Post on 17-Mar-2020
Abwehr IIAbwehr II/2/2Seminar Block 8
WS 08/09
Dr. Mag. Krisztina Szalaikrisztina.szalai@meduniwien.ac.at
ImmunglobulineStrukturAntigen Bindung:
Hypervariable Regionen –Complement determining regions (CDR) -
CDR1-CDR2-CDR3„framework regions” konstante Regionen
Funktionen
Antikörper neutralizierenbinden an andere Zelltypen aktivieren das KomplementAntigene binden (jedes Immunglobulin kann dabei nur an ein bestimmtes Antigen binden an die spezifischeantigene Determinante = Epitop)Valenz: mindestens 2, IgA = 4, IgM = 10
Die Funktionen der Immunglobuline
Bindung eines Antikörpers an ein Antigen: oft keine unmittelbaren Auswirkungen auf das Antigen erst, wenn weitere Effektor-Funktionen ins Spiel kommen (abhängig von der Bindung des Antikörpers an sein Antigen und Art der Antikörper-Moleküle)Neutralisation: Pathogen und/oder seine Produkte binden und sie damit zu neutralisieren (bakterielle Toxine, Oberfläche von Viren oder Bakterien)Bindung an verschiedene Zellarten: Phagozyten, Lymphozyten, Dendritische Zellen, Thrombozyten, Mastzellen und Basophile tragen an ihrer Oberfläche Rezeptoren (Fc Rezeptoren) Phagozytose wesentlich besser
Die Funktionen der Immunglobuline
binden auch an derartige Rezeptoren auf denThrophoblastzellen der Plazenta mütterlichen Ig durch die Plazenta in den fetalen Kreislauf schützen das Ungeborene vor InfektionenKomplementbindung und – aktivierung: Antikörper können durch Bindung an bestimmte Komplementkomponenten zur Aktivierung des Komplementsystems führen Lyse der beladenen Mikroorganismen, dabei Freisetzung von biologisch aktiven Mediatorsubstanzen und zur Beladung der Erreger mit bestimmten Komplementkomponenten noch bessere Opsonisierung
Die Funktionen der Immunglobuline
Immunglobuline - Isotype switch
IgM IgD IgG1 IgA1 IgG2 IgG4 IgE IgA2(die CH Regionen werden kombiniert,
die Variable-Regionen und Spezifität bleiben)
Immunglobuline - Isotype switch
Rekombinierung von VDJ complex mit Cε locus
Switch Regionen: Sμ oder Sγ, Sε
Monomereuniversiellste Immungloblinklasse (kann die meisten Funktionen der Immunglobuline ausüben)häufigstes Immunglobulin im Serum: bis 75% der Antikörperhäufigstes und wichtigstes Immunglobulin im Extravaskulärraum (Gewebe)einzige Ig Klasse, die Plazentaschranke überqueren kann (FcRn Transportprotein, Subklassen können unterschiedlich gut übertreten, IgG2 am schlechtesten)Komplementbindung ist unterschiedlich ausgeprägt, je nach Subklasse (IgG4 bindet das Komplement nicht)Makrophagen, Monozyten und manche Lymphozyten haben Rezeptoren für Fc-Region von IgG (Subklassen binden unterschiedlich gut: IgG2 und IgG4 z.B. gar nicht) IgG ist somit ein gutes Opsonin
IgG: Der universale Antikörper
IgG: Der universale Antikörper
Nestschutz
Bei körperlich reifen Neugeborenen wurden vor der Geburt mütterliche IgG-Antikörper
über die Plazenta auf das Kind übertragen bewirken für dieses einen gewissen Schutz.
Im Verlauf der nächsten Monate kommt es zum Abbau der mütterlichen Antikörper
und die Eigenproduktion des Kindes übernimmt allein die Abwehr von
Krankheitserregern.
Der "enteraler Nestschutz" entsteht bei gestillten Kindern durch die Übertragung von IgA-Antikörpern
in Kolostrum und Muttermilch.
