SarSarkoidozakoidoza: : sistemska bolestsistemska bolest

Sarkoidoza je granulomatozno multisistemsko oboljenje i najčešće se manifestuje bilateralnim

simetričnim uvećanjem limfnih žlezda hilusa pluća, infiltratima u parenhimu pluća i

promenama na koži i očima

SaSakoidoza -sistemska bolestkoidoza -sistemska bolest

• DDefinicijaefinicija, , karakteristikekarakteristike

• Simptomi

• Ekstratorakalne manifestacije

• Dijagnostički postupci

• Lečenje

1991 1991 Opisna definicija sarkoidozeOpisna definicija sarkoidoze (1) (1)

Sarkoidoza je multisistemska granulomatozna bolest nepoznate etiologije. Obično se javlja kod mladjih osoba i karakteriše se pojavom bilateralne hilarne limfadenopatije, plućnim infliltratima, očnim i kožnim lezijama.

Patološkim procesom mogu biti su zhvaćeni i drugi organi: jetra, slezina, koža, oči, faringealne kosti, parotidne žlezde.

In: Proc. XII World Congress Sarcoidosis 1991 Sarcoidosis 9 (Suppl.1), p34, 1992

SarSarkoidozakoidoza: : sistemska bolestsistemska bolest

• Sarkoidoza zahvata mnoge organe a karakteriše se nespecifičnim simptomima

SaSakoidoza -sistemska bolestkoidoza -sistemska bolest

• DDefinicijaefinicija, , karakteristikekarakteristike

• Simptomi

• Ekstratorakalne manifestacije

• Dijagnostički postupci

• Lečenje

SSimtomi bolestiimtomi bolesti

• Malaksalost ( 70% bolesnika)

• Temperatura (obično niska ali može biti i 40°C )

• Gubitak u telesnoj masi (2-6 kg u toku 10-12

nedelja)

Temperatura nepoznatog porekla : razmišljaj o sarkoidozi!

TNF-α

IL-12, IL-18

PATOGENEZAPATOGENEZA

• Sarkoid predstavlja abnormalan odgovor genetski predisponiranog organizma na različite, do sada još nepoznate trigere i antigene.

• Inicijalni pokretač stvaranja granuloma je depozit antigene supstance dopremljene bilo aerogeno ili preko krvotoka.

• Patogenetski, inicijalni događaj u formiranju granuloma je akutna inflamacija sa migracijom monocita iz periferne krvi u tkivo pluća

• Nezreli Mo se transformišu u makrofage, kasnije epitelne, a zatim u džinovske ćelije

• Imunohistohemijskim ispitivanjima dokazano je da aktivirani plućni makrofagi, imaju centralni značaj u lediranju plućnog parenhima. Otpuštajući razne enzime dovode do pokretanja metaboličkih procesa.

• Da li će se bolest razviti zavisi od regulatorne funkcije T-ly u prepoznavanju Ag - preko alfa i beta T-ćelijskih receptora

Sarkoidni granulomSarkoidni granulom

• Formira se kao rezultat aktivacije T ly i alveolnih makrofaga.

• U središtu granuloma su monocitni makrofagi od kojih kasnije nastaju epiteloidne i džinovske ćelije

• Na periferiji su T-ly, a okolo imunoglobulini i depoziti komplementa.

Malaksalost Malaksalost

Malaksalost Malaksalost : : glavni problemglavni problem-- Drent & Wirnsberger, 1998Drent & Wirnsberger, 1998

4 tipa malaksalosti -- Sharma 1999

• Rano ujutru - osećaj nedovoljnog spavanja

• Povremena - posle normalnog budjenja javlja se malaksalost nakon nekoliko sati aktivnosti

• Malaksalost u poslepodnevnim satima - bolesnici odlaze ranije u krevet

• Post-sarkoidni hronični sindrom - prisustvo više simptoma:

fibromialgije, mialgije, malaksalost i depresija.

