Post on 16-Feb-2019
Dichiarazione di trasparenza delle fonti di finanziamento e dei rapporti
con soggetti portatori di interessi commerciali relativi agli ultimi due anni
Il sottoscritto Marco Di Monaco in qualità di relatore
nel V Convegno Nazionale GIBIS
Roma, 13-15/5/2015
Dichiara
Che negli ultimi due anni ha avuto i seguenti rapporti anche di finanziamento con
soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:
ABIOGEN, AMGEN-DOMPE’, BRUNO FARMACEUTICI
ELI LILLY, NEO-GEN, MSD, SIGMA-TAU,SPA
(ricevuto rimborsi spese per partecipazione a convegni, onorari per relazioni –
consulenze, finanziamenti per attività di ricerca)
Marco Di Monaco
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha
solo l’osteopenia…
PRENDA SOLO UNA
COMPRESSA
DI CALCIO ? Rischi? Infarto? Calcoli? GI?
- … Benefici? Prevenzione fratture?
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha
solo l’osteopenia…
PRENDA SOLO
QUESTA BUSTINA DI
CALCIO ? Rischi? Infarto? Calcoli? GI?
- … Benefici? Prevenzione fratture?
Calcio e IMA?
hazard ratio 1.31
N=8.151; HR 1.31 (IC 95% 1.02-1.67; P=0.035)
2010
C’è chi trova nesso
Calcio e IMA? (J Bone Miner Res 2015)
Non aumento del rischio CV
N=63.563; RR 1.08 (IC 95% 0.92-1.26; P=0.32)
2015
C’è chi non trova nesso
Non aumento del rischio CV
N=50.252; OR 1.08 (IC 95% 0.96-1.22; P=0.21)
Calcio e IMA?
(Int J Cardiol 2013)
C’è chi non trova nesso
Calcio e IMA?
Am J Cardiovasc Drugs 2013
Non aumento del rischio CV
N=3.861; RR 1.14 (IC 95% 0.92-1.41)
C’è chi non trova nesso
Calcio e IMA?
Un gruppo trova nesso,
gli altri no
-Eventi autoriportati (studi con altri endpoint)
-Pochi eventi (non selezione per rischio CV)
-Non controllo per fdr cardiovascolare
-Analisi in sottogruppi
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D (?)
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
Perché controversie?
Calcio e IMA?
Risultati controversi in studi con LIMITI
Il paradigma del Women’s Health Initiative
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
Perché controversie?
WHI: Circulation 2007
Randomizzate 36.282 donne, età 50-79 anni seguite per 7 anni
Placebo (n=18.106)
Calcio carbonato 500 mg + Vit D3 200 UI x 2 (n=18.176)
Nessuna differenza IMA HR 1.04 (IC95% 0.92-1.18) Stroke HR 0.95 (IC95% 0.82-1.10)
C’è chi non trova nesso
WHI: Circulation 2007
Placebo (n=18.106)
Nessuna differenza IMA HR 1.04 (IC95% 0.92-1.18)
Rischio cumulativo IMA
8 anni
…. trattamento __ placebo
C’è chi non trova nesso
WHI: Circulation 2007
Nessuna differenza Stroke HR 0.95 (IC95% 0.82-1.10)
Rischio cumulativo stroke
8 anni
…. trattamento __ placebo
C’è chi non trova nesso
Calcio e IMA?
Risultati controversi in studi con LIMITI
-Eventi autoriportati (studi con altri endpoint)
-Pochi eventi (non selezione per rischio CV)
-Non controllo per fdr cardiovascolare
-Analisi in sottogruppi
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D (?)
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
WHI non trova nesso
Calcio e IMA?
Risultati controversi in studi con LIMITI
-Eventi autoriportati (studi con altri endpoint)
-Pochi eventi (non selezione per rischio CV)
-Non controllo per fdr cardiovascolare
-Analisi in sottogruppi
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D (?)
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
C’è chi ha rivisto il WHI
Calcio e IMA?
