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Service de BiostatistiquesService de Pharmacologie
Clinique - EA 643
www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycops
La méta-analyse des essais thérapeutiques
Michel Cucherat
mcu@upcl.univ-lyon1.fr
But et principes
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 3
Problématique : multiplicité de l'information
Conclusion pour la pratiqueConclusion pour la pratique
Essai 1
Essai 4Essai 2Essai 5Essai 3
Synthèse
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 4
Problèmes liés à la synthèse de l'information
Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais
Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains
travaux Sens d'un résultat global, agrégatif
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Nb depatients
Mortalitégrp trt
Mortalitégrp controle
P
Essai 1 56 6.9% 5.2% NS
Essai 2 100 6.0% 2.0% NS
Essai 3 395 2.5% 6.5% NS
Essai 4 52 4.3% 17.2% NS
Essai 5 103 4.2% 3.5% NS
Essai 6 301 1.9% 7.3% p<0.05
Exemple introductif
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Résultats concluants - non concluants
Essais concluants– différence significative
– en faveur de l'effet du traitement
– mais risque alpha Essais non concluants
– différence non significative
– ne donnent pas d'argument en faveur de l'effet du traitement
– deux origines• absence d’effet du traitement
• manque de puissance
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Au total ?
Résultats apparemment discordants– 1 résultats significatifs
– 5 résultats non significatifs
Il est possible de faire deux conclusions opposées– au total, ces résultats sont en faveur de l'efficacité du
traitement
– au total, ces résultats ne sont pas en faveur de l'efficacité du traitement
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Conclusion en faveur de l'efficacité
S'appuie sur les résultats significatifs– un seul, mais essai parmi les deux plus grands
Les résultats non significatifs– sont expliqués par un manque de puissance
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Conclusion en défaveur de l'efficacité
La majorité des essais sont non significatifs Un seul essai est significatif
– rejeté en argumentant le risque alpha
– probabilité de 5% que le résultat soit dû au hasard Non prise en compte du manque de puissance des
essais non significatifs
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Solution - 1
Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des résultats des essai
Calcul d'un effet traitement commun à partir des données de chaque essai
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Problèmes liés à la synthèse de l'information
Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais
Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains
travaux Sens d'un résultat global, agrégatif
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Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques
Méta-analyse– méthodologie rigoureuse : reproductible
– méthode statistique : quantification de l'effet traitement Revue de la littérature
– pas de méthode, subjectif
– correspond parfois à une simple opinion argumentée
– discursif
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Fréquence de citation en fonction des résultats
Hypocholestérolémiants, Ravnskov, BMJ 1992 Nombre de citations par an
– résultats favorable (n=14) 40
– résultats non favorables (n=10) 7.4
– résultats favorable dans une grande revue (n=8) 61
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Fréquence de citation en fonction des résultats (2)
2 essais publié dans le JAMA Fréquence de citation dans les années suivant la
publication
1er 2ème 3éme4éme
– LRC, favorable 109 121 202180
– Miettinen, non favorable 6 5 3
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Solution - 2
Sélection arbitraire des essais en fonction de leurs résultats
Prise en compte de tous les essais quelle que soit la nature de leur
résultat
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Problèmes liés à la synthèse de l'information
Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais
Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains
travaux Sens d'un résultat global, agrégatif
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MA = GIGO
GarbageGarbage inin
Garbage Garbage outoutMéta-analyse
essais biaisés méta-analyse biaisée
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GIGO conséquence 1
La méta-analyse n'est pas une méthode magique– elle n'améliore pas la qualité des études qu'elle regroupe
p.e. : La méta-analyse d'études d'observation a la valeur des études d'observation
Études potentiellement
biaisées
MA potentiellement
biaisée
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GIGO conséquence 2
Une ou des études biaisées biaisent le résultat de la méta-analyse– Effet tampon de la MA: résultat de la MA moins biaisé
que celui des essais biaisés
– détection par les outils de recherche de l'hétérogénéité
Décision prise en fonction de la MA est moins erronée que celle prise uniquement en fonction de/des essais biaisés
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Solution - 3
La prise en compte d'essais biaisés qui faussent le résultat de la synthèse
Sélection des essais dont la qualité méthodologique garantit
suffisamment l'absence de biais
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Problèmes liés à la synthèse de l'information
Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais
Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains
travaux Sens d'un résultat global, agrégatif
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Biais de publication
Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs
Différence significative
Différence significative
Différencenon-significative
Différencenon-significative
PublicationPublication
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Biais de publication
Méta-analysenégative
Méta-analysepositive !
