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ADAPTACIN DEL METABOLISMO AL ALCOHOLISMO CRNICO
Seminario 2
Bibliografa
Introduccin al tema:
Stryer
captulo 27 Integracin del metabolismo
Adaptacin metablica
-Voet
and
Voet
4
Ed. (2011) captulo 27 Energy
Metabolism:
Integration and Organ Specialization-
Devlin
captulo 13 (2003) o 21 (2011) Interrelaciones Metablicas.
Conocimientos actuales sobre nutricin8
Ed. Brbara A.Bowman, Robert M. Russell editores
Publicacin Cientfica y Tcnica No. 592. Organizacin Panamericana de la Salud. 2003Monografa AlcoholEditor Antoni
Gual
Adicciones, Vol. 14, Supl. 1. 2002
Bases bioqumicas y neurobiolgicas de la adiccin al alcoholAyesta, F.J. Adicciones, Vol. 14, Supl. 1. 2002
CARA Y CRUZ DEL ALCOHOL
Consumo moderado
Propiedades dietticas
Propiedades farmacolgicas
-antihipercolesterolemiante
-antioxidante
-antitumoral...
Consumo abusivo
Efectos txicos agudos
Efectos txicos a medio y largo plazo
CV1. INTRODUCCIN
GRADO DE ALCOHOLEMIAGramos de alcohol/100 ml
Fases o perodos
0-0.1
Euforia, excitabilidad
0.1-0.3
Confusin, incoordinacinmotora
0.3-0.4
Estupor, inquietudprdida de voluntad
0.4-0.6
Prdida de reflejos, coma
>0.6
Ausencia de reflejos, muerte-.Las mujeres generalmente presentan un volumen de distribucin ms bajo que los hombres debido a su mayor porcentaje de grasa corporal.-.La interaccin entre la cintica de absorcin, distribucin y eliminacin, determina la magnitud de la exposicin sistmica al etanol.
CV
Lmites de alcoholemia en Espaa(gramos de alcohol/100 ml de sangre)
0.05 g/dl
Para la conduccin de motocicletas y turismos
0.025 g/dl
Para la conduccin de vehculos de transporte de
mercancas, transporte pblico y escolar, y servicios de urgencia
CV
Etilismo agudoPrdida temporal
de
las aptitudes psicofsicasdel sujeto
Embriaguez patolgicaRpida aparicin de una excitacin extrema con conductas irracionales o violentas, despus de la ingesta de pequeas cantidades de alcohol
Alcoholismo crnicoEstado de intoxicacin provocado por el uso prolongado y habitual de cantidades de alcohol que induce alteraciones funcionales y orgnicas en el individuo
2. MANIFESTACIONES CLNICAS DEL ALCOHOLISMOCV
ALCOHOLISMO CRNICOALCOHOLISMO CRNICO
El alcoholismo para ser considerado como enfermedadtiene que cumplir las siguientes caractersticas:
Adaptacin
del metabolismo celular al etanol
Tolerancia
progresiva
Sntomas
de abstinencia y falta de control o incapacidad de abstencin
CV
Puede aparecer despus de 8 horas de interrumpir o reducir el consumo de alcohol
Se manifiesta de forma variable:
Desde los sntomas de una resaca, cefaleas, mareo, agitacin,ansiedad, anorexia, nuseas y vmitos
Hasta sntomas ms intensos de sobreestimulacin central, ansiedad, insomnio, temblor, convulsiones tnico-clnicas, alucinaciones
SSNDROME DE ABSTINENCIANDROME DE ABSTINENCIA CV
Esquema General del metabolismo del Etanol
1. Menos de un 10 % del etanol es excretado en respiracin, sudor y orina.
2. ~ 90 % del etanol es eliminado por oxidacin en el HIGADO.
3. Productos de la oxidacin del Etanol:- Acetaldehdo
- Acetato- NADH
4. El etanol no se puede almacenar en el hgado.
5. No hay grandes mecanismos de retroalimentacin para regular la velocidad de metabolismo etlico segn las condiciones fisiolgicas del hepatocito.
1.
Concentracin de etanol 2.
Flujo sanguneo al sitio de absorcin
3.
Propiedades irritantes 4.
Velocidad de ingesta del etanol
5.
Alimentos
Factores que afectan la absorcin del Etanol
EFECTOS ADVERSOS DEL ETANOL
Metab. Energtico
Metab. Lipdico
Metab. Glucdico
Vitaminas liposolubles
Vitaminas hidrosolubles
Enfermedad heptica
Alteraciones neurolgicas y psiquitricas.
