Sopravvivere alla sepsi

Corso base

Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi

fisiopatologici

Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia

Ematologia - Modena

Che ci faccio io qui?

Bruce Chatwin

A rapid assay for the detection of circulating D-dimer is associated with clinical

outcomes among critically ill patients.

Kollef MH, Eisenberg PR, Shannon W.

Crit Care Med. 1998 Jun;26(6):1054-60.

Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

D-dimer correlates with proinflammatory cytochine

levels and outcome in critically ill patients

Shorr AF et alChest 2002;121:1262-1268

Ematologia - Modena

Studio osservazionale prospettico su 79 pazienti ricoverati in ICU per patologie internistiche

D-Dimero misurato all’ingresso con un test al lattice semiquantitativo (SimpliRed: DD-, DD+, DD++) e confrontato con citochine

Valutati APACHE ed incidenza di mortalità, ARDS, MSOF, shock settico

Shorr AF et al, Chest 2002;121:1262-1268

Ematologia - Modena

aPTT BiPhasic Waveform (BPW)

CH Toh et al. Intensive Care Med 2003;29:55

CH Toh et al. Intensive Care Med 2003;29:55

Ematologia - Modena

Studio prospettico su 1187 paz. consecutivi ammessi in ICU:

BPW nel 93% dei soggetti con CIDBPW precedeva CID di 18 ore in 34%

dei casi, quando alterazioni dei test erano: PT= 58%, plt=7%, nessuna=37%

CH Toh et al. Blood 2002;100:2522

Di che cosa parliamo

Quando parliamo d’amore?

Raymond Carver

Definizioni di Sepsi, Sepsi Grave e Shock Settico

Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.

Chest 101: 1644-1655, 1992

Consensus Conference ACCP/SCCM

Ematologia - Modena

Definizioni ACCP/SCCM Consensus

InfezioneRisposta infiammatoria ad un

m.o., o invasione di tessuti normalmente sterili

Sindrome della Risposta Infiammatoria Sistemica (SIRS)Risposta sistemica a svariati

processi

SepsiInfezione più 2 o più criteri di

SIRS

Sepsi GraveSepsiDisfunzione d’organo

Shock SetticoSepsiIpotensione nonostante

adeguata infusione di fluidi

Sindrome da Disfunzione d’Organo Multipla (MODS)Disfunzione d’organo in un

paziente acutoImpossibilità a mantenere

l’omeostasi senza intervento terapeutico

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

PATOGENESIINFEZIONE

SIRS

SEPSI

SEPSI GRAVE

SHOCK SETTICO

MODS

MORTE

Modificato da: Saez-Llirens X et al. J Pediatr 123:498, 1993

INFEZIONE

SepsiSIRSInfezione/Trauma

SepsiGrave

ShockSettico

Risposta infiammatoria ad un m.o., o invasione di tessuti normalmente sterili

SIRS = sindrome della risposta infiammatoria sistemica

SepsiSIRSInfezione/Trauma

SepsiGrave

ShockSettico

Risposta clinica a svariati insulti aspecifici che si manifesta con due o più delle seguenti condizioni:

Ematologia - Modena

– T > 38°C o < 36°C

– FC > 90 bpm

– FR > 20/min

– GB > 12,000 o

<4,000/mL

o > 10% di bands

SIRS

Modificato da: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

Dati recenti indicano che intervengono anche cambiamenti emostatici

Sepsi: Risposta infiammatoria sistemica ad una infezione documentata

SepsiSIRSInfezione/Trauma

SepsiGrave

ShockSettico

Infezione conclamata o probabile Due o più criteri di SIRS

Ematologia - Modena

Sepsi: SIRS + InfezioneSepsi:

Infezione conclamata o probabile

Due o più criteri di SIRS

Un collegamento significativo con le alterazioni dell’emostasi

Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

Sepsi Grave

SepsiSIRSInfezione/Trauma

SepsiGrave

ShockSettico

Sepsi (SIRS) associata a disfunzione d’organo, ipoperfusione o ipotensione. L’ipoperfusione e le alterazioni della perfusione possono determinare acidosi lattica, oliguria e alterazioni acute dello stato mentale.

Ematologia - Modena

Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; .Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100.Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.

Sepsi Grave: Sindrome clinica complessa e imprevedibile

Alta mortalità (28-50%)

Eterogeneità dei pazienti

Decorso della malattia imprevedibile

Eziologia e patogenesi indefinite

Infiammazione sistemica

Fibrinolisi alterata

Coagulazione

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Sepsi Grave: Disfunzione acuta d’organo e alterazioni dell’emostasi

Sepsi Grave: Sepsi con segni di disfunzione d’organo in 1 dei seguenti sistemi: Cardiovascolare Renale Respiratorio Epatico Emostasi SNC Acidosi metabolica

inspiegabile

Ematologia - Modena

Identificazione della disfunzione acuta d’organo come indicatore della Sepsi Grave