Un essai peut être positif à tort (risque alpha) Exemple d'un traitement sans efficacité Risque alpha = 5%
Essais réalisés Essais publiés
E. positifs 5 5
E. négatifs 95 0
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Biais de publication (2)
Influence de la significativité des résultats sur la publication
Easterbrook et al., Lancet 1991
285 études soumises au comité d'éthique d'Oxford
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Biais de publicationévaluation
Évaluation de l'influence de la signification des résultats sur l'acceptation d'un manuscrit
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Solution - 4
Biais de publication lié à la non publication des résultats négatifs
Recherche exhaustive des essais publiées et non publiés
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Problèmes liés à la synthèse de l'information
Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais
Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains
travaux Sens d'un résultat global, agrégatif
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Difficultés
Danger = regrouper des informations différentes– patients différents
– traitements différents
– des critères différents
– des essais de qualité différente mélanger des pommes et des oranges La synthèse de l’information a-t-elle un sens ?
Solution : question précisequestion précise
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Opposition pragmatique - explicatif
Pragmatique Explicatif
Critères larges Critères précis
Effet de la baisse ducholestérol
Effet des statines
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Solution - 5
Sens d'un résultat global
Formulation d'une question
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Solutions apportées par la MA
Synthèse– répondant à une question précise
Exhaustive– arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse
Quantifiée– prise en compte des problèmes statistiques
– meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant donnée la totalité de l’information disponible
Basée sur des résultats non biaisés Reproductible : méthodologie
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Apports de la méta-analyse par rapport à un seul essai
Synthèse de l'information– Réduction de la quantité d'information
Clarification des situations contradictoires– Peser les arguments en faveur ou en défaveur de l'effet
du traitement Meilleure précision dans l'estimation de la taille de
l'effet Gain en puissance Représentativité accrue
Les mesures de l'effet traitement
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Mesure de l'effet traitement
Quantification de la taille de l'effet du traitement Quantité d'effet
• mesurée par des indices d'efficacité
Indices (critères binaires / critères continus)– risque relatif
– odds ratio
– différence des risques
– nombre de sujet nécessaire de traiter
– "effect size"
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Mesure de l'effet traitement : Critères binaires
Les plus utilisés Fréquence de survenu (risque) d'un événement
– dans de groupe contrôle R0
– dans le groupe traité R1
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Données résumées (tabulées)– pour chaque essais, une table 2x2 par critère
Données nécessaires
Critère 1Critère 1 Événementprésent
Événementprésent
Événement absent
Événement absent effectifeffectif
Groupetraité
Groupetraité ---- ---- ----
GroupecontrôleGroupecontrôle ---- ---- ----
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Risque Relatif
RR = RT / RC
Ev. Effectif Risque
Grp T 45 180 45 / 180 = 0.25
Grp C 56 176 56 / 176 = 0.32
RR = 0.25 / 0.32 = 0.79
Réduction Relative de Risque
RRR = 1 - 0.79 = 21%
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Risque relatif, interprétation
RR < 1 (RT < RC)
– le traitement réduit la fréquence de l'événement
– effet bénéfique RR > 1 (RT > RC)
– le traitement augmente la fréquence de l'événement
– effet délétère RR = 1 (RT = RC)
– le traitement est sans effet
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 39
Odds ratio
Ev. Effectif Risque
Grp T 45 180 45 / 180 = 0.25
Grp C 56 176 56 / 176 = 0.32
OR = (0.25/(1-0.25) /( 0.32/(1-0.32)) = 0.71
L'odds ratio est une approximation du risque relatif
ORR R
R RT T
C C
/
/
1
1
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Relation entre RR et OR
L’OR n’est proche du RR que si le risque de base est faible (<0.4)
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00Risque de base dans le groupe contrôle
Od
ds
-ra
tio
RR=0.8
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 41
Mesure de l'effet : Différence des risques
DR = RT - RC
Ev. Effectif Risque
Grp T 45 180 45 / 180 = 0.25
Grp C 56 176 56 / 176 = 0.32
DR = 0.25 - 0.32 = -0.07 = -7%
Absence d’effet DR = 0
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 42
Mesure de l’effetNombre nécessaire de traiter NNT NNT = Nb de patients nécessaire de traiter pour
éviter UN événement NNT = 1 / DR
1 / 0.07 = 14 Intérêts
– signification «clinique» Limites
– personnalise trop le bénéfice
– calcul de l’intervalle de confiance
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 43
NNTerreurs d’interprétation
14 sujets à traiter pour éviter 1 événements sur 14 patients un seul bénéficie du traitement
NNT = Nombre moyen– tous les patients bénéficient un peu du traitement
– en moyenne cela équivaut à un événement évité pour NNT patients traiter
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 44
Exercice d'application (1)
4S : statine, prévention secondaire– n = 2223 + 2221– 11,5% vs 8,2%– 4,9 ans
WOSCOPS : statine, prévention primaire– n = 3293 + 3302– 4,1% vs 3,2%– 5,4 ans
ISIS 2 : fibrinolyse, IDM– n = 8595 + 8592– 12,0% vs 9,2%– 5 sem.