CV
3 Absorcin del etanol
AbsorciAbsorcin:n:
20% estmago
80% intestino delgado
DistribuciDistribucin:n:
Amplia en tejidos ricos en agua
Atraviesa BHE y BPlacenta
Metabolismo
de Primer Paso del Etanol
en el Estmago
Metabolismo
de Primer Paso del Etanol
en el Estmago
CV
Puede oxidarse en el estmago por isoformas de la ADH como s- (o m)- ADH y la ADH de clase I y clase III. Este metabolismo de primer paso podra modular la toxicidad del etanol pues su eficiencia determina la biodisponibilidad del etanol.
ADH= Alcohol deshidrogenasa:-.(citoplasma).
concentracin en hgado. Oxida el 80-90% etanol ingerido
-.Mltiples isoformas. Presente tambin en otros tej.Tracto
Gastrico
Intestinal Etanol (dosis bajas) Circulacin sistmica en 30 min. oxd. va ADH en mucosa gstrica.
1.- Transformacin de Etanol en Acetaldehdo
MEOS:
Sist. oxidante microsomal de etanol= CYP450 2E1 (R.E)-. Para niveles mas elevados de alcohol: Km
ms elevada que ADH
-. Inducible
por el etanol. Oxida ~ 20% etanol. CAT=
Sist. Catalasa-Peroxidasa (peroxisomas)
-.Contribucin insignificante ~ 10%
2.- Transformacin de Acetaldehdo en Acetato
ALDH =
Aldehdo deshidrogenasa heptica: citoplasma
.5 Isoenzimas.ALDH I: alta Km ALDH II: baja Km
-. Acmulo
de Acetaldehido:txico
directo para cel.
heptica. Radicales libresAccin sobre el s.circulatorio.Deficit
de Vit
grupo B
-. 50% poblac. oriental carece de actividad => > sensibilidad al etanol => acmulo de Acetaldehido sintomas
~ disulfiram
(antabs por inhibicin de ALDH).
Sistemas enzimticos implicados en la oxidacin del alcoholCV
REACCIONES DEL METABOLISMO DEL ETANOL (I)
1. Oxidacin de etanol a acetaldehdo
ADHCH3
-CH2
OH
+ NAD+
CH3
-CHO
+ NADH
+ H+
ADH-alcohol deshidrogenasaNAD-nicotinamida adenin-dinucletidoNADH-
nicotinamida adenin-dinucletido
reducido
CH3
-CH2
OH
NADP+
2H2
O
CH3
-CHO
NADPH
O2NADP- Fosfato de nicotinamida adenin-dinucletidoNADPH-
Fosfato de nicotinamida adenin-dinucletido
reducido
MEOS
CH3 -CH2 OH + H2 O2 CH3 - CHO + H2 O (-10%)CAT
Acetaldehdo
Acetaldehdo
Acetaldehdo
Etanol
Etanol
20%
80%
peroxisomal
citoslico
Microsomal (RE)MEOS = Sist. microsomal de oxidacin de etanol (= CYP450 2E1)CAT = Catalasa-peroxidasa
ALDHCH3
-CHO
CH3
-COOH
CH3
-CO-S.CoANAD+
NADH
ALDH = Acetaldehdo deshidrogenasa
2. Oxidacin del acetaldehdo
Tioquinasa
CoA + ATP AMP+PPi
50% chinos carecen ALDH-II
REACCIONES DEL METABOLISMO DEL ETANOL (II)
oxidasas
CH3 -CHO
CH3
-COO-
+ H2
O2
CH3
CO-SCoA
+3H2
O
2CO2
+ 8(H) + HS.CoA
(Va a tej. perifricos y es usado como fuente de energa)
acetaldehido actico
CV
ACETALDEHDO
Accin txica directa Efectos sobre el sistema circulatorio Lentitud de su eliminacin Aumento de ROS altamente reactivos Dficit de vitaminas
CV
METABOLISMO DEL ETANOL
CV4. PATOLOGA DEL ALCOHOLISMO CRNICO
Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 7e edited by Thomas M. Devlin 2011 John Wiley & Sons, Inc.
Figure21.34Metabolicinterrelationshipsoftissuesinconsumptionofalcohol.