TachicardiaIpotensione CVP PAOP

Ittero Enzimi Albumina PT

Stato di coscienza alterato, confusione psicosi

TachipneaPaO2 < 70 mm HgSaO2 < 90%PaO2/FiO2 300

OliguriaAnuria Creatinina

Piastrine PT/APTT Proteina C D-dimero

Ematologia - Modena

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Cardiovascolare

Una PAS 90 mm/Hg o una PAM 70 mm/Hg

per almeno 1 ora (nonostante un adeguato

trattamento di idratazione o uno stato

volemico adeguato) o la necessità di utilizzare

vasopressori per il mantenimento della PAS

90 mm/Hg o la PAM 70 mm/Hg

Ematologia - Modena

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Respiratorio

PAO2/FIO2 250 o bisogno di ventilazione meccanica

Renale

diuresi oraria 0,5 ml/kg/h nonostante adeguata

espansione volemica o incremento della creatinina

( 50% del massimo registrato negli ultimi 3 giorni)

Ematologia - Modena

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Ematologico conta piastrinica < 80.000/mm3 o un

decremento della conta piastrinica del 50% del valore massimo registrato negli ultimi 3 giorni

Ematologia - Modena

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Metabolico acidosi metabolica da alterata perfusione: ph

7.30 o deficit base 50 mEq/l con lattacidemia >1.5 volte il valore del laboratorio.

Ematologia - Modena

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Epatico Bilirubina 2.0 mg/dl per motivi non

altrimenti spiegati (calcolosi, farmaci, ect)

SNCdisturbi dello stato di coscienza come

agitazione, confusione letargia o coma, non giustificati dalla patologia concomitante o da farmaci somministrati. la valutazione della compromissione neurologica e’ eseguita con

GCS

Shock Settico/SIRS Shock

SepsiSIRSInfezione/Trauma

SepsiGrave

ShockSettico

Sottogruppo delle Sepsi Gravi e delle ipotensioni Sepsi (SIRS)- indotte che, malgrado un'adeguata reintegrazione di liquidi e unitamente a ipoperfusione, può includere acidosi lattica, oliguria o alterazione acuta dello stato mentale.

Ematologia - Modena

Presenza di alterazione della funzione

d'organo in

un paziente critico tale che rendere

impossibile il mantenimento dell'omeostasi

senza intervento esterno.

Sindrome da Disfunzione d'Organo

Multipla (MODS)

Bone RC, Chest 1992

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Dov’è il legame?

Sepsi e danno d’organo

Microtrombosi

Apoptosi

Disfunzione mitocondriale

Attivazione endoteliale

Microtrombosi

Attivazione dell’endotelio

Infezione e coagulazioneDue facce della stessa

medaglia

Ematologia - Modena

Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with

severe sepsis and septic shock

Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009

Correlation between tissue factor antigen and number of dysfunctioning organs

Emostasi e citochine

subendotelio

Monocita

endotelio integro

Tissue Factor

Tissue Factor

IL - 6IL-1

Ematologia - Modena

Interleuchine e CID

IL-1 induce espressione di TF in vitro su endotelio e monociti , ma in vivo compare dopo l’insorgenza della coagulopatia.

IL-6 induce formazione di fibrina, e MoAb anti-IL-6 bloccano coagulopatia indotta da endotossine in animali

IL-6 è il principale mediatore dell’attività procoagulante nella CID, probabilmente modificando espressione di TF/TFPI

Emostasi e citochine

subendotelio

Monocita

endotelio integro

Tissue Factor

E-selettina

TNF-

Trombomodulina

Proteina C

Ematologia - Modena

TNF e CIDTNF compare precocemente, induce

sull’ endotelio l’espressione di E-selectina (recettore per monociti) e di TF. Tuttavia MoAb anti-TNF non migliorano la coagulopatia

TNF = diminuzione del sistema della proteina C

TNF = aumento PAI-1 e diminuzione dell’attività fibrinolitica.

Inflammatory Responseto Infection

Thrombotic Responseto Infection

Fibrinolytic Responseto Infection

Endothelium

Pathophysiology of Severe Pathophysiology of Severe SepsisSepsis

Bernard GR, et al. New Engl J Med 2001;344:699-709.

TAFI

PAI-1

Suppressedfibrinolysis

Neutrophil

Monocyte

IL-6IL-1TNF-

IL-6

Tissue Factor

Tissue Factor

COAGULATION CASCADE

Factor Va

Factor VIIIa

THROMBIN

FibrinFibrin clot

Organisms

Ematologia - Modena

La sepsi come patologia del microcircolo

Il sistema della PC ha la sua massima importanza a livello del microcircolo, che è fondamentale nella sepsi infatti a questo livello la concentrazione di trombomodulina è circa 500 nmol/l, contro 0.1-0.2 nmol/l nel macrocircolo (!)