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 45
Exercice d'application (2)
RR DR NNT
4S 0.71 3.3% 30
WOSCOPS 0.78 0.9% 112
ISIS 2 0.77 2.8% 36
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 46
Relation RR DR
R0=50% R1=25% RR=0.5DR=25%
R0=1% R1=0.5% RR=0.5DR=0.5%
R0=10% R1=5% RR=0.5 DR=5%
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 47
Bénéfice absolu - relative
Bénéfice absolu– Différence de risque
– Santé publique
– Conséquence du traitement Bénéfice relatif
– Risque relatif
– Explication
– Efficacité du médicament
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 48
Pertinence clinique
pertinence clinique <> signification statistique dépends du risque de base (naturel) importance de l’intervalle de confiance
– RR = 0.70 [0.42; 0.98]
– RR = 0.70 [0.65; 0.75]
Principe général
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 50
Hypothèse de base
Effet observé dans un essai
= part fixe commune à tous les essais
+ part spécifique à chaque essai But de la méta-analyse :
– estimer la part fixe commune• effet traitement commun, global
• intervalle de confiance
– test statistique
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 51
Principe du regroupement
Essai n0 Ev0 n1 Ev1
A 240 13 160 9
B 200 7 300 11
Total 440 20 460 20 0.96
1.04
1.05
RR
Paradoxe de Simpson
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 52
Simpson's paradox
Essai 1 : risque de 30% avec les 2 traitements
n ev
Trt1 60 18
Trt 2 120 36 OR=1 Essai 2 : risque de 70%
n ev
Trt1 120 84
Trt 2 60 42 OR=1 Total 1+2
n ev
Trt1 180 102
Trt 2 180 78 OR=0.58
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 53
Principe fondamental de la méta-analyse
Ne pas regrouper les patients– car les sujets ne sont pas comparables d'un essai à l'autre
Regrouper les estimations de l'effet traitement– en faisant l'hypothèse que le traitement a le même effet
dans tous les essais
hypothèse d'homogénéitéhypothèse d'homogénéité
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 54
Résultats statistiques
Effet traitement commun– moyenne pondérée par l'inverse de la variance
– plus un essai est précis, plus sa contribution est forte
– si un essai est prépondérant il masque complément les autres essais
– intervalle de confiance Test de l'existence de l'effet traitement
– test d’association Test de l'hypothèse d'homogénéité
– test d’hétérogénéité
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 55
Graphique de méta-analyse
OR0 0.5 1 1.5 2
Essai 1
Essai 2
Essai 3
Essai 4
Essai 5
Global
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 56
Homogénéité - Hétérogénéité
Homogénéité– il existe une partie fixe commune
Hétérogénéité– au moins un essai n'a pas une partie fixe identique à
celle des autres essais Test d'hétérogénéité peu puissant En cas d'hétérogénéité le regroupement n'est
plus licite avec les techniques simples
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 57
Hétérogénéité - graphique
0 0.5 1 1.5 2
Essai 1Essai 2Essai 3Essai 4Global
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 58
Homogénéité - graphique
0 0.5 1 1.5 2
Essai 1
Essai 2
Essai 3
Essai 4
Global
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 59
Deux types d’hétérogénéité
Hétérogénéité des caractéristiques des essais– patients
– traitements
– etc.. hétérogénéité statistique des résultats
– taille de l’effet obtenu différente d’un essai à l’autre
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 60
Statut de l'hétérogénéité
Nuisance– utilisation d'un modèle aléatoire
– hypothèse forte sur l'hétérogénéité (gaussienne) Informative
– recherche des sources de l'hétérogénéité
– "explication" de l'hétérogénéité en fonction des caractéristiques des études
– témoin de l'existence d'interactions
– modèle d'effet, méta-régression
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 61
Méta-analyse non significative
Problème identique à celui d'un essai non significatif
Calcul de la puissance à posteriori
Résultatnon significatif
Résultatnon significatif
Absence réelle d'effet
Absence réelle d'effet
Manque de puissance
Manque de puissance
?
