Post on 04-Apr-2015
GIRARDEAU Paul, LANGLAIS Valentin, SILVESTRE de FERRON Benoit
Proton Pump Inhibitors Reduce Mycophenolate
Exposure in Heart Transplant Recipients
A prospective Case-Controlled Study
S. Kofler, N. Shvets, A. K. Bigdeli,M. A. König, P. Kaczmarek, M.-A. Deutsch,
M. Vogeser, G. Steinbeck, B. Reichart and I. Kaczmarek
Introduction
4 664 greffes en France en 2007 selon l'agence de biomédecine
366 greffes cardiaques / 2911 greffes rénales / 1060 greffes de foie
Risques de rejet de greffe
Co-traitements parallèles indispensables
Rejet de greffe« Mise en marche » du système immunitaire
du receveur.
Multiplication des lymphocytes B et T divisions cellulaires importantes
Rejet et destruction de l’organe reçu
Il est nécessaire d’inhiber le système immunitaire
Traitement aux immunosuppresseurs : Structure du Mycophénolate mofétil (MMF)
Mycophénolate mofétil (MMF)
médicament
Acide mycophénolique (MPA)constituant actif
Absorption (estomac/intestin) & Désesterification (foie/rein/plasma)
Traitement aux immunosuppresseurs : Action du Mycophénolate mofétil (MMF)
Mycophénolate mofétil(MMF)
Acide mycophénolique(MPA)
Inosine monophosphate déshydrogénase
(IMPDH)
Glucuronide du MPA(MPAG)
Elimination dans les urines
Synthèse des novos de purine
Synthèse d’ADN
Division cellulaireMultiplication des
lymphocytes
Réponse immunitaire
Absorption et Désestérification(plasma, foie et rein)
Glucuronidation(foie)
Filtrage du sang(rein)
Effets secondaires du traitement au Mycophénolate mofétil (MMF)
Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée les plus fréquents
Effets génito-urinaires : brûlures
Effets infectieux
Effets neurologiques : fatigue, faiblesse
Les problèmes gastriques peuvent être traités
Traitement au MMF avec un inhibiteur de pompe à proton (PPI) : le pantoprazole
Absorption MPA (Immunosuppresseur)
Mais: effets secondaires
Inhibition de la pompe à proton (réduction des effets GI du MPA)
Mais : multiples effets
Le pantoprazole inhibe les pompes à proton (K+/H+ ATPase) au niveau de l’estomac :
Effets du pantoprazole
Baisse de l’acidité de l’estomac (pH )
Moins de problème GI
Effets secondaires du pantoprazole ?
Protocole - Etude de 22 patients ayant subi une transplantation
cardiaque Traitement des patients par voie orale avec des
immunosuppresseurs MMF + Tacrolimus
Traitement effets secondaires du MPA avec du pantoprazole (PPI)
Arrêt du traitement au pantoprazole
2-3 ans en moyenne après la transplantation 1er examen
1 mois après l’arrêt du pantoprazole 2ème examen
Traitement des effets secondaires dus au MPA
Comparaison des deux examens
Effets secondaires du MMF Médicaments
Effet du médicament
Hypercholéstérolémie Simvastatine Hypolipidémiant
Dysurie, pyurie Furosamide Diurétique
Effets divers Diltiazème Inhibiteurs des canaux calciques
1er examen 2ème examen
Traitement complémentaire pour éviter le rejet de greffe
MAIS
Cattaneo & al. : à forte concentration, les stéroïdes augmentent l’activité de l’Uridine diphosphate-GT
Traitement à la prédnisolone
MPA(principe actif)
MPAG(inactif pharmacologiquement)
50% des patients traités à la prédnisolone à faible dose
Centrifugation
Sur patients à jeun sans prise du traitement le matin, prélèvement au temps:
-0 minute = prédose (avant la prise du traitement)
-30 minutes après la prise du traitement-60 minutes après-120 minutes après
méthode de l’HPLC
Séparation des constituantsplasmatiques
Stockage -20°C
Analyse statistique
Dosage plasmatique
Dosage plasmatique du MPA
1er examen 2ème examen
BiodisponibilitéFraction du principe actif administré sous forme de médicament qui atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle l’atteint
Quantité du principe actif mesuré par la surface sous la courbe (AUC)
Fonction de:
Vitesse d’apparition estimé par la concentration maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour l’atteindre (Tmax)
Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC
MPA-AUC augmente de 34% quand on enlève le pantoprazole
D’après la littérature la majeure partie de l’absorption se fait de 0,5 à 1h, influençant la valeur de MPA-AUC.
C(0,5h) et C(1h), principaux contributeurs à MPA-AUC, sont réduits sous traitement au pantoprazole.
C(2h) a moins d’impact sur MPA-AUC et donc sur l’effet immunosuppresseur
Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC
diminution de l’effet immunosuppresseur
Tomiyama et al. : rat 2h après administration de PPI: inhibition pompe K+ - ATPase 40% et taux de sécrétion acide de 94%
C(0,5h) et C(1h) sont significativement réduites avec co-médication au pantoprazole
Ce n’est pas le cas pour C(2h)
Après 2h de dosage : le pantoprazole inhiberait quasi complètement la sécrétion gastrique acide,
diminuant ainsi l’absorption de MMF et donc la concentration plasmatique en MPA.
Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC
Tmax plus long et Cmax plus faible avec traitement au PPI
Naesens et al. : retard dans le taux vidange gastrique associé avec un Tmax plus long et une Cmax plus faible MPA.
Variations de la biodisponibilité : Cmax et Tmax
Alors ces résultats sous PPI pourraient être dû à un retard dans le taux de vidange gastrique.
• ARE : Acuate Rejection Episodes
• TVP : Transplant VasculoPathy
Meiser et al.: faible concentration thérapeutique en MMF corrélé avec une augmentation du taux de ARE et TVP chez receveur de transplantation cardiaque
Dans l’étude, 7 ARE/TVP durant leur traitement au PPI avec de faible concentration en MPA.
Lien?
Intérêts cliniques : taux ARE/TVP
Intérêts financiersSi on diminuait la concentration en MMF après fin du traitement au PPI, on pourrait économiser 2000 € par an.
Conclusion Pantoprazole :
influence significative sur MPA-AUC, Cmax et Tmax
réduit significativement les concentrations plasmatiques en MPA
Interaction entre un immunosuppresseur et une drogue largement utilisés chez les patients transplantés.Il en résulte une diminution de la biodisponibilité du MMF, ce qui augmente le risque de ARE et TVP.
Il est donc important d’adapter la posologie en MMF en fonction de la présence ou l’absence de pantoprazole.
Le pantoprazole inhibe les pompes à proton (K+/H+ ATPase) au niveau de l’estomac :
Hypothèses des auteurs
Baisse de l’acidité de l’estomac (pH )
Moins de problème GI
Effet sur l’absorption et le métabolisme de certaines drogues
P 450 CYP enzyme system
Métabolisme du MPA
P-glycoprotéine
Relargage des médicaments
vers la lumière de l’intestin
?
?
H2 bloqueurs : antagonistes des récepteurs H2 à l’histamine
bloque la production acide de l’estomac
3 patients H2 bloqueurs + PPI
pas de diminution supplémentaire de MPA-AUC
Utilisation d’H2 bloqueurs pour remplacer PPI?
Hypothèses des auteurs