Post on 22-Jan-2016
SORAFENIB Y FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS
(bevacizumab, aflibercept y otros) EN CÁNCER RENAL
AVANZADO.
Begoña Pérez-ValderramaSº Oncología MédicaHH.UU. Virgen del Rocío (Sevilla)
Yuuujuuuuu…..¿Quién va a salir conmigo esta noche?
Y ESTO EN 20 MINS…
• SORAFENIB• BEVACIZUMAB• AFLIBERCEPT• OTROS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS.
Esquema presentación
• SORAFENIB• BEVACIZUMAB• AFLIBERCEPT• OTROS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS.
Esquema presentación
VHL
Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.
HIF=
VEGFRR EGFR
Raf
PDGFR
mTOR
Sorafenib
SorafenibSorafenib
Raf
PDGFVEGF TGF-α
Dianas de sorafenib
Algoritmo tratamiento CCRSituación Grupo pronóstico Tratamiento Opciones
Primera línea Favorable
Intermedio
Sunitinib
IFN-α + Bevacizumab
Pazopanib
IL-2 AD
Sorafenib
Observación
Ensayo clínico
Pobre TemsirolimusSunitinib
Ensayo clínico
Segunda línea
Previo citoquinas Sorafenib
Sunitinib
Bevacizumab
Pazopanib
Ensayo clínico
Previo VEGFR-ITK Everolimus Ensayo clínico
Sorafenib400mg b.i.d.Sorafenib
400mg b.i.d.
PlaceboPlacebo
216 pac (48%)randomizados a
placebo se cruzaron a sorafenib
Randomization(1:1)
N=903
Estratificación
-Criterios MSKCC (Motzer)
- Pais
Criterios elegibilidad• Histología/citología
confirmada de RCC irresecable y/o metastásico
• Histología de c. claras • Enfermedad medible• Fallo terapia previa
sistémica en últimos 8 meses
• ECOG 0-1• Buena función de órganos • No metástasis cerebrales• Criterios MSKCC de pobre
pronóstico excluídos
Criterios elegibilidad• Histología/citología
confirmada de RCC irresecable y/o metastásico
• Histología de c. claras • Enfermedad medible• Fallo terapia previa
sistémica en últimos 8 meses
• ECOG 0-1• Buena función de órganos • No metástasis cerebrales• Criterios MSKCC de pobre
pronóstico excluídos
Escudier B, et al. ECCO 2005, Paris, France
n=903n=903
n=451n=451
n=452n=452
Obj 1º -> SG
Estudio TARGET
2ª línea tras fallo a citoquinas
Estudio TARGETCaracterísticas basales pacientes
Escudier B, et al. NEJM 2007
Estudio TARGETTasas de respuesta
Escudier B, et al. NEJM 2007
Estudio TARGETSupervivencia libre de progresión
Escudier B, et al. NEJM 2007
Estudio TARGETSupervivencia libre de progresión
Escudier B, et al. NEJM 2007
Análisis final de supervivenciaEstudio TARGET
Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009
Estudio TARGETPerfil de toxicidad
Escudier B, et al. NEJM 2007
Sorafenib vs Interferón α-2 Estudio fase II (1ª línea)
Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009
Sorafenib vs Interferón α-2 Estudio fase II (1ª línea)
Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009
Sorafenib en pacientes ancianos
Dutcher JP, et al. Med Oncol 2010
Study PFS (month) DCR (%) TARGET Younger patients (n= 381) Elderly (>70 yrs) (n=70)
5.9 6.6
83.5 84.3
NA-ARCCS All patients (n=1891) Elderly (>70 yrs)
ND ND
83 84
EU-ARCCS All patients (n=1148) Elderly (>70 yrs)
6.9 8.2
77.0 77.6
Toxicidad estudio TARGET Sorafenib en pacientes ancianos
Dutcher JP, et al. Med Oncol 2010
Toxicity (All grades) Younger patients (n=381)
Elderly (> 70 yrs) (n=70)
Hypertension 18% 10% Fatigue 36.2% 38.6% Dermatologic Rash/Desquamation Hand-foot skin reaction
39.1% 31%
44.3% 23%
Gastrointestinal Diarrhea Nausea Anorexia
43.3% 22%
14.2%
42.9% 25.7% 27.1%
Dose reductions 11.3% 21.4% Dose discontinuations 8.1% 21.4%
Sorafenib: tratamiento combinación
ESTUDIO Nº P TOXICIDAD RESULTADOS Sorafenib 400 mg bid IL-2, 4.5 MU 5x/semana vs sorafenib (fase I)1
128 EAs grado 3/4 en el 33%, 22%; astenia, sd plamo-plantar, HTA, fiebre, diarrea,
mucositis, dosis IL-2 reducida
SLP combi: 38 semanas SLP sor: 30 semanas
Sorafenib 400 mg bid IFN-α/IFN-α2b 10 MU 3x/semana (fase I,II)2,3
62
40
Astenia, anorexia, anemia, diarrea, náuseas, escalofríos, leucopenia,
fiebre, ↑ niveles transaminasas
TR: 19% SLP: 7 meses RP/EE: 50%
Astenia, anorexia, anemia, rash, diarrea, náusea, astenia grado 3, dosis
reducida en 65% de pacientes
RP: 28% RC: 5%
SLP: 10 meses Sorafenib 200 mg bid Bevacizumab 5 mg c2semanas (fase I)4
39
Proteinuria grado 3/4, trombosis, trombocitopenia, HTA, ↑ niveles de
transaminasas, diarrea, astenia
Frecuentes y rápidas reducciones de dosis;
combinación no recomendada.
1. Procopio G et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5099 2. Ryab CW et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3296-301 3. Gollob JA et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3288-95 4. Azad NS et al. J Clin Oncol 2008, 26: 3709-14
Sorafenib y sunitinib Sorafenib: tratamiento secuencial
ESTUDIO SECUENCIA Nº P TR SLP (sem) SG (sem)
Eichelberg , 2008 Sor Sun 30 26% 17.3 mo ---
Zimmerman , 2009 Sor Sun 22 18% 21.5 ---
Di Lorenzo, 2009 Sun Sor 52 10% 16 32
Dudek, 2009 Sor Sun Sun Sor
29
20
21%
5%
78
37
102
45 Sablin, 2009 Sor Sun
Sun Sor
68
22
14%
10%
28
17
136
82
Sorafenib: ensayos en marchaNeoadyuvancia /Adyuvancia
Sorafenib: ensayos en marchaTratamiento de 2ª línea
Sorafenib: ensayos en marchaTratamiento de 2ª línea
Sorafenib: ensayos en marchaTratamiento de 3ª línea
Sorafenib: ensayos en marchaTratamiento de combinación
Sorafenib: ensayos en marchaTratamiento secuencial
• SORAFENIB• BEVACIZUMAB• AFLIBERCEPT• OTROS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS.
Esquema presentación
VHL
Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.
HIF=
VEGFR EGFR
Raf
PDGFR
mTOR
Raf
PDGFVEGF TGF-α
Diana de bevacizumab
Bevacizumab
Algoritmo tratamiento CCRSituación Grupo pronóstico Tratamiento Opciones
Primera línea Favorable
Intermedio
Sunitinib
IFN-α + Bevacizumab
Pazopanib
IL-2 AD
Sorafenib
Observación
Ensayo clínico
Pobre TemsirolimusSunitinib
Ensayo clínico
Segunda línea
Previo citoquinas Sorafenib
Sunitinib
Bevacizumab
Pazopanib
Ensayo clínico
Previo VEGFR-ITK Everolimus Ensayo clínico
Bevacizumab + IFN-α1ª línea de tratamiento • 2 estudios fase III:
• AVOREN – IFN-α +/- bevacizumab en primera línea de pacientes con
carcinoma renal avanzado con nefrectomía previa 1,2
• CALGB 90206 – IFN-a +/- bevacizumab en primera línea de pacientes con
carcinoma renal avanzado3,4
• Obj 1º -> SG
1. Escudier B, et al. Lancet 2007
2. Escudier B, et al. ASCO 2009
3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008
4. Rini BI, et al. ASCO 2009
Bevacizumab + IFN-α AVOREN: diseño
Escudier B, et al. Lancet 2007
N=821
Criterios elegibilidad
Histología c. claras predominante
No tto previo
Karnofsky ≥ 70
Enfermedad medible
Nefrectomía previa
N=821
Criterios elegibilidad
Histología c. claras predominante
No tto previo
Karnofsky ≥ 70
Enfermedad medible
Nefrectomía previa
RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIÓÓNN
RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIÓÓNN
Beva 10 mg/Kg/15dIFN-α
9 MU s.c. 3 vc/sem(n=306)(n=306)
Beva 10 mg/Kg/15dIFN-α
9 MU s.c. 3 vc/sem(n=306)(n=306)
PlaceboIFN-
9 MU s.c. 3 vc/sem(n=289)
PlaceboIFN-
9 MU s.c. 3 vc/sem(n=289)
Bevacizumab + IFN-α CALGB 90206: diseño
N=732
Criterios elegibilidad
Histología c. claras (un componente)
No tto previo
Karnofsky ≥ 70
Enfermedad medible
N=732
Criterios elegibilidad
Histología c. claras (un componente)
No tto previo
Karnofsky ≥ 70
Enfermedad medible
RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIÓÓNN
RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIÓÓNN
Beva 10 mg/Kg/15dIFN-α
9 MU s.c. 3 vc/sem(n=369)(n=369)
Beva 10 mg/Kg/15dIFN-α
9 MU s.c. 3 vc/sem(n=369)(n=369)
IFN-9 MU s.c. 3 vc/sem
(n=363)
IFN-9 MU s.c. 3 vc/sem
(n=363)
Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008
Bevacizumab + IFN-αCaracterísticas basales pacientes
1. Escudier B, et al. Lancet 2007
2. Escudier B, et al. ASCO 2009
3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008
4. Rini BI, et al. ASCO 2009
Bevacizumab + IFN-αTasas de respuestas
Estudio NTRO (%)vs IFN-
AVOREN1,2 649 31 vs 12p<0.0001
CALGB 902063,4 732 25.5 vs 13.1p<0.0001
1. Escudier B, et al. Lancet 2007
2. Escudier B, et al. ASCO 2009
3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008
4. Rini BI, et al. ASCO 2009
Mediana SLP:
Bev + IFN- = 10.2 meses
IFN- = 5.4 meses
(HR=0.57, P=0.0001)
Pro
bab
ilida
d d
e e
star
libr
e-p
rogr
esi
ón
Nº pacientes en riesgo: IFN- 322 137 59 15 0Bev+IFN- 327 196 107 18 0
Tiempo (meses)
0 6 12 1824
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Mediana SLP:
Bev + IFN- = 8.4 meses
IFN- = 4.9 meses
(HR=0.71, P<0.0001)
Pro
bab
ilida
d d
e e
star
libr
e-p
rogr
esi
ón
Nº de pacientes en riesgo: IFN- 363 145 77 47 36 30 16 13 7Bev+IFN-369 218 129 84 55 37 26 20 10
Tiempo (meses)
0 6 12 18 24 30 36 4248
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
1. Escudier B, et al. Lancet 2007 2. Rini BI, et al. ASCO 2009
CALGB 902062AVOREN1
Bevacizumab + IFN-α: SLP
Pro
bab
ilida
d d
e su
per
vive
ncia
Nº pacientes en riesgo
Bev+IFN- 327 278 237 194 157 124 84 27
IFN- 322 262 216 177 141 113 78 22
0 6 12 18 24 30 36 42Tiempo (meses)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Bev + IFN- = 23.3 meses
IFN- = 21.3 meses
1.Escudier B, et al. ASCO 20092.Rini BI, et al. ASCO 2009
Pro
bab
ilida
d d
e su
per
vive
ncia
Tiempo (meses)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Bev + IFN- = 18.3 meses
IFN- = 17.4 meses
Mediana SG:
Log-rank estratificado* p=0.069HR = 0.86
Nº pacientes en riesgo
Bev+IFN- 369 314 242 190 160 139 116 94 42 17 2
IFN- 363 286 221 177 148 118 98 64 37 10 1
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
AVOREN1 CALGB 902062
Mediana SG:
Log rank estratificado* p=0.1291HR = 0.86
Bevacizumab + IFN-α: SG
Bevacizumab + IFN-αAVOREN: 2ª líneas
Escudier B, et al. Lancet 2007
Tratamiento (%)Beva + IFN
(n=327)Placebo + IFN
(n=322)
Total pacientes con ≥1 tratamiento 55 63
Inhibidores VEGF
Sunitinib 25 29
Sorafenib 18 16
Bevacizumab 3 4
Otros 2 2
Inhibidores mTOR 4 2
Citoquinas 10 16
Quimioterapia 9 15*
Bevacizumab + IFN-αCALGB 90206: 2ª líneas
Rini BI, et al. ASCO 2009
Bevacizumab + IFN (n=351)
IFN monotherapy (n=350)
Porcentaje de pacientes que reciben cualquier tratamiento de segunda línea
54% 62%
Inhibidores de VEGF 37% 46%
Bevacizumab 6% 14%
Quimioterapia 18% 14%
Agente investigacional 11% 18%
Citoquiinas 13% 14%
Bevacizumab + IFN-αAVOREN: toxicidad
Escudier B, et al. Lancet 2007
EAs con frecuencia ≥ 10%
Beva + IFN (n=337) IFN + placebo (n=304)
Todos grados Grado ≥3
Todos grados Grado ≥3
Pirexia 45 2 43 <1Anorexia 36 3 31 3Sangrado 34 3 9 <1Astenia 33 11 28 7Fatiga 33 13 27 8Hipertensión 29 5 9 <1Proteinuria 20 8 3 0Náuseas 29 – 26 –Sínptomas “gripales” 25 3 26 2Cefalea 24 2 16 1Diarrea 21 2 16 <1Mialgias 19 – 13 –Escalofríos 16 – 18 –Disnea 14 1 13 2Vómitos 14 – 14 –Depresión 12 3 11 2Anemia 10 3 13 6
Bevacizumab + IFN-αCALGB 90206: toxicidad
Rini BI, et al. ASCO 2009
Efectos adversos
Bev + IFN-a
(n = 366)
IFN-a
(n = 352)
Cualquier grado 3/4 79% 61%
Fatiga/astenia/malestar 37% 30%
Anorexia 17% 8%
Proteinuria 15% <1%
Hipertensión 11% 0%
Hemorragia 2% <1%
Tromboembolismo venoso 2% 1%
Perforación gastrointestinal <1% 0%
Isquemia arterial 1% 0%
Bevacizumab + IFN-αDosis bajas IFN-α
Melichar et al. Ann Oncol 2008
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 3 6 9 12 15 18 21 24
Tiiempo (meses)
Beva + ldosis baja IFN (n=131)
Todos los pacientes con Beva + IFN(n=327)
Mediana SLP
Pro
babi
lidad
de
esta
r lib
re-
pror
esgi
ón
12.410.2
Bevacizumab + IFN-αDosis bajas IFN-α
Melichar et al. Ann Oncol 2008
Avastin + IFN (n=327)
Avastin + lower-dose IFN (n=131)
26.023.3
Pro
babi
lity
of s
urvi
val
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 6 12 18 24 30 36 42
Time (months)
Mediana SG
Bevacizumab: tratamiento combinación
Compañero de combinación
Agente Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Citoquinas
Bevacizumab X
/?(requiere
reducción de dosis)
Sunitinib X NK X
/?(requiere
reducción de dosis de ambos)
Sorafenib
/?
(requiere reductción de
dosis)
NK NK
/?
(requiere reducción de dosis de IFN )
Temsirolimus X NK
(no beneficio adicional)
Escudier, et al. Biologics: Targets and therapy 2008
Bevacizumab: tratamiento combinación
RÉGIMEN SITUACIÓN N PAC TRO (%)
SLP (m)
SG (m)
Bevacizumab + temsirolimus1
Al menos un TKI previo
32
18
5.3
14.5
Bevacizumab + everolimus2
1ª línea
30
23
12
17
Tras progreso a TKI 29 17 11 12
Bevacizumab + sorafenib3
Terapia previa con citoquinas
permitida
46
46
11
No
report
Bevacizumab + erlotinib4
Bevacizumab + placebo4
1ª línea
50
14
9.9
20
53
13
8.5
No
alcanz
1. Whorf RC et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5010 2. Merchan JR et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5039 3. Sosman JA et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5011 4. Bukowski RM et al. J Clin Oncol 2007, 25: 4536
Bevacizumab: tratamiento secuencial
TERAPIA PREVIA 2ª LÍNEA Nº P SLP (m) TRO (%) EE (%)
Bevacizumab Sunitinib1 61 7.0 23 59
Bevacizumab Sorafenib2 197 NR 3 78
Bevacizumab o sorafenib
Sorafenib3
42 3.7 0 52
Bevacizumab Sorafenib4 15 3.7 15 40
Bevacizumab Everolimus5 24
5.75
NR NR
1. Rini et al. JCO 2008
2. Drabkin et al. ASCO 2007
3. Shepard et al. ASCO 2008
4. Rini et al. ASCO GU 2008
5. Record 1. EAU 2009
Bevacizumab: ensayos en marchaNeoadyuvancia
Bevacizumab: ensayos en marchaTratamiento de combinación: 1º línea
Bevacizumab: ensayos en marchaTratamiento de combinación: 2º línea
Bevacizumab: ensayos en marchaTratamiento secuencial
• SORAFENIB• BEVACIZUMAB• AFLIBERCEPT• OTROS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS.
Esquema presentación
VHL
Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.
HIF=
VEGFR EGFR
Raf
PDGFR
mTOR
Sorafenib
SorafenibSorafenib
Raf
PDGFVEGF TGF-α
Diana de aflibercept
VEGF Trap
1
2
3
4
5
6
7
• Proteína de fusión -> dominios extracelulares de :– VEGFR 1+2 humanos– Porción Fc de la IgG1 humana
• Alta alfinidad: unión a VEGF más fuerte que los recetores nativos y anticuerpos monoclonales.
• Neutraliza todas las isoformas de VEGF-A y PlGF
• No afecta a VEGFR-1, -3
• Vida media larga en humanos (2 semanas).
• Fase I -> actividad incipiente en CCR (i.v. y s.c.)
• Fase II en marcha.
Estructura del VEGF trap
VEGFR1 VEGFR2 VEGF trap
Kd 10-30 pM Kd 100-300 pM
1
2
3
4
5
6
7
2
3
2
3
Kd 0.5 pM
Kd < 1 pM
Kinase Kinase
AfliberceptProteína de fusión VEGF Trap
• SORAFENIB• BEVACIZUMAB• AFLIBERCEPT• OTROS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS.
Esquema presentación
Otros antiangiogénicosEnsayos clínicos en marcha
Otros antiangiogénicosEnsayos clínicos en marcha
Otros antiangiogénicosEnsayos clínicos en marcha
• SORAFENIB aumenta la SLP en pacientes con CCR avanzado que progresan a citoquinas
• Estudios han encontrado actividad de sorafenib tras tratamiento previo con TKI-VEGF
• BEVACIZUMAB aumenta la SLP en pacientes con CCR avanzado en primera línea de tratamiento.
• Estudios interesantes de combinación con inhibidores de mTOR
• Estudios han encontrado actividad de TKI tras tratamiento previo con bevacizumab
Conclusiones
• Estudios prospectivos fase III que definan ambos fármacos
• Alta prioridad -> mecanismos de resistencia de agentes diana para definir el mejor esquema de tratamiento.
• Actualmente en marcha estudios con nuevos fármacos antiangiogénicos: – AFLIBERCEPT– TIVOZANIB– DOVITINIB
Conclusiones
MUCHAS GRACIAS