SaSakoidoza -sistemska bolestkoidoza -sistemska bolest

• DDefinicijaefinicija, , karakteristikekarakteristike

• Simptomi

• Ekstratorakalne manifestacije

• Dijagnostički postupci

• Lečenje

Organ involvement in sarcoidosisOrgan involvement in sarcoidosis

Organ % of patients

Mediastinal lymph nodes 95-98%

Lungs >90%

Liver 50-80%

Spleen 40-80%

Eyes 20-50%

Peripheral lymph nodes 30%

Skin 25%

Nervous system 10%

Heart (clinically) 5%

Koje organe treba rutinski pregledati kod Koje organe treba rutinski pregledati kod sarkoidozesarkoidoze

• Pluća • Koža

• Oči • Bubreg (urea, kreatinin)

• Srce (simptomi, EKG) • Jetra (enzimi)

• Periferni limni čvorovi

Zahvaćenost jetreZahvaćenost jetre

• Granulomi na jetri 50-80% potvrdjeno biopsijom

• Uvećana jetra u 20%

• Poviđene vrednosti alkalne fosfataze i transferaze u 30%

• Portna hipertenzija

• Asimptomatski bolesnici sa blagim biohemijskim poremećajima jetre ne zahtevaju lečenje.

OOčne leziječne lezije

• Zahvaćenost očiju 11-83%

• Uveitis je najčešći - Fluorescentna angiografija se preporučuje ako

je suspektan posteriorni uveitis

- Hronični uveitis dovodi do stvaranja granuloma, katarakte i slepila,

• Druge očne lezije : uvećanje suznih žlezda, keratoconjunctivitis sicca, dacryocystitis, retinal vasculitis

SPECIFIČNE KOŽNE SPECIFIČNE KOŽNE MANIFESTACIJE SARKOIDOZEMANIFESTACIJE SARKOIDOZE• Lupus pernio

• Papulozni (malo - nodozni oblik)

• Nodusi (veliko - nodozni oblik)

• Plakovi (pločasti oblik)

• Subkutani noduli (Darier – Roussy sarcoidosis)

• Infiltrativni ožiljci

LUPUS PERNIOLUPUS PERNIO 5. decenija, oba pola, češće žene

Spora evolucija

Lokalizacija: nos, obrazi, čelo, uši, ruke, stopala

Granulomi u kostima nosa- destrukcija i deformacije nosnog grebena

LUPUS PERNIOLUPUS PERNIO

Udruženost sa hroničnom fibroznom sarkoidozom gornjeg respiratornog trakta, fibrozom pluća, uveitisom i koštanim cistama - nepovoljan prognostički znak

PAPULOZNI (MALO - NODOZNI OBLIK)PAPULOZNI (MALO - NODOZNI OBLIK)

PAPULOZNI (MALO - NODOZNI OBLIK)PAPULOZNI (MALO - NODOZNI OBLIK)

udruženost: akutne forme sarkoidoze (pluća, oči, parotidne i limfne žlezde)

VELIKO - NODOZNI OBLIKVELIKO - NODOZNI OBLIK

Udruženost sa hroničnom plućnom sarkoidozom

PLOČASTI OBLIKPLOČASTI OBLIK

Udruženost sa drugim fibrozirajućim oblicima hronične sarkoidoze

SUBKUTANI NODULI (Darier – Roussy)SUBKUTANI NODULI (Darier – Roussy)

Akutna sarkoidoza

Udruženost: Erythema nodosum, hilusna limfadenopatija Hronična sarkoidoza ređe

INFILTRATIVNI OŽILJCIINFILTRATIVNI OŽILJCI

Sarkoidni granulomi na ožiljku mogu prethoditi plućnoj sarkoidozi, javiti se paralelno sa njom ili ukazati na recidiv