Risultati controversi in studi con LIMITI
-Eventi autoriportati (studi con altri endpoint)
-Pochi eventi (non selezione per rischio CV)
-Non controllo per fdr cardiovascolare
-Analisi in sottogruppi
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
C’è chi ha rivisto il WHI
WHI: BMJ 2011
Randomizzate 36.282 donne, età 50-79 anni seguite per 7 anni
Placebo (n=18.106)
Calcio carbonato 500 mg + Vit D3 200 UI x 2 (n=18.176)
Escluse dall’analisi 19.564 donne che assumevano altri supplementi
Placebo (n=8289)
Calcio carbonato 500 mg + Vit D3 200 UI x 2 (n=8429)
C’è chi ha rivisto il WHI e trova nesso
WHI: BMJ 2011
End point Hazard ratio (IC 95%)
P
Clinical MI 1.22 (1.00 – 1.50) 0.05
Total MI 1.20 (0.99 – 1.47) 0.07
Revascularisation 1.15 (0.98 – 1.34) 0.09
Stroke 1.17 (0.95 – 1.44) 0.1
Total MI or CHD death 1.15 (0.97 – 1.38) 0.1
Clinical MI or revascularisation 1.16 (1.01 – 1.34) 0.04
Clinical MI or stroke 1.16 (1.00 – 1.35) 0.05
Total MI or CHD death or revascularisation 1.13 (0.99 – 1.29) 0.07
Death from all causes 0.99 (0.86 – 1.14) 0.09
Escluse dall’analisi 19.564 donne che assumevano altri supplementi
C’è chi ha rivisto il WHI e trova nesso
Calcio e IMA?
Risultati controversi in studi con LIMITI
-Eventi autoriportati (studi con altri endpoint)
-Pochi eventi (non selezione per rischio CV)
-Non controllo per fdr cardiovascolare
-Analisi in sottogruppi
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
C’è chi ha rivisto il WHI e trova nesso
Calcio e IMA?
Risultati controversi in studi con LIMITI
-Eventi autoriportati (studi con altri endpoint)
-Pochi eventi (non selezione per rischio CV)
-Non controllo per fdr cardiovascolare
-Analisi in sottogruppi
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
C’è chi ha rivisto il WHI e trova nesso, ma con limiti seri e significatività borderline
Calcio e IMA?
Risultati controversi in studi con LIMITI
-Eventi autoriportati (studi con altri endpoint)
-Pochi eventi (non selezione per rischio CV)
-Non controllo per fdr cardiovascolare
-Analisi in sottogruppi
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
Solo eventi verificati, standard reporting categories (IMA,
angina, s. coronariche acute e croniche)
Tutti i dati originali del trial
Valutata anche la mortalità da ogni causa
C’è chi ha rivisto il WHI rivisto e non trova nesso
Calcio e IMA?
Nessun aumento del rischio
cardiovascolare
con supplementi di calcio
2015
C’è chi ha rivisto il WHI rivisto e non trova nesso
Calcio e IMA?
Risultati controversi in studi con LIMITI
-Eventi autoriportati (studi con altri endpoint)
-Pochi eventi (non selezione per rischio CV)
-Non controllo per fdr cardiovascolare
-Analisi in sottogruppi
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
…Se gli RCT hanno forti limitazioni e si prestano ad
interpretazioni diverse…
Cosa dicono gli studi osservazionali?
… tutto…
…e il contrario di tutto…
Calcio e CV: studi osservazionali (JAMA, 2013), c’è chi trova nesso.
388.229 donne e uomini (50-71 anni), seguiti per 12 anni
Non supplementi (n=158.090)
Supplementi (n=230.139)
Aumento di morti da CHD in uomini Ca > 1000mg: RR 1.19 (IC95% 1.03-1.37) Non aumento di morti da CHD in donne Ca > 1000 mg: RR 1.05 (IC95% 0.93-1.18)
39.800 uomini (40-75 anni), seguiti per 12 anni
Non supplementi Supplementi
Non differenze in CHD (uomini) Quintile maggiore vs non supplementi: RR 0.87 (IC95% 0.64-1.19)
Calcio e CV: studi osservazionali (Am J Clin Nutr, 2003), c’è chi non trova nesso
Calcio e CV: studi osservazionali (Maturitas 2009), c’è chi trova nesso
10.555 donne (52-62 anni), seguite per 7 anni
Non supplementi (n=7.832)
Supplementi (n=2.723)
Aumentata incidenza di CHD HR 1.24 (IC95% 1.02-1.52)
Calcio e CV: studi osservazionali (Osteoporos Int 2014), c’è chi trova protezione
74.245 donne, seguite per 24 anni (Nurses’ Health Study)
Non supplementi (n=51.623)
Supplementi (n=22.622)
Ridotta incidenza di CHD Ca > 1000mg: HR 0.71 (IC95% 0.61-0.83) Ca 500-1000mg: HR 0.81 (IC95% 0.72-0.91) Ca 100-500mg: HR 0.86 (IC95% 0.78-0.95) Ca 1-100 mg: HR 0.97 (IC95% 0.80-1.16)
Calcio e IMA?
