanismi:
Meccanismo d’azione Farmaci
Blocco dei canali del Na+ voltaggio dipendenti
Carbamazepina, Felbamato, Fenitoina, Lamotrigina, Oxcarbazepina, Topiramato, Zonisamide
Blocco dei canali del Ca++ voltaggio dipendenti (tra parentesi il tipo di canale bloccato da ciascun farmaco)
Acido valproico (T), Carbamazepina (L), Etosuccimide (T), Gabapentin (?), Lamotrigina (L, N, P,), Levetiracetam (N), Oxcarbazepina (N, P,), Pregabalin (?), Topiramato (L), Zonisamide (T)
Potenziamento dei sistemi inibitori GABA-mediati
Acido valproico, Benzodiazepine, Felbamato, Fenobarbitale, Gabapentin, Primidone, Tiagabina, Topiramato, Vigabatrin
Antagonismo dei recettori di aminoacidi eccitatori
Felbamato, Topiramato
Johannessen Landmark, Med Sci Monit 2007; 13: 1-7
Bersagli terapeutici dei farmaci antiepilettici nella sinapsi
Fenobarbitale1912
Farmacocinetica
• assorbimento lento• poco legato alle proteine plasmatiche (40-
60 %)• viene metabolizzata a livello epatico • lunga emivita plasmatica• induttore degli enzimi microsomiali epatici
Effetti collaterali
• sedazione,nistagmo, diplopia, atassia, vertigini
• discrasie ematiche, osteomalacia
Meccanismo d’azione
• aumenta l’attività inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale collegato al complesso del GABA-A
Fenitoina 1938, ricerca di analoghi non sedativi del fenobarbitale
Farmacocinetica
• assorbimento lento• elevato legame alle proteine plasmatiche
(90 %); • viene metabolizzata a livello epatico • cinetica di ordine zero con metabolismo
saturabile• induttore degli enzimi microsomiali epatici
Effetti collaterali
• iperplasia gengivale (20%)• sedazione inferiore a quella indotta dal
fenobarbitale, nistagmo, diplopia, atassia, vertigini
• raramente: rash cutanei, discrasie ematiche; deficit di folati e di vit. D.
Meccanismo d’azione
• blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente
• limita la scarica neuronale ad alta frequenza
• ha azioni sulla conduttanza al Ca + +
e Cl-
Carbamazepina1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica
Farmacocinetica
• assorbimento lento• poco legame alle proteine plasmatiche
(65-85 %); • metabolizzata a livello epatico con
formazione dell’epossido, metabolita attivo
• induttore degli enzimi microsomiali epatici
Effetti collaterali
• sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina, vertigini, atassia, diplopia, modificazioni dell’umore
• ritenzione idrica con iponatremia• rash cutanei• discrasie ematiche (rare)
Meccanismo d’azione
• blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente
• incrementa la conduttanza al K+.• ha effetti sui recettori NMDA, ACh e delle
monoamine.
Interazioni farmacocinetiche
Farmaci le cui concentrazioni diminuiscono in corso di terapia con carbamazepina
CiclosporinaContraccettivi oraliTricicliciWarfarinaAcido valproicoLamotriginaTopiramatoAloperidoloRisperidoneOlanzapina
Farmaci che determinano un aumento delle concentrazioni di carbamazepina
EritromicinaTriacetiloleandomicinaClaritromicinaDiltiazemVerapamilFluoxetinaFluvoxaminaCimetidinaPropossifeneIsoniazide
CARBAMAZEPINA
Acido valproicoanni ‘60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività
antiepilettica
Farmacocinetica
• assorbimento rapido• emivita breve• debole inibitore enzimatico
Effetti collaterali
• tremore• aumento di peso• dispepsia, nausea• epatopatia, aumento transaminasi,
in rari casi epatite fulminante
Meccanismi d’azione
• inibisce la degradazione di GABA• blocca i canali Na+ in modo
voltaggio- e frequenza- dipendente• inibisce i canali al Ca2+ e K+ e riduce
il rilascio di glutammato
Etosuccimide
Usi terapeutici
• farmaco di prima scelta nelle assenze
Effetti collaterali
• anoressia, nausea, vomito• sonnolenza o euforia• rare reazioni idiosincrasiche
Meccanismo d’azione
• blocca selettivamente i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T
Benzodiazepine
Uso terapeutico: i. v. nello stato epilettico
Meccanismo d’azione
• potenziamento della trasmissione GABAergica tramite interazione allosterica con il recettore GABAA(aumento della frequenza di apertura del canale)
Effetti collaterali
• sedazione • rallentamento psicomotorio• amnesia• alterazioni comportamentali• tolleranza e dipendenza!