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 62
Intervalles de confiance
0 0.5 1 1.5 2
NS
P<0.05
RR
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 63
Méta-analyse non significative (2)
Analyse de l’intervalle de confiance– pertinence clinique ?
– RR = 0.98 [0.96; 1.02]
– RR = 0.98 [0.45; 1.60]
Méta analyse sur l’équivalence
Méthodologie
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 65
Erreur aléatoire– réduite par le nombre d'essais
– "effet mécanique" Biais, erreur systématique
– dépends de la qualité des essais regroupés
– réduite par la rigueur méthodologique de la méta-analyse
– effet des essais biaisés tamponné par les autres essais
Estimation par la MA
=Vrai effet traitement
+Erreur
aléatoire+ Biais
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 66
Méthodologie
But : Eviter les biais Moyen : Définition d'un protocole
– défini a priori
– éviter les choix arbitraires dépendants des résultats Deux axes :
– Recherche exhaustive des essais• éviter le biais de publication
– Sélection rigoureuse des essais• éviter la pollution de la MA
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 67
Recherche des essais
Exhaustive– pour éviter le biais de publication
Essais publiés et non publiés Les recherches informatiques ne sont pas
exhaustives Combinaison de plusieurs sources
d'informations
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 68
Bernstein,
1988
Maladies hépato-
biliaires
155/195 (80%)
Poynard & Conn,
1985
Maladies hépato-
biliaires
107/208 (51%)
Source Thème Sensibilité
Performances des recherches informatiques
Dickersin et al.
1985
Hyperbilirunémie
néonatale
28/88 (32%)
Dickersin et al.
1985
Hémorragie
intracerebrale
19/29 (88%)
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 69
Limites de MEDLINE
MEDLINE ne couvre pas l’ensemble des revues biomédicales– 3600 revues indéxées / 12 à 13 000
– construite pour répondre aux besoins des USA Indexation des essais
– mot clé Randomized Controlled Trials en 1990
– publication type Randomized controlled trial en 1992 Apport de la Collaboration Cochrane
– reindexation retrospective au niveau du PT
– les stratégies complexes peuvent être remplacées par
PT = RCT ou CCT
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 70
Recherches des essais
Bases bibliographiques informatisées– MEDLINE
– EMBASE
– BIOSIS, PASCAL, LILACS
– spécialisées : PsyLit, CancerLit. Bibliographie des articles déjà trouvés, références
des références (effet boule de neige) Registre d'essais de la Cochrane Abstracts des congrès (CD ROM) Recherche manuelle
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 71
Recherche des essais non publiés
Contact direct – promoteurs potentiels
– investigateurs potentiels
– experts du domaine Registres prospectifs d'essais Registre littérature grise Registre "Amestie" : BMJ, Lancet, JAMA, N Engl J
Med
www.trialscentral.org www.controlled-trials.com
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 72
Sélection des essais
Critères fixés a priori– protocole
– pour éviter de sélectionner les essais en fonction de leurs résultats
But– Eliminer les essais qui ne permettent pas de répondre à
la question posée
– Eliminer les essais potentiellement biaisés
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 73
Sélection des essais (2)
Qualité méthodologique– grilles de score
– difficultés +++• plusieurs échelles
• fixation du seuil
• absence de validation
Critères simples– allocation aléatoire des traitements
– aveugle
– taux de perdu de vue
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 74
Sélection des essais (3)
3 classes– Bonne qualité inclusion
– Qualité moyenne analyse de sensibilité
– Moyenne qualité exclusion Analyse de sensibilité
– analyse : bonne qualité
– analyse : bonne + moyenne qualité
– comparaison des résultats
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 75
Réalisation d'une MA - étapes (1)
Définir l'objectif – maladie, type de patients, type de traitement, critères de
jugement Établir la liste des critères de sélection/exclusion