-Eventi autoriportati (studi con altri endpoint)
-Pochi eventi (non selezione per rischio CV)
-Non controllo per fdr cardiovascolare
-Analisi in sottogruppi
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D (?)
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
?
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha
solo l’osteopenia…
PRENDA SOLO
QUESTA BUSTINA DI
CALCIO ? Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? GI?
- … Benefici? Prevenzione fratture?
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO UNA
COMPRESSA DI
CALCIO ? Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? GI?
- … Benefici? Prevenzione fratture?
Randomizzate 36.282 donne, età 50-79 anni, seguite per 7 anni
Placebo (n=18.106)
Calcio carbonato 500 mg + Vit D3 200 UI x 2 (n=18.176)
Aumentato rischio litiasi renale HR 1.17 (IC95% 1.02-1.34)
Calcio e litiasi? WHI mostra nesso
Rischio assoluto ↑ 0.05% in 7 aa Introito calcio medio 2100mg die
Calcio e litiasi?
Risultati controversi in studi con LIMITI
-Eventi autoriportati (studi con altri endpoint)
-Pochi eventi (non selezione per rischio litiasi)
-Non controllo per fdr
-Analisi in sottogruppi
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D (?)
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
Risultati controversi in studi con forti LIMITAZIONI
Randomizzati 5292 uomini e donne, età >70 anni, seguiti per 5 anni
Placebo o solo vit. D (n=2.676)
Calcio carbonato 500 mg (+Vit D3 400 UI x 2) (n=2.617)
Non aumenta rischio litiasi renale 4 casi in tutto!
Calcio e litiasi? Record study (Lancet 2005), c’è chi non trova nesso
Randomizzate 1460 donne, età >70 anni, seguiti per 5 anni
Placebo o solo vit. D (n=730)
Calcio carbonato 600 mg x 2 (n=730)
Non aumenta rischio litiasi renale 4 casi in tutto!
Calcio e litiasi? (Arch Intern Med, 2006), c’è chi non trova nesso
Randomizzate 1471 donne, età 74±4 anni, seguite per 5 anni
Placebo o solo vit. D (n=739)
Calcio citrato (1g) (n=732)
Non aumenta rischio litiasi renale 6 casi in tutto! 2 con calcio, 4 in placebo
Calcio e litiasi? (Am J Med, 2006), c’è chi non trova nesso
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO
QUESTA BUSTINA DI
CALCIO ? Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI?
- … Benefici? Prevenzione fratture?
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
? Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI?
- … Benefici? Prevenzione fratture?
Randomizzate 1471 donne, età 74±4 anni, seguite per 5 anni
Placebo o solo vit. D (n=739)
Calcio citrato (1g) (n=732)
Aumenta rischio stipsi 18% vs 11%, P=0.0002
Calcio e stipsi? (Am J Med, 2006)
Metanalisi di 7 RCTs 10.126 donne e uomini
Placebo (n=5.046) Calcio (n=5.082)
Aumenta rischio EA del tratto GI RR 1.43 (IC 95% 1.28-1.59; P<0.001) ↑ rischio assoluto 4.1%
Calcio e tratto GI? (J Bone Miner Res, 2012), il nesso c’è
Aumenta rischio ospedalizzazione RR 1.92 (IC 95% 1.21-3.05; P=0.006) ↑ assoluto di 24 casi
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
? Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI? Intorno al 5% (raramente gravi) - … Benefici? Prevenzione fratture?
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
? Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI? Intorno al 5% (raramente gravi) - … Benefici? Prevenzione fratture?
Studio trasversale, 3.191 uomini e donne, età > 40 anni
Non riferisce supplementi (n=1.515)
Riferisce supplementi di calcio (n=1.676)
Maggiore prevalenza di maculopatia Se supplementi > 800mg di calcio OR 1.85 (IC 95% 1.25-2.75)
Calcio e maculopatia? (JAMA Ophtalmol, 2015)
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
? Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI? Intorno al 5% (raramente gravi) - … Benefici? Prevenzione fratture?
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
? Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI? Intorno al 5% (raramente gravi) - … Benefici? Prevenzione fratture?
17 RCT, 52.635 uomini e donne, età > 50 anni (età media 67.8), seguite per 3-5 anni
Placebo Calcio o calcio + vit. D
Riduce rischio per ogni frattura RR 0.88 (IC 95% 0.83-0.95; P=0.0004)
Calcio ↓ fratture? (Lancet, 2007) SI
Calcio ↓ fratture? (Lancet, 2007) Riduce rischio per ogni frattura RR 0.88 (IC 95% 0.83-0.95; P=0.0004)
17 RCT, 52.635 uomini e donne, età > 50 anni (età media 67.8), seguite per 3-5 anni
Placebo Calcio o calcio + vit. D
Riduce rischio per ogni frattura RR 0.88 (IC 95% 0.83-0.95; P=0.0004)
Calcio ↓ fratture? (Lancet, 2007) SI
Coerente > perdita BMD Spine 1.19% (0.76-1.61) Hip 0.54% (0.35-0.73)
Effetto maggiore:
Età avanzata, istituzionalizzati, scarso introito di calcio, basso peso,
alto rischio di frattura.
Se aderenza > 80%, efficacia doppia
11 RCT, 52.915 uomini e donne (69% donne in pm)
Placebo Calcio + vit. D
Riduce rischio per ogni frattura RR 0.88 (IC 95% 0.79-0.99)
Calcio ↓ fratture? (Ann Intern Med, 2011) SI
Effetto significativo solo se si includono istituzionalizzati
Calcio e fratture?
Effetto favorevole, ma…
Risultati controversi in studi con LIMITI
-Scarsa aderenza a terapia
-Effetto paradosso da ↓ mortalità da ca + vit. D (?)
-Interferenza di
- apporto di calcio con dieta (non selezionati)
- apporto di altri supplementi
- assunzione / carenza di vitamina D
- assunzione ai pasti o a digiuno
- tipo di supplemento
-Non studi in uomini, donne giovani, non-bianchi
-Non comparazione con dieta
-Non valutazione PTH
Studi con forti LIMITAZIONI
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
? Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI? Intorno al 5% (raramente gravi) - … Benefici? Prevenzione fratture? Rischio ridotto (12%) (maggiore se rischio è alto e introito con dieta scarso)
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI? Intorno al 5% (raramente gravi) - … Benefici? Prevenzione fratture? Rischio ridotto (12%) (maggiore se rischio è alto e introito con dieta scarso)
E’ giustificata la somministrazione diffusa di supplementi di calcio se basso rischio di frattura? Penso proprio di no.
2013
…recommends against daily supplementation with 400 IU or less of vitamin D3 and 1000 mg or less of calcium for the primary prevention of fractures in noninstitutionalized postmenopausal women. (D recommendation)
… è contro la somministrazione di calcio indiscriminata, indipendentemente dai livelli di assunzione dietetica e dal rischio di frattura…
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI? Intorno al 5% (raramente gravi) - … Benefici? Prevenzione fratture? Rischio ridotto (12%) (maggiore se rischio è alto e introito con dieta scarso)
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI? Intorno al 5% (raramente gravi) - … Benefici? Prevenzione fratture? Rischio ridotto del 12% (maggiore se rischio è alto e introito con dieta scarso) X
E’ giustificata la somministrazione diffusa di supplementi di calcio se basso rischio di frattura? NO!
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI? Intorno al 5% (raramente gravi) - … Benefici? Prevenzione fratture? Rischio ridotto del 12% (maggiore se rischio è alto e introito con dieta scarso) X
Raccomandazioni … ….
L’obiettivo è di portare tutti all’apporto giornaliero consigliato di calcio,
SIOMMMS Position paper Reumatismo 2013
EBM + buon senso
L’obiettivo è di portare tutti all’apporto giornaliero consigliato di calcio, soprattutto chi è più a rischio di frattura chi assume farmaci per l’osteoporosi
Preferiamo la dieta ai supplementi quando possibile Se necessari supplementi: ai pasti e alla dose minima utile
SIOMMMS Position paper Reumatismo 2013
I supplementi di calcio NON li prescriviamo SEMPRE Facciamo l’anamnesi alimentare SEMPRE
EBM + buon senso
Supplementi di calcio nella pratica clinica
… signora lei ha solo
l’osteopenia…
PRENDA SOLO QUESTA
BUSTINA DI CALCIO
Rischi? Infarto? probabilmente no (qualche dubbio c’è, > in uomini e per calcio da solo) Calcoli? r. assoluto 0.05% / 7 anni (sembra solo a dosi elevate) GI? Intorno al 5% (raramente gravi) - … Benefici? Prevenzione fratture? Rischio ridotto del 12% (maggiore se rischio è alto e introito con dieta scarso) X
Obiettivo: apporto raccomandato Anamnesi alimentare sempre Meglio dieta che supplementi Se devo usare supplementi: ai pasti alla dose minima utile specie se ↑↑ rischio di frattura