ATIPIČNE FORME KOŽNE SARKOIDOZEATIPIČNE FORME KOŽNE SARKOIDOZE

Eritrodermijska

ATIPIČNE FORME KOŽNE SARKOIDOZEATIPIČNE FORME KOŽNE SARKOIDOZE

Psorijaziformna

ATIPIČNE FORME KOŽNE SARKOIDOZEATIPIČNE FORME KOŽNE SARKOIDOZE

Cikatricijelna alopecija Sarkoidni daktilitis

ERYTHEMA NODOSUMERYTHEMA NODOSUM

Nespecifična kožna manifestacija sarkoidoze

10% slučajeva- početna manifestacija oboljenja

Pojava u akutnoj fazi bolesti

Udružena sa febrilnošću, poliartralgijama

Povoljan prognostički znak (Nevil et al)

LLööfgren - ov sindromfgren - ov sindrom

Erythema nodosum

Hilusna adenopatija

Artropatija

Febrilnost

TERAPIJA KOŽNE SARKOIDOZETERAPIJA KOŽNE SARKOIDOZE

Prednizon 20 - 40 mg/dnevno, 4 – 6 nedelja uz redukciju doze na 10- 20 mg/ na II dan

Hlorokvin 500 mg/dnevno, 14 dana, potom 250 mg/dnevno 6 meseci

Metotreksat 15- 20 mg/nedeljno, 6 - 9 meseci

Lokalno: Triamcinolon acetonid intralezionalno, kortikosteroidne masti

Druge manifestacijeDruge manifestacije• Hematološki poremećaji: - anemija: 4-20%; - leukopenija: 40%, odražava smanjenje T ćelija u

perifernoj krvi • Uvećanje limfnih čvorova: u 30-40%

• Gl-trakt: veoma retko, 1%

• Bubrezi: retko intersticijalni nefritis zbog granuloma, češće insuficijencija bubrega zbog hiperkalciemije i nefrokalcinoze.

SaSakoidoza -sistemska bolestkoidoza -sistemska bolest

• DDefinicijaefinicija, , karakteristikekarakteristike

• Simptomi

• Ekstratorakalne manifestacije

• Dijagnostički postupci

• Lečenje

DiDijagnostički problemijagnostički problemi

• Ne postoji jedinstven test za dijagnozu sarkoidoze.

• Prisustvo nekazeoznog granuloma u jednom organu , kao što je koža, ne potvrdjuje sarkoidozu.

• Takvi granulomi nisu specifični za sarkoidozu.

Kriterijumi za dijagnozu sarkoidozeKriterijumi za dijagnozu sarkoidoze

• Klinički i radiološki nalaz

• Histološki nalaz nekazeoznog granuloma

KLINIČKE MANIFESTACIJE SARKOIDOZEKLINIČKE MANIFESTACIJE SARKOIDOZE

• Kliničke manifestacije zavise od lokalizacije, proširenosti procesa, trajanja i aktivnosti, postoje razlika u odnosu na teritoriju, životno doba, pol i rasu.

• znaci poremećaja opšteg stanja• respiratorni simptomi• tegobe od strane zahvaćenih organa i sistema

• U kliničkoj klasifikaciji razlikujemo sarkoidozu: • akutnog toka• subakutnu • hroničnu sarkoidozu i• sarkoidozu recidivantnog toka

Testovi za inicijalnu avaluaciju Testovi za inicijalnu avaluaciju sarkoidozesarkoidoze

Anamneza (profesionalna izloženost, simptomi)Fizikalni nalazPA grafijaPlućna funkcija: spirometrija , transfer-faktor za COAnaliza krvi: Le, Er. Tr.

Biohemijske analize u serumu:

kalcijum , jeterni enzimi, kreatinin, ureaAnaliza urinaEKGPregled oftalmologaTuberkulinski test

Sarkoidoza suspektna

Biopsija zahvaćenog organa(koža. limfni čvor, konjuktive)

Nije prisutna vanplućna manifestacija

(patološka grafija pluća) (Normalna grafija pluća) Bronhoskopija Biopsija ciljnog organa Medijastinoskopija Biopsija limfne žlezde

Teirstein, 2005

NEINVAZIVNANEINVAZIVNA DIJAGNOSTIKA DIJAGNOSTIKA SARKOIDOZESARKOIDOZE

• Klinički kriterijumi• Radiografski kriterijumi• CT - scen• Izotopski markeri sarkoidoze (Ga-67)