Pentamerejeweils alle schweren und leichten Ketten ident, die Valenz beträgt maximal 10, Aufbau des Pentamers mit J-Kette, die durch Disulfidbrücken an 2 schwere Ketten gebunden istIgM wird als erstes vom Fetus produziertauch das erste Immunglobulin, das von einer naiven B-Zelle produziert wird, wenn sie durch ein Antigen aktiviert wirdAufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM das Komplement besonders gut bindenIgM kann gut agglutinieren: Mikroorganismen und Antikörper verklumpen miteinander, die Keime werden eliminiert
IgM: Der erste Antikörper
im Serum als Monomer, in Sekreten als Dimerauch hier ist eine J-Kette mit den beiden schweren (alpha) Ketten verbundenIgA ist der wichtigste Antikörper in Sekreten wie Tränen, Speichel, Kolostrum, Schleim besonders wichtig zur Ausbildung der lokalen (mukosalen) ImmunantwortIn Sekreten ist IgA mit einem weiteren Protein zusammen, demsekretorischen Stück für den Transport durch die Epithelzellen notwendig (wird von den Epithelzellen produziert und an ihrerbasalen Seite exprimiert) sekretorisches Stück beschützt das sezernierte IgA davor, in den Sekreten verdaut zu werdenIgA bindet an CD89 (FcαRI-hochaffine Rezeptor) auf eosinoplilen und neutrophilen Granulozyten, Monozyten, MakrophagenAntigenerkennung durch zwei IgA Zellen degranulieren
IgA: Der sezernierte Antikörper
nur als MonomereIgD nur in sehr geringen Mengen im SerumBedeutung ist unklarzusammen mit IgM ist als frühe Klasse on der B-Zellen koexprimiertIgD wird auf der Oberfläche von reifen naiven B-Zellengefunden und fungiert dort als Antigenrezeptor
IgD: Der unbekannte Antikörper
IgD:Mission unknown
nur MonomereIgE ist das seltenste Immunglobulin im Serumauch ohne Antigen bindet es an Oberfläche von Basophilen undMastzellen an Fc Rezeptoren für IgE (FcεRI – „high affinity”)FcεRII (CD23) – „low affinity” – reguliert IgE Expression, auf B-Zellen, Makrophagen, Eosinophilen, FDCan allergischen Reaktionen beteiligt: bindet ein Antigen an zwei oberflächengebundene IgE-Moleküle gleichzeitig Quervernetzung der Fc Rezeptoren der Mastzelle Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen, die dieklinische Symptomatik der Allergie hervorrufenwichtige Rolle bei der Abwehr von parasitären Wurmerkrankungengute Opsonine: IgE-Moleküle binden an Antigene auf den Parasiten docken sie an Fc Rezeptoren von Eosinophilen an Abtöten der Parasiten
IgE: Der allergische Antikörper
Die Funktionen der Immunglobuline
+++ dominierend++ weniger wichtig+ sehr selten* Opsonin bei bestimmten Fc-Rezeptor-Allotyp
(50% der weißen Bevölkerung)
• atopische Hintergrund – genetische Prädispozition (verschiedene Genen sind mit Atopy assoziiert)
• Aktivierung von Th2-Zellen
Typ I Allergie
Typ I Allergie
Th2-Zellen
IL4, IL13 B-Zell aktivierung
IL4, IL9 Mastzelle
IL9, IL13 Mukus Produktion
IL3, IL5, GM-CSF Eosinophil, Basophil aktivierung
Eosinophile Granulozyten
Meistens ins PeripherieReifung: GM-CSF, IL-3, IL-5Aktivierung: IL-5Rezeptoren:
FcγR, FcεRI, FcεRII (CD23)für KomplementCCR3 (für Eotaxin)
Rezirkulation: VLA-4(E-Selektin auf Endothelialzellen,IL-4 induziert die Expression)
CCR3: bindet Eotaxin (von Endothelialzellen)
Typ I Allergie
Effektormechanismen• Granulaproteine + freie Radikale töten MO und Parasiten• Prostaglandine, Leukotriene, Zytokine locken weitere
Entzündungszellen an
Eosinophile GranulozytenTyp I Allergie
Granulainhalte:
Major basic proteinEosinophil cationic proteinPeroxidaseLipidmediatorenCharcot-Leyden Kristalle(asthma, parasitic pneumonia)
Charcot-Leyden Kristalle im Sputum (Histologie)
Basophile Granulozyten
Vorkommen• Im Blut: 0 - 1%
Funktion• Unbekannt, Parasitenabwehr?
Modulation von Entzündungsreaktionen• über IgE-Rezeptoren bei Allergien beteiligt: bei Bindung Degranulation von Histamin, Serotonin Gefäßtonus und
permeabilität verändert
Typ I Allergie
Mastzellen, basophile Granulozyten
Vorkommen: Mastzellen → Bindegewebe- und Mukosabasophile Granulozyten: 0-1 %
Beide haben: FcεRI (high affinity R. Für IgE)FcγR (für IgE)R. für C3a, C5a, CR1, CR3basophile Granula (Histamin), Leukotriene
Mechanism von Mediator-Freizetzung• Cross-linking - FcεRI • Anaphylatoxine – C3a, C5a• Neuropeptide – Substanz P• Gewebezerstörung - Traumen• Toxine – Insektenstiche, Pharmaka (Tubocuranin)
Typ I Allergie
Mastzellen, basophile Granulozyten- Mechanismen von Mediatoren-Freizetzung
Allergie
Mast cells play a key role in onset of allergy symptoms. Upon subsequent exposure, the allergen binds to IgE on mast cells, causing the cells to degranulate and release the contents oftheir cytoplasmic granules.
