Sicherheit und Effizienz von Sicherheit und Effizienz von PhytoöstrogenenPhytoöstrogenen

C TempferC Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde WienUniversitätsklinik für Frauenheilkunde Wien

• PhytoöstrogeneKulturen, ZeitepochenAssoziationen dokumentiert

Brustkrebs (Japan 1/3), klim. Beschwerdenweitverbreitet2000: 20 Mrd USD (Fitzpatrick 2003)

• plant-derived phytoestrogens – 3 groups (Kronenberg 2002)CoumestaneLignane Flavonoide

Isoflavone aus Rotklee u. Soja> Genistein, Daidzein, Formononentin, Biochanin

AllgemeinesAllgemeines

• 4 Klassen (Duffy 2007)Lignane - Flachs, Gemüse, Tee Isoflavone (Genistein, Daidzein) – Soja, ErbsenCoumestaneStilbene

• Schwache Östrogenaktivität (Kronenberg 2002)1/10 000 (Daidzein)1/100 (Coumestrol)

AllgemeinesAllgemeines

• ER-Agonisten/AntagonistenFlavonoide: ER alpha, ER beta, altern. signalling

pathways (Collins-Burow 2000)

rezeptor- und zelltypspezifischbinding affinity 100- to 10 000-fold less higher binding affinity ER beta (Kuiper 1998)

antagonists: zearalenone; mostly agonists: soy

Experimentelle DatenExperimentelle Daten

Side Effects of Phytoestrogens – a Meta-Analysis of Randomized Trials

Clemens B. Tempfer, MD1, Georg Froese1, Georg Heinze, PhD2, Eva-Katrin Bentz, MD1, Lukas A. Hefler, MD1, and

Johannes C. Huber, MD, PhD1

• Sicherheit nicht dokumentiert• BfARM• Schwache Agonisten• Experimentelle Daten

Tamoxifen

SicherheitSicherheit

SicherheitSicherheit

• keine humanen DatenBrustkrebszellinienRatten-, Mausmodell

• Daten:high-dose Genistein, Daidzein, Miso inhibiert

Zellwachstum, synergistisch mit Tamoxifen low-dose Genistein inhibiert Tamoxifen,

induziert Tumorzellproliferation

TamoxifenTamoxifen

SicherheitSicherheit

• StudienansatzRCTs; Phyto vs. Placebo/keine TherapieFrauenSubstanzen m. definierter Menge

isoflavons, lignans, coumestansNebenwirkungen/AEsincidence rate ratio

IRR = IR Phyto / IR ControlsMeta-Analyse; fixed effects model

SicherheitSicherheit

• 174 RCTs; Phyto vs. Placebo/keine Therapie• Nebenwirkungen/AEs in 92 RCTs• n=9629

Gesamtergebnis 90/92 RCTs kein Unterschied 2019/5502 (36.7%) vs 1824/4806 (38.0%) IRR 1.01 (0.95-1.08); p=0.2

ErgebnisseErgebnisse

Meta-AnalyseMeta-Analyse

Stud

y R

efer

ence

8

121620

2428

3236

4044

4852

5660

6468

7276

8084

8892

96

Summary

Incidence rate ratio

0.01 0.1 0.5 2 10 100

Favors phyto Favors control

Publication BiasPublication Bias

-2 -1 0 1 2

05

1015

log(IRR)

1/SE

• 5 Kategorien

GastrointestinalGynäkologisch Muskuloskelettal Neurologisch Unspezifisch

SicherheitSicherheit

• 5 Kategorien

Gastrointestinal p=0.003; IRR 1.28; 95% CI 1.08-1.50

Gynäkologisch IRR 0.94; 95% CI 0.74-1.20Muskuloskelettal IRR 1.20; 95% CI 0.94-1.53Neurologisch IRR 0.91; 95% CI 0.70-1.19

Unspezifisch IRR 0.95; 95% CI 0.88-1.03

SicherheitSicherheit

NebenwirkungenNebenwirkungen

Type

Gyn

GI

Musc

Neuro

Other

Summary

SE Phyto

153

353

154

121

1238

2019

SE Control

120

239

112

101

1252

1824

IRR

0.94

1.28

1.20

0.91

0.95

1.0

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

Incidence rate ratio

NebenwirkungenNebenwirkungen

Gynecologicalor Urinary

AEs or SEs (%)

GastrointestinalAEs or SEs (%)

Musculo-skeletal

AEs or SEs (%)

Neurologicalor Sensory

AEs or SEs (%)

Nonspecific orOther

AEs or SEs (%)

UndefinedAEs or SEs (%)

Phyto-Estrogens(n=5502) 153

(7.8)353

(17.9)156(7.9)

121(6.1)

377(19.1)

813(41.2)

Controls(n=4806) 117

(6.6)239

(13.4)112(6.3)

101(5.7)

379(21.3)

832(46.7)

IRR*(95% CI)P-value 0.94

(0.74-1.20)0.612

1.28(1.08-1.50)

0.003

1.20(0.94-1.53)

0.143

0.91(0.70-1.19)

0.481

0.95(0.88-1.03)

0.189

0.93 (0.77-1.14)

0.451

GI NWsGI NWs

Consti-pation

Diarrhea Gastro-enteritis

Bloating orFlatulence

Nauseaor

Vomiting

AbdominalPain

Dyspepsia EpigastricPain

Othersor

Undefined

Phyto-estrogens(n=5502)

69 7 7 55 35 27 12 7 141

Controls(n=4806) 57 6 2 36 22 9 4 0 107

P-Value 0.0 1.0 0.4 0.6 0.2 0.2 0.3 0.2 0.9

Gynäkolog. NWsGynäkolog. NWs

VaginalBleeding

VaginalSpotting

NippleDischarge

BreastPain,

Enlargementor

Mastodynia

BreastCancer(Breast Cancer

Recurrence)

EndometrialHyperplasia

PelvicDiscomfort

Nycturia Othersor

Undefined

Phyto-estrogens(n=5502)

48 5 0 12 11(2) 14 1 1 48

Controls(n=4806) 29 1 0 5 5

(0) 6 0 0 48

P-Value 0.9 0.4 - 1.0 0.9 (0.9) 0.6 1.0 1.0 1.0

EinflussfaktorenEinflussfaktoren

Characteristic

Region

Follow-up

Placebo

Dose

Age

Summary

Value

AsiaUS/EU

other<6mos

>=6mosNo

Yes>=100mg/d

<100mg/d<55yrs

>=55yrs

No. studies

868165438

38922705933

92

IRR

1.550.971.431.031.000.831.031.070.990.971.14

1

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0

Incidence rate ratio

• Sicherheit von Phytoöstrogenen n=9 500; sicher gastrointestinale Beschwerden (IRR 1.28) Asien, Alter RFs für NWs keine erhöhte Rate an gyn. NWs Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, EM-

Hyperplasie

ZusammenfassungZusammenfassung

• LiteraturübersichtPUBMED, Cochrane CTRSupplemente, Extrakt, PulverErnährungenglischsprachigReferenzkein Autorenkontakt

MethodeMethode

Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?

PhytoöstrogenePhytoöstrogene

Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?

PhytoöstrogenePhytoöstrogene

Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?

PhytoöstrogenePhytoöstrogene

Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?

PhytoöstrogenePhytoöstrogene

Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?

PhytoöstrogenePhytoöstrogene

Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?

PhytoöstrogenePhytoöstrogene

Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?

PhytoöstrogenePhytoöstrogene

• Meta-Analyse 14 case control, 7 cohort studies14 Studien China/Japan

pooled RR>soy food protektiven Effekt 0.75 (0.59-

0.95)Isoflavone 0.81 (0.67-0.99)Soyfood 0.75 (0.59-0.95)Miso 0.88 (0.78-1.00)

BrustkrebsBrustkrebs

• 22 case control/cohort; 5 prosp. studies14 retrosp. dietary intake

4/14 protektiven Effekt>hohe Dosen, Adoleszenz (Wu 1996; Shu 2001; Dai

2001; Yamamoto 2003)

BrustkrebsBrustkrebs

• Daten NL/UK/USA3 retrosp. Studien/urinäre Ausscheidung: kein

Effekt; 1 Studie RR-Reduktion1 prosp. Studien: erhöhtes Brustkrebsrisiko –

[Equol], [Daidzein]1 prosp. Studien: reduziertes Brustkrebsrisiko

[Genistein] RR 0.32

BrustkrebsBrustkrebs

Osteoporose/Frakturen/Surrogatparameter

• 1 RCT; n=71; 60mg/d Isofl.; Formationsmarker (IGF-1, Osteokalzin, bone spec. alkal. phosph.)

• 1 RCT; n=66; 88mg/d Isofl.; BMD lumbar spine• 1 RCT; n=202; 99mg/d Isofl.

kein Effekt BMD• Osteoporose, Frakturen?

SkelettapparatSkelettapparat

Kardiovaskuläre Gesundheit• Surrogatparameter

NO (Simoncini 2005), Thrombo.-aggr. (Gottstein 2003), Arterienelastizität (Crisafulli 2005)

• 2 RCTs; n=503; 11/99mg/d Isofl.kein Effekt RR

• Senkung: CHOL, LDL, Triglyz.38 RCTs/fixed sequence crossover

CVDCVD

ErgebnisseErgebnisse

ErgebnisseErgebnisse

ErgebnisseErgebnisse

ErgebnisseErgebnisse

ErgebnisseErgebnisse

• 29 RCTs• 6 Metaanalysen/syst. reviews

Krebs 2004: 20 RCTs Rotklee> w. mean diff. -0.6 (-1.71 to 0.51): kein Effekt

Kronenberg 2002: 12 RCTs Soya> 5/8 RCTs >6 mos: kein Effekt

Huntley 2004: 10 RCTs Soya> 6/10 RCTs: kein Effekt

Nelson 2006: 17 RCTs Soya/Rotklee> Rotklee: kein Effekt> Soya: Reduktion

Kang 2002: 7 RCTs Rotklee/Soya> 5 RCTs Rotklee: kein Effekt> 2 RCTs Soya: Reduktion (Mittel 45% vs. 28%)

HitzewallungenHitzewallungen

• geringe Effekte bzgl. HitzewallungenSoya positive Effekte

Dosierung, Population• predefined population

früh natürlich postmenopausal, mässiggradig ausgeprägt (FDA HRT Working Group 1995)

ErgebnisErgebnis

• Studienselektionfrüh natürlich postmenopausal (< 3 a)excluded: POF, cancer, surgical menopause, HRT

• 24/29 RCTs exkludiert5 RCTs, n=411, 40-100mg, n=30-122, Soya (4),

RK (1)

ErgebnisErgebnis

ErgebnisseErgebnisse

Author(Year of Publication)

Cases(n)

Controls(n)

Compound p-value Isoflavon Dosage

Albertazzi (1998) 51 53 Isoflavon Protein

<0.001 76 mg/day

Faure (2002) 39 36 Isoflavon Capsules

<0.01 70 mg/day

Han (2002) 40 40 Isoflavon Capsules

<0.01 100 mg/day

Jeri (2002) 15 15 Red Clover Extract

<0.001 40 mg/day

Upmalis (2000) 59 63 Isoflavon Tablets

0.03 50 mg/day

ErgebnisseErgebnisse

Author(Year of Publication)

Cases(n)

Controls(n)

Compound p-value Isoflavon Dosage

Albertazzi (1998) 51 53 Isoflavon Protein

<0.001 76 mg/day

Faure (2002) 39 36 Isoflavon Capsules

<0.01 70 mg/day

Han (2002) 40 40 Isoflavon Capsules

<0.01 100 mg/day

Jeri (2002) 15 15 Red Clover Extract

<0.001 40 mg/day

Upmalis (2000) 59 63 Isoflavon Tablets

0.03 50 mg/day

• Brustkrebs:Brustkrebs:präventiver Effektpräventiver Effektkontin., hochdos., adoleszente Expositionkontin., hochdos., adoleszente Exposition

• Bone Health:Bone Health:Surrogatparameter, BMD kontroversiellSurrogatparameter, BMD kontroversiellkeine Frakturdatenkeine Frakturdaten

• kardiovaskuläre Erkrankungen:kardiovaskuläre Erkrankungen:Senkung von CHOL, LDL, TRIGLSenkung von CHOL, LDL, TRIGL

ZusammenfassungZusammenfassung

• Brustkrebs:Brustkrebs:präventiver Effektpräventiver Effektkontin., hochdos., adoleszente Expositionkontin., hochdos., adoleszente Exposition

• Bone Health:Bone Health:Surrogatparameter, BMD kontroversiellSurrogatparameter, BMD kontroversiellkeine Frakturdatenkeine Frakturdaten

• kardiovaskuläre Erkrankungen:kardiovaskuläre Erkrankungen:Senkung von CHOL, LDL, TRIGLSenkung von CHOL, LDL, TRIGL

ZusammenfassungZusammenfassung

• Brustkrebs:Brustkrebs:kein präventiver Effekt nachgewiesenkein präventiver Effekt nachgewiesenev. kont., hochdos., adoleszente Expositionev. kont., hochdos., adoleszente Exposition

• Bone Health:Bone Health:Surrogatparameter, BMD kontroversiellSurrogatparameter, BMD kontroversiellkeine Frakturdatenkeine Frakturdaten

• kardiovaskuläre Erkrankungen:kardiovaskuläre Erkrankungen:Senkung von CHOL, LDL, TRIGLSenkung von CHOL, LDL, TRIGL

ZusammenfassungZusammenfassung

• Brustkrebs:Brustkrebs:präventiver Effektpräventiver Effektkontin., hochdos., adoleszente Expositionkontin., hochdos., adoleszente Exposition

• Bone Health:Bone Health:Surrogatparameter, BMD kontroversiellSurrogatparameter, BMD kontroversiellkeine Frakturdatenkeine Frakturdaten

• kardiovaskuläre Erkrankungen:kardiovaskuläre Erkrankungen:Senkung von CHOL, LDL, TRIGLSenkung von CHOL, LDL, TRIGL

ZusammenfassungZusammenfassung

• Rotklee vs. SoyaRotklee vs. Soya• Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv:Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv:

first line, early natural postmenopause, mild first line, early natural postmenopause, mild symptomssymptoms

AMS-Empfehlung 2004AMS-Empfehlung 2004

ZusammenfassungZusammenfassung

• Rotklee vs. SoyaRotklee vs. Soya• Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv:Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv:

first line, early natural postmenopause, mild first line, early natural postmenopause, mild symptomssymptoms

AMS-Empfehlung 2004AMS-Empfehlung 2004

ZusammenfassungZusammenfassung

• Rotklee vs. SoyaRotklee vs. Soya• Soyapräparationen 40-100mg/d sind effektiv:Soyapräparationen 40-100mg/d sind effektiv:

first line, early natural postmenopause, mild first line, early natural postmenopause, mild symptomssymptoms

AMS-Empfehlung 2004AMS-Empfehlung 2004

ZusammenfassungZusammenfassung