BIOHEMIJSKI KRITERIJUMIBIOHEMIJSKI KRITERIJUMI

• ACE-angiotenzin konverting enzim (pouzd.95%, spec.65-70%. (Gaucherovoj bolesti, prim.bil.cirozi, lepri, amiloidozi i mielomu)

• Serumski lizozim (SL) – muramidaza (u II st.i ekstrapulm.sark)

• Karboksipeptidaza N (CPN) - kinaza I (slično kao ACE)

• Beta-2 mikroglobulin (beta-2 M) (pokazatelj aktivnosti Ly)

• Markeri por. metab.kolagena (kolagenaza, hijal.kis. fibronektin F)

• Poremećaj metabolizma kalcijuma (1,25-(OH)2-D3)

SaSakoidoza -sistemska bolestkoidoza -sistemska bolest

• DDefinicijaefinicija, , karakteristikekarakteristike

• Simptomi

• Ekstratorakalne manifestacije

• Dijagnostički postupci

• Lečenje

TERAPIJA SARKOIDOZETERAPIJA SARKOIDOZE

• Apsolutne indikacije za primenu terapije su:• Sve plućne manifestacije II i III stadijuma. • Bez obzira na nalaz na plućima, terapija je neophodna kod:• sarkoidoze miokarda• neurosarkoidoze• sarkoidoze očiju• specifičnih kožnih manifestacija (lupus pernio, plaki, nabubrelih ožiljaka,

makulopapuloznih erupcija, subkutanih nodusa)• kostiju (cistične promene na falangama, deformiteti šaka i stopala)• endokrinih žlezda (hipofize, tireoidee, paratireoi.)• jetre, pankreasa, slezine, bubrega• egzokrinih žlezda • sarkoidoze gornjih disajnih puteva

Lečenje akutne sarkoidozeLečenje akutne sarkoidoze

• kortikosteroidi • (40-60mg dnevno ili 80-100mg kod vanpl. od 4-

6 nedelja)CILJ• smanjenjem opštih i respiracijskih simptoma• poboljšanjem radiografskog i funkcijskih nalaza• suprimiranje granulomskih formacija • smanjenjem nivoa sACE• Smanjenje intratorakalnog vezivanja radioak.

Ga• smanjenjem hiperkalciurije

LEČENJE HRONIČNE SARKOIDOZE LEČENJE HRONIČNE SARKOIDOZE

• prvi i drugi relaps kortikosteroidnom th, sledeći citostatskom th

Citotoksični agensi - indikacije• hronične, kortikosteroid zavisne i relapsa sarkoidoze

insulin zavisni dijabetes, psihijatrijska oboljenja tromboflebitis, osteoporoza, glaukom, obesitas

• Methotrexate (7,5-10 max 15mg nedeljno -18 do 24mes.)

• Azathioprine (2mg/kgTM max 200mg/dan, 6 nedelja)• Chlorambucil-Leukeran (0,1-0,2mg/kgTM, 6-8 nedelja)• Cyclophosfamide (Endoxan) • Antimalarici Chlorochyn 250-750mg dnevno, 7-10 ned.

Indikacije za lečenje - vanplućna Indikacije za lečenje - vanplućna sarkoidozasarkoidoza

• Srce (aritmija, insuficijencija)

• Oči

• Neurosarkoidoza

• Hyperkalemija i hiperkalciurija

• Kožne lezije

SpecifiSpecifičnost terapije u zavisnosti od čnost terapije u zavisnosti od obolelog organaobolelog organa

• Koža Hydrochloroquine 200 mg/dnevno Methotrexate 7.5-15 mg/nedeljno Minocycline ? Thalidomide ?

• Neurosarkoidoza Methylprednisolone 60 mg/day, Hydrochloroquine Cyclophosphamide

• Srce Prednisolone 60 mg/day, months (?) Methotrexate Pacemaker, defibrillator