Uso terapeutico: assenze e crisi miocloniche
Meccanismo d’azione
• inibizione della GABA-transaminasi Effetti indesiderati
• disturbi del campo visivo spesso irreversibili nel 30-40% dei pazienti
VIGABATRIN
Meccanismo d’azione
• blocco dei recettori NMDA del glutamato
Effetti indesiderati
• Significativo rischio di reazioni idiosincrasiche: anemia aplastica ed epatossocità
Uso clinico
• Efficace nella sindrome di Lennox-Gastaut
FELBAMATO
Meccanismo d’azione
• blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori• inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio
Effetti indesiderati
• vertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei
Uso clinico
• ampio spettro di efficacia• crisi parziali o secondariamente generalizzate in monoterapia o in
associazione ad antiepilettici tradizionali• possibile efficacia nella fase depressione del disturbo bipolare
LAMOTRIGINA
Meccanismo d’azione
• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale
• a differenza della carbamazepina non è un induttore enzimatico
Effetti indesiderati
• vertigine, sedazione, diplopia, disturbi gastrointestinali, iponatremia, rash cutanei
Uso clinico
• crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali
• possibile efficacia nel disturbo bipolare
OXCARBAZEPINA
Meccanismo d’azione
• aumento della sintesi e del rilascio di GABA• legame con la subunità 2 del canale del calcio di L-tipo
Effetti indesiderati
• sonnolenza, vertigini, tremore, astenia
Uso clinico
• poco efficace come antiepilettico• molto utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico • potenziale efficacia nel disturbo bipolare
GABAPENTINA
Meccanismo d’azione
• blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori • blocco dei recettori AMPA del glutamato• potenziamento della trasmissione GABAergica
Effetti indesiderati
• anoressia, perdita di peso, difficoltà di concentrazione e di memoria, nervosismo, depressione
Uso clinico
• crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali
• potenziale efficacia nel disturbo bipolare, nell’emicrania e nel dolore neuropatico
TOPIRAMATO
Meccanismo d’azione
• Legame con alcuni canali del calcio
Effetti indesiderati
• sonnolenza, astenia, vertigini, cefalea
Uso clinico
• crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali
LEVETIRACETAM
Obiettivi Primari della Terapia Antiepilettica
• Controllo completo delle crisi
• Evitamento degli effetti collaterali
• Evitamento di interazioni avverse
• Nessuna interferenza con le attività quotidiane (una/due dosi al dì)
• Buona qualità di vita
• Prevenzione dell’ epilettogenesi (?)
Obiettivi “Attenuati” della Terapia Antiepilettica
• Riduzione della frequenza delle crisi
• Riduzione della gravità delle crisi
• Riduzione della morbidità/mortalità associate alle crisi
• Riduzione del carico di effetti collaterali
• Miglioramento della qualità della vita
Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico
• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d’uso
• Costo
Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico
• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d’uso
• Costo
Spettro di attività dei farmaci antiepilettici
EPILESSIE PARZIALI E TONICO-
CLONICHE SECONDARIAMENTE
GENERALIZZATE
ASSENZE
FARMACI CHE LIMITANO LA
SCARICA NEURONALE RIPETITIVA
(inattivando i canali del Na+
voltaggio-dipendenti o potenziando
l’inibizione GABA-mediata)
FARMACI CHE LIMITANO L’ATTIVAZIONE DEI CANALI T PER IL Ca++
Implicazioni cliniche di differenze a livello di meccanismo d’azione
• Potenziamento GABAergico e blocco dei canali Na+ predittivi di efficacia nelle crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche
• Un ampio spettro è in genere correlato a meccanismi d’azione multipli
• Probabili vantaggi nell’associare farmaci con meccanismi d’azione diversi
• Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate
- fenitoina, difenilidantoina - carbamazepina - fenobarbitale - primidone - altri: tiagabina, -vinil-gaba, levetiracetam
• Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica
- acido valproico - benzodiazepine: diazepam, lorazepam, clonazepam,
- altri: lamotrigina, topiramato
• Farmaci efficaci sulle assenze
- etosuccimide
Spettro di efficacia dei farmaci antiepilettici
Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico
• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d’uso
• Costo
Efficacia comparativa dei farmaci antiepilettici
• Non esistono differenze maggiori di efficacia tra i vari farmaci attivi in una specifica sindrome (le differenze sono a livello di tollerabilità)
• Circa il 50% dei pazienti rimane libero da crisi con il farmaco scelto inizialmente. Un ulteriore 10-20% diviene libero da crisi con farmaci di seconda o terza scelta