– protocole Rechercher les essais publiés et non publiés Sélectionner les essais Recueillir et synthétiser les caractéristiques des
essais– confirmation auprès des investigateurs
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 76
Réalisation d'une MA - étapes (2)
Estimer l'effet du traitement commun Faire les analyses de sensibilité Réaliser les analyses en sous groupes prévues a
priori Rechercher les causes de l'hétérogénéité
Publication
Lecture critique
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 78
Utilisation
Augmenter la puissance statistique Améliorer la précision de l'estimation de la taille
de l'effet Lever le doute en cas de résultats discordants Tester et augmenter la généralisabilité d'un
résultat Expliquer la variabilité des résultats Réaliser des analyses en sous groupes
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 79
Utilisation (2)
Mettre en perspective un essai par rapport aux autres
Constater un manque de données fiables Répondre à une question non initialement posée
par les essais
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 80
Rapport de méta-analyse
Une question clairement formulée– justification des essais inclus
La stratégie de recherche– justification de l’exhaustivité– succès dans la recherche des essais non publiés
Les critères de sélection des essais– méthodologie– caractéristiques des essais : adéquation à la question posée
Liste des essais exclus– et la raison de l’exclusion
Justification de la méthode statistique
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 81
Rapport méta-analyse (2)
Résultats– pour chaque critère le nb d’essais disponibles
– analyses de sensibilité
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 82
Lecture critique
1) Les objectifs de la meta-analyse sont-ils clairement définis ?
2) Les critères utilisés pour sélectionner les essais sont-ils corrects ?
3) Est-il improbable que des études aient été oubliées ?
4) La qualité méthodologique des essais inclus a-t-elle été évaluée ? Est-il possible que des essais inclus soient potentiellement biaisés
5) Les résultats des essais inclus sont-ils homogènes ?
7) Est-ce que tous les critères de jugement importants ont été étudiés ?
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 83
Lecture critique - 2
6) L'analyse statistique a-t-elle été réalisée correctement ? La stabilité des résultats a-t-elle été éprouvée par des analyses de sensibilité ?
8) Les conclusions sont-elles en rapport avec les résultats ?
9) Les recommandations faites prennent-elles en compte le niveau de preuve atteinte par la méta-analyse ?
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 84
Représentativité
Pertinence / représentativité des traitements étudiés :
– ces traitements sont-ils toujours utilisés actuellement ?
– ont-ils été utilisés correctement (dose et schéma d’administration corrects) ?
Pertinence / représentativité des critères de jugement : – ces critères sont-ils des critères cliniques ou simplement
des critères intermédiaires ?
– La définition et/ou la méthode de recueil du critère est-elle satisfaisante ?
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 85
Représentativité - 2
Pertinence / représentativité des patients : – les patients inclus dans les essais sont-ils représentatifs
des patients rencontrés dans la réalité ou sont-ils hyper sélectionnés et donc non représentatifs ?
– Les critères diagnostiques sont-ils ceux utilisés actuellement
Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 86
Taille de l'effet
L'adéquation de la mesure : – Parmi les différentes mesures possibles (risque relatif,
différence des risques, nombre de sujets à traiter, etc.) celle utilisée est-elle la plus adaptée ?
– Si un odds ratio est utilisé, le risque de base est-il suffisamment faible (<30%) ?
La précision de l'estimation : – l’intervalle de confiance est-il étroit ou large, – suffisamment éloigné de la valeur de non-effet pour garantir
dans le pire des cas un bénéfice encore suffisamment important ?
La valeur de la taille de l'effet est-elle pertinente cliniquement ?