Typ I Allergie
Toleranz - Immunität
1) Barriere
2) Ko-Stimulation
Adjuvant: • erhöht die Expression von Kosimulatoren an APCs• stimuliert Innate Immunantwort
Rhesus Faktor
Antigengruppe an der Erythrozyten
Häufigste Allel: D dominant gegenüber d
Genotyp: Rh+ / DD, DdRh- / dd
85% der Bevölkerung ist Rh-positiv
Person Rh-negativ bei Bluttransfusion mit Rh-positiv kann Alloantikörper gegen RhD bilden.
Leukopenie
Mangel an Leukozyten (4000 /μl)meistens neutrophilen Granulozyten
Ursachen:• Infeltiöse Erkrankung - Typhus • Chemotherapie • Blutkrankheiten – Sepsis, Leukämie
Therapie:• Granulozyteninfusion • Medikamentöse: hämatopoetischen Wachstumfaktoren
GM-CSF (Lenogastim, Filgrastim, Pegfilgrastim)
Autoimmunerkrankungen
Risikofaktoren
• Umweltfaktoren (Zigaretten rauchen – Goodpasture-Syndrom)• Genetische Fakoren• Hormonelle Erinflüse• Infektion (Wegener-KlingerGranulomatose)
AutoimmunerkrankungenTherapie
Natalizumab• seit 2006• monoklonaler Antikörper• Hemmstoff für Adhäsionsmoleküle,
die auf die weiβen Blutzellen befinden• hemmt das Einwandern von weiβen Blutzellen in Entzündungsherde• Multiple Sklerose, Morbus Crohn • kann nicht mir andere Medikamenten eingesetzt werden, die das
Immunsystem schwächen können• Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Depressionen, Müdigkeit,
Glieder-, und Gelenkschmerzen ...• Wirkung:Antikörper gegen α-Integrin
Integrinen sind auf der Oberfläche von LeukozytenBei Entzündung im Gewebe helfen
bei Einwanderung von Leukozyten.Natalizumab hemmt die Wanderungsbewegung von Leukozyten.
AutoimmunerkrankungenTherapie
Infliximab• Chimärer monolklonaler Antikörper• Variable Teil – murine Anteil• Konstante Region – Human Herkunft• Gegen TNF-α• Beeinflusst Signalsystemen des Immunsystems• Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis• Infiximab ist ein Immunsupressivum und wird zumeist mit Methotrexatverabreicht.
• als intravenöse Infusion• Nebenwirkungen:ÜberempfindlichkeitsreaktionenFieber, Juckreiz, Atemnot, Brustschmerzen
Hepatitis-B-VirusPathogenese der HBV-Infektion• Infiziert Hepatozyten, repliziert sich dort• Schädigt nicht die Wirtzelle direkt – keine Zytopathogen• Virus zu eliminieren: virale Peptide zusammen mit MHC-I präsentiert• CD8+ T Zelle eliminieren die befallene Wirtzelle
Chronische Hepatitis-B• Verläuft unbemerkt und ohne Symptome• Chronisch: wenn die Symptome einer durch HBV verursachten
Leberentzündung länger als 6 Monaten bestehen• Folgeschäden: Leberkarzinom, Leberzirrhose• 25% der Erkrankten sterben
TumorimmunologiePfreundschuh Verfahren
• 1973• Pfreundschuh et al• auf Tumorpatienten-Seren basiernedes Identifitationssystem
cDNA von Tumorantigenen
IgG-Antikörper bilden
Tumorimmunologie
name disease targets
Rituximab • non-Hodgkin lymphoma CD20 on B-lymphocytes
Trastuzumab • breast cancer HER2 receptor
Alemtuzumab
• chronic lymphocytic leukaemia (CCL)
CD52 on T- and B-lymphocytes
Cetuximab • colorectal cancer• head and neck cancers
epidermal growth factor-receptor
Bevacizumab
• colorectal cancer • non-small cell lung cancer
vascular endothelial growth factor
Panitumumab
• colorectal cancer epidermal growth factor-receptor
Infliximab • rheumatoid arthritis• Crohn`s disease
TNF-α
Etanercept • rheumatoid arthritis TNF-α and TNF-β
Autoantikörper - Therapie