• La probabilità di risposta varia in rapporto alla forma sindromica (dal 90% di risposta nell’e. mioclonica giovanile a <20% di risposta nella s. di Lennox-Gastaut)
Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico
• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d’uso
• Costo
Latenza nella scoperta di importanti reazioni avverse
Latenza nella scoperta di importanti reazioni avverse
PB Sindrome spalla-mano 5-12% 1912 1934
PHT Osteomalacia 1-5% 1938 1967
VPA Epatotossicità 1 : 50.000 1967 1977
(1:1000 sotto i 2 anni)
FBM Anemia aplastica 1 : 4000 1993 1994
VGB Difetti del campo visivo 33% 1989 1997
Incidenza Latenza
Ingrossamento dei lineamenti facciali, irsutismo e acne in una paziente trattata cronicamente con fenitoina
Contrazione di Dupuytren, una possibile complicanza del trattamento cronico con fenitoina e barbiturici
Rash cutanei da lamotrigina
• Si verificano nel 10% circa dei pazienti, solitamente nelle prime 8 settimane
• L’incidenza é maggiore se la LTG é associata a VPA o CBZ e se l’incremento della posologia é rapido
Sindrome di Stevens-Johnson da antipilettici
• Eritema multiforme e necrolisi epidermica tossica
• La sindrome di Stevens-Johnson si verifica nel 1/100 dei bambini
Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico
• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d’uso
• Costo
• Più di un quarto dei pazienti richiedono terapie antiepilettiche multiple
• La concomitante somministrazione di altri farmaci è comune
• Alcuni farmaci antiepilettici sono potenti induttori enzimatici
• Molti sono metabolizzati da enzimi soggetti ad inibizione ed induzione
• Alcuni antiepilettici hanno un basso indice terapeutico
Interazioni farmacologiche degli antiepilettici
Entità del problema
Induttori ad ampio spettro: Carbamazepina(CYP1A2, CYP3A4, Fenitoina CYP2C9, CYP2C19, Fenobarbitale UGT) Primidone
Induttori CYP3A4: Oxcarbazepina Topiramato (>200 mg/die)
Induttori UGT: Lamotrigina (>300 mg/die)
Induttori enzimatici
Inibitori enzimatici
Acido valproico (UGT, CYP2C9)
Oxcarbazepina, topiramato (debole inibizione del CYP2C19)
Effetto degli AEDs sugli enzimi metabolizzanti
Prevenzione e trattamento delle interazioni avverse
• Utilizzare una politerapia solo se indispensabile
• Evitare associazioni di farmaci con profili simili di effetti avversi (ad es, PB e BZD)
• Conoscere i principali meccanismi di interazione
• Conoscere le interazioni più importanti
• Nell’ambito di una classe di composti, privilegiare quelli con il più basso potenziale di interazione
• Monitorare la risposta clinica e, se, indicato le concentrazioni plasmatiche dei farmaci. Aggiustare la posologia se necessario
Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico
• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d’uso
• Costo
Fattori che favoriscono la facilità d’uso
• Ampio spettro• Elevata efficacia, buona tollerabilità• Assenza di controindicazioni• Assenza di interazioni avverse• Cinetica favorevole / una o due dosi al dì• Titolazione rapida• Disponibilità di formulazioni pediatriche • Disponibilità di formulazioni parenterali
Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico
• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d’uso
• Costo
Costi diretti per un anno di terapia Costi diretti per un anno di terapia
Dose (mg/d) Costo (Euro)
Fenobarbitale 150 55Fenitoina 300 68Etosuccimide 750 118Carbamazepina 800 155Valproato 1000 164Oxcarbazepina 1200 513 Tiagabina 30 1519 Vigabatrin 2500 1323Lamotrigina 300 1764Gabapentin 2400 2172Topiramato 300 2352Levetiracetam 2000 2697Felbamato 2400 3793
Pazienti potenzialmente a rischio
• Neonati, lattanti, bambini
• Anziani• Donne in età fertile• Patologie psichiatriche• Altre patologie cerebrali• Malattie epatiche o renali• Patologie autoimmuni• Malattie metaboliche• Terapie associate (es., ciclosporina)
• Difetti tubo neurale, spina bifida, difetti cranio-facciali, anomalie scheletriche e cardiache
Antiepilettici in gravidanza Potenziale teraogeno
Fenitoina
Carbamazepina
Acido valproico
• Difetti tubo neurale, spina bifida, difetti cranio-facciali, ipoplasia ungueale, anomalie cardiache
• Sindrome fetale idantoinica (orecchie a basso impianto, collo corto, naso piccolo, microstomia, ritardo della crescita e psicomotorio)
Indicazioni al monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici
• Valutazione della compliance
• Individualizzazione della posologia della fenitoina
• Prevenzione diagnosi di tossicità
• Prevenzione ed identificazione di interazioni farmacologiche
• Ottimizzazione posologia in situazioni caratterizzate da alterata farmacocinetica