4 Alteraciones metablicas por ingestin crnica de etanol.
CV
gluconeognesis
TAG
lactato
CC
-oxidacin
NADH
1.Hipoglucemia ayunas
2.Acmulo
TAG = HGADO
GRASO
V.Porta
3. ACIDOSIS metablica
Ac-CoA
CC
Ac-CoACC
5. Enlaces covalentes con protenas sg
y tejidos
Ac-CoA Sintetasa *
4. HIPERURICEMIA (AMP)
Indicios hbitos alcohlicos en el pasado
La oxidacin del etanol en el Hgado provoca NADH como consecuencia:
.HIGADO. Se inhibe la gluconeogenesis: Lac
Piruvato. Se acumula ac.Lac cidosis lctica e hipoglucemia
.El NADH inhibe la oxidacin de Ac.grasos. Se estimula la sntesis de Ac.grasos
por acumulo de AcetilCoA
y acumulo de TAG en hgado hgado graso..La oxid
por MEOS consume O2 como consecuencia se forman ms radicales libres
.
En la mit. la Tioquinasa:Acetato + ATP+ CoA
AcetilCoA + AMP+ PPi. El AcCoA
no puede entrar al Ciclo Citrico
porque estn inhibidas por NADH isocitrato-DH y KG-DH. Se acumula AcetilCoA .
AMP produce aumento de ac.rico
CVINGESTIN DE ETANOL: Consecuencias en el metabolismo
-.Por exceso de Ac-CoA
se forman cuerpos cetnicos que pasan a sangre y se agrava la cidosis
-.Gran parte del acetato pasa del hgado a tejdos
perifericos
y all
se oxida en el TCA .
-.Como no se puede metabolizar el acetato se incrementa la [acetaldehido] que es toxico y puede conducir a hepatitis y muerte.
-.El dao heptico sucede en tres fases:
1.Desarrollo de hgado graso.
2.Hepatitis alcohlica
3.cirrosis, no se puede formar urea se acumula amonaco (toxico)
INGESTIN DE ETANOL: Consecuencias en el metabolismo
El consumo de alcohol interfiere en el metabolismo de vitaminas: ej.
la activacin de Vit. A a Ac.Retinoico, no se produce ya que requiere DH en competencia con el etanol
En la oxidaccin heptica del etanol se produce NADH y Acetato
CV
Durante la oxidacin del Etanol.
NADH/NAD+
disponibilidad del OAA
actividad piruvato DH
Oxidacin del Etanol y Ciclo de Krebs
-.El NADH inhibe las DH del ciclo
-.El complejo PDH est
inhibido y poca sntesis (def. Tiamina)
-.No se forma GTP No se metaboliza acetato,ni
se forma PEP (PEPCK necesita GTP))
.No se forma oxalacetato
baja gluconeogenesis
INGESTIN DE ETANOL: Consecuencias en el metabolismo
Aumento en la degradacin del AMP:
3
CV
Consumo de etanol e hiperuricemia
El etanol provoca [AMP] por :
-.Metabolismo del Acetato
-.La baja concentracin de ATP activa la AMP quinasa
para
generar ATP desde 2 ATP
El aumento de C.Ctonicos y Ac. Lctico compiten en la secrecin
renal con el c. rico
INGESTIN DE ETANOL: Consecuencias en el metabolismo
la secrecin de ACTHen la hipfisis anterior
tasa de hormonasesteroideas
suprarrenales
[-] del metabolismo heptico HTAHTA = Hipertensin
arterial
[-] de la secrecin de ADH diuresis[-] de la secrecin de oxitocina pudiendo retrasar un parto a trmino
de la concentracin de testosterona de la concentracin de estrgenos
Impotencia
atrofia testicular
ginecomastia
4B4B--
Alteraciones endocrinas por el alcoholAlteraciones endocrinas por el alcohol CV
Fases del dao heptico. Son 3:
1.
Desarrollo de HGADO GRASO.2.
Desarrollo de Hepatitis alcohlica
Inflamacin hgado y muerte de grupos de hepatocitos.
Puede ser letal por s
misma.
3.
Desarrollo de CIRROSIS:
Altera muchas funciones bioqumicas del hgado.
Incapacidad de transformar NH4
en Urea
nivel NH4
en sangre (HIPERAMONEMIA)
Txico para cerebro (coma y muerte).
Cirrosis afecta a 25% de enfermos alcohlicos
Un 75% de la cirrosis derivan del alcoholismo (resto causas vricas)
4C-FASES DEL DAO HEPTICO POR ALCOHOLISMO CRNICOCV
1.
Vitamina A (Retinol) y Sndrome alcohlico fetal:
Resultado directo de cambios bioqumicos inducidos por el etanol.
No activacin de Vitamina A (Retinol) a cido Retinoico
Acido Retinoico es una importante molcula seal para el crecimiento de los vertebrados. Su sntesis
est
mediada
por las mismas Deshidrogenasas
que metabolizan el etanol.
No activacin de Retinol a Retinoico en presencia de etanol.
Etanol es inhibidor competitivo.
Sistema MEOS (inducido por etanol) inactiva el cido Retinoico
Interferencia con sealizacin por Acido Retinoico
SNDROME ALCOHLICO FETAL (SAF)(hijos de madres alcohlicas). Etanol atraviesa fcilmente B Placentaria y permanece mucho tiempo en organismo del feto
Distintos CNCERES.
4D. El consumo excesivo de etanol interfiere en el metabolismo de las vitaminas A, C y Tiamina.
Anormalidades: Fsicas, Funcionales, Desarrollo
CV
3.
Vitamina C y Escorbuto:
Debida a ingestin deficiente de Vitamina C por los alcohlicos.
Vitamina C: Necesaria para actividad de prolil-hidroxilasa
OH-Pro
requerida para formacin de fibras de colgeno estables (estabiliza triple hlice)
Sntomas:
lesiones cutneas y fragilidad vasos sanguneos.
Encas sangrantes, prdida de dientes y enfermedades peridontales.
encas
muy dependientes de Vit. C pq
colgeno de encas se renueva rpidamente.
4D. El consumo excesivo de etanol interfiere en el metabolismo de las vitaminas A, C
y Tiamina. CV
2.
Tiamina y Sndrome de Wernicke-Korsakoff. (Psicosis de Korsakoff, sndrome amnsico-confabulacin)
Resultado de Malnutricin caracterstica de alcohlicos.
Enfermedad neurolgica espectacular
producida por
insuficiente ingesta de Tiamina.
Sntomas: (
Beri-Beri): confusin mental, locomocin
insegura y carencia de destreza motora.
Tiamina: Se convierte en el coenzima
Tiamina pirofosfato,
componente clave en el complejo PDH.
Su carencia:
Paso de piruvato a Ac-CoA
Ciclo Ctrico
Falta de E
ENFERMEDADES NEUROLGICAS
(por dependencia del cerebro de glucosa).
4D. El consumo excesivo de etanol interfiere en el metabolismo de las vitaminas A, C
y Tiamina.
El sndrome recibe el nombre de Sergei Korsakov, neuropsiquiatra que populariz la teora.
CV
4E) ALTERACIONES NEUROLGICAS Y PSIQUITRICAS
Ligadas al consumo agudo.Intoxicacin
etlica
patolgica
Ligadas al consumo crnico:NeuropatasEncefalopatas, sndrome de Wernicke-KorsakovDeterioros
psicoorgnicos
con dficit global de
las funciones cognitivas: memoria, capacidad deabstraccin...
Trastornos
psicticos: alucinosis
y celotipias Trastornos
afectivos: crisis depresivas, estados
de ansiedad...
CV
BASES BIOQUMICAS Y NEUROLGICAS DEL ALCOHOLISMO
R. GABA
R. NMDA
CV
El etanol potencia la accin del R. GABAA
El etanol antagoniza la funcin del glutamato
Complicaciones digestivas
Hipertrofia parotdea
Reflujo gastroesofgico
Gastritis alcohlica aguda
Gastritis alcohlica crnica
Sndromes diarreicos y de malabsorcin
Pancreatitis alcohlica
CV
4F) Otras alteraciones: gstricas, hematopoyticas, musculares, cardiovasculares
Efectos cardiovasculares
Vasos Vasodilatacin de origen central ms patente
a
nivel cutneo (enrojecimiento de la cara) acompaadade prdida de calor Disminucin de la resistencia cerebrovascular y de la captacin de
O2
Corazn Miocardiopata alcohlica acompaada o no de cuadro hiperdinmico
taquicardiaaumento der
la tensin diferencial
disminucin de la resistencia perifrica
Trastornos del ritmo: extrasstoles, taquiarritmias, bloqueos Hipertensin arterial Arterioesclerosis (coadyuvante el tabaquismo)
CV4F) Otras alteraciones: gstricas, hematopoyticas, musculares, cardiovasculares
Alteraciones hematopoyticasAlteraciones hematopoyAlteraciones hematopoyticasticas
Anemias hemolticas
Anemias megaloblsticas
Anemias carenciales hipocrmicas
Leucopenia asociada a alcoholismo crnico
Disminucin de la capacidad de migracin de los leucocitos
Leucocitosis asociada a hepatitis alcohlica aguda
CV
4F) Otras alteraciones: gstricas, hematopoyticas, musculares, cardiovasculares
FIN
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