Trombina viene quindi rapidamente rimossa dal microcircolo dal sistema TM/APC

Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12

Endothelium

Neutrophil

Monocyte

IL-6IL-1TNF-

IL-6

Activated Protein C

Inactivation

Inactivation

Inactivation

Prev

entio

n of

act

ivat

ion

Activated Protein C

Inflammatory Responseto Infection

Thrombotic Responseto Infection

Fibrinolytic Responseto Infection

TAFI

PAI-1

SuppressedfibrinolysisActivated

Protein C

Reduction

of Rolling

Inhi

bitio

nIn

hibi

tion

Activated Protein C

Factor VIIIaTissue Factor

COAGULATION CASCADE

Factor Va

THROMBIN

Fibrin

Fibrin clotTissue Factor

The Role of Endogenous Activated The Role of Endogenous Activated Protein C in Patients with Severe SepsisProtein C in Patients with Severe Sepsis

Organisms

Ematologia - Modena

Meccanismi di attività antiinfiammatoria di PC

Recettore MONOCITARIO per PC: espressione di NFkB, attivazione neutrofili e monociti, riduzione >90% di TNFe IL-1mantenendo però adesione, fagocitosi e capacità battericida

TNF aumenta trombomodulina monocitaria produzione di APC nei siti di flogosi

L Alberio et al, CID 2001;32:1338

Ematologia - Modena

Il recettore endoteliale per PC (EPCR) è omologo a MCHC I ed ha alcune funzioni interessanti:Limita trascrizione di fattore nucleare NFkBDiminuisce produzione di citochineAttiva geni anti-apoptotici della famiglia Bcl-2Attiva ulteriormente PC

Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12

Ematologia - Modena

Insufficienza cardiocircolatoria

Le alterazioni metaboliche sono insieme causa ed effetto di eventi metabolici e danno

tissutale.

SEPSIDisfunzione INFIAMMAZIONECircolatoria“ Shock”

Ischemia MediatoriRiperfusione danno endoteliale

microtrombosi> permeabilità-

edemaDISFUNZIONE CELLULARE(Ipossia, ischemica/citopatica)

DANNO D’ORGANO

Ematologia - Modena

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA

Danno epiteliale Danno endoteliale permeabilità Edema alveolare Microtrombosi Adesione di Neutrofili e Monociti Surfattante Membrane ialine

INSUFFICIENZA RENALE VASOCOSTRIZIONE IPOTENSIONE INTRARENALE SISTEMICA

DANNO ENDOTELIALE RBF DANNO TOSSICO

GFR

IRA PRERENALE NECROSI TUBULAREACUTA

GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

INSUFFICIENZA EPATICA

SHOCK SETTICO Ischemia-riperfusione DISFUNZIONECon danno microcircolo EPATICA

IPOPERFUSIONE radicali liberi/proteasi PRIMARIA

GOT-GPTIPOGLICEMIA LATTATI CID

MOFSEPSI

DISFUNZIONE BILIRUBINA EPATICA SINTESI

PROTEICA SECONDARIA IPOGLICEMIA

IPERTRIGLICER. Cit. P- 450

Ematologia - Modena

INSUFFICIENZA NEUROLOGICAPatogenesi

Azione diretta di endotossina e di mediatori infiammatori sulla funzione neuronale

Alterazione della barriera emato-encefalica (danno endoteliale) edema cerebrale

Anomalie del flusso cerebrale (20-40%) (Bowton 1989, Maekkawa 1991)

Anomalie del pool aminoacidicoriduzione del rapporto tra aminoacidi a catena ramificata e aminoacidi aromatici con possibile interferenza nella sintesi di neurotrasmettitori e/o generazione di falsi neurotrasmettitori (Sprung 1991, Basler 2002)

Ematologia - Modena

Ssshh!…

Ematologia - Modena

Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic

response to overwhelming systemic inflammation

Tradizionalmente danno d’organo è attribuito a ipossia tissutale e danno cellulare

Ma allora perchéNecrosi epatica fulminante è rarissima?Chi sopravive a necrosi tubulare

raramente richiede dialisi?Istologia di organi danneggiati è

pressoché normale?M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Difetto funzionale piuttosto che strutturale

Difetto potenzialmente reversibileProbabile deficit di utilizzo cellulare di

O2 piuttosto che ipossia tissutale

M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Le alterazioni della MOF sono risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo

M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Disfunzione d’organo è dovuta ad una diminuzione nell’attività mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa VO2 nei tubuli renali con progredire di sepsi

Tale modifica è sostenuta da un cambio nel pattern ormonale dovuto a citochine e NO ( risposta surrenalica ad ACTH, ADH, sindrome eutiroidea)

M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Timing e intensità di intervento terapeutico sono fondamentali

Amplificazione di una riposta protettiva può essere utile in una fase precoce, dannosa più avanti es. tentativo di stimolare metabolismo con glucosio ed insulina o con ormoni tiroidei

M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

E sono ancora qui, qui con le mie domande

E sono ancora qui, cosa farò da grande..